好気的運動：認知機能減少成人で実行機能改善効果

DASH食指導も有意差もう少しというところで、検出パワーなど検討必要と思う

明確に有意差みとめたのは、好気的運動で、認知機能に問題があるが認知症ではない心血管疾患リスクを有する成人で効果有り


認知機能低下傾向ある場合、自らというよりは社会的に


Lifestyle and neurocognition in older adults with cognitive impairments
A randomized trial
James A. Blumenthal, et al.
Neurology, First published December 19, 2018,
DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006784


目的 認知症を伴わない認知障害( cognitive impairments with no dementia (CIND) )と心血管疾患（CVD)を有する成人における実行機能障害への、好気的運動  aerobic exercise (AE) とDietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) dietの独立した効果と付加的効果を判定

研究方法 2-by-2 factorial (exercise/no exercise and DASH diet/no DASH diet) randomized clinical trial
CIND及びCVDリスク要素を有する運動不足男女160名(55歳超)
被検者を、好気的運動（AE）、DASH diet栄養カウンセリング、あるいは両方、あるいは健康教育(HE)を6ヶ月間
プライマリエンドポイント：実行機能事前設定複合測定
セカンダリアウトカム：言語/会話流暢性、記憶、 modified Clinical Dementia Rating Scaleのrating

結果 好気的運動 AE割り付け被検者では、有意な実行機能ドメインの改善認めた(d = 0.32, p = 0.046)が、DASH食群では有意ではなかった (d = 0.30, p = 0.059)

AE及びDASH食併用群 (d = 0.40, p = 0.012) では健康教育群より大幅な改善が見られた

好気的フィットネス多いほど　(b = 2.3, p = 0.049)、 CVD risk減少多いほど (b = 2.6, p = 0.042)、塩分摂取量減少するほど (b = 0.18, p = 0.024)実行機能改善と相関

記憶、言語/会話流暢性ドメインへの有意改善示せず


結論 予備的知見だが、好気的運動は認知機能減少を伴う成人において実行機能改善を示す

ClinicalTrials.gov identifier NCT01573546.

エビデンス分類： This study provides Class I evidence that for adults with CIND, AE but not the DASH diet significantly improves executive functioning.

Received May 19, 2018.
Accepted in final form September 18, 2018.

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　実行機能とは、複雑な課題の遂行に際し、課題ルールの維持やスイッチング、情報の更新などを行うことで、思考や行動を制御する認知システム、あるいはそれら認知制御機能の総称である[1]。特に、新しい行動パタンの促進や、非慣習的な状況における行動の最適化に重要な役割を果たし、人間の目標志向的な行動を支えているとされ[2]、その神経基盤は一般に前頭前野 (prefrontal cortex) に存在すると考えられている[3][4]。代表的な行動課題には、ウィスコンシン・カード分類課題やストループ課題（ストループ効果）などがある。

https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%AE%9F%E8%A1%8C%E6%A9%9F%E8%83%BD

短鎖脂肪酸(SCFA)：プロピオン酸の高血圧による臓器障害防御効果

脂肪酸：プロピオン酸は、反芻動物のみと思っていたが、腸内細菌叢から食事繊維から生成されるようだ

プロピオン酸は高血圧の影響からの防御効果。腸管内細菌叢はビタミンを含む必須微量栄養素供給をもたらすことが判明していたが、腸管内細菌叢がその産生に大きく関与しており、食物繊維の有用性を従来考えられたことと別の観点から示した。




ほぼ全部Google翻訳

The Short-Chain Fatty Acid Propionate Protects from Hypertensive Cardiovascular Damage
Hendrik Bartolomaeus , et al.
Originally published4 Dec 2018Circulation. 2018;0
open access : https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036652

背景:高血圧症と臓器合併症はT細胞介在性炎症性疾患の特徴を示す。実験的抗炎症療法で高血圧による終末臓器障害改善を示す。最近、インターロイキン1βを標的とするCANTOS研究により抗炎症療法による心血管リスク減少実証。腸ミクロバイオームは、免疫恒常性および心血管の健康において極めて重要な役割を果たす。Short-chain fatty acid: 短鎖脂肪酸(SCFA)は、腸内細菌によって食物繊維から生成され、宿主の免疫恒常性に影響を与える。ここでは、高血圧性心血管障害の2つの異なるマウスモデルにおけるプロピオン酸SCFAの効果を検討。 

方法:高血圧性心臓損傷およびアテローム性動脈硬化症に対するSCFAの効果を調べるために、野生型NMRI(WT)またはApoE  -/- 欠損マウスにプロピオン酸塩(200mM)または飲用水中の対照を投与した。高血圧を誘発するために、WTマウスに14日間アンジオテンシン(Ang)II(1.44mg / kg /日皮下注射)を注入した。アテローム性動脈硬化症の発症を促進するために、ApoE  -/- 欠損マウスに28日間AngII(0.72mg / kg /日皮下)を注入した。心臓損傷およびアテローム性動脈硬化症は、組織学、心エコー検査、インビボ電気生理学、免疫蛍光法、およびフローサイトメトリーを使用して評価した。血圧はラジオテレメトリーにより測定した。 PC61抗体を用いた調節性T細胞(Treg)枯渇を用いてプロピオン酸の作用機序を調べた。 

結果：プロピオン酸塩は、両モデルにおいて心肥大、線維症、血管機能障害、および高血圧症を有意に軽減した。心室性不整脈に対する感受性は、プロピオン酸塩投与AngII注入WTマウスにおいて有意に減少した。大動脈のアテローム性動脈硬化症の病変面積は、プロピオン酸塩投与ApoE  -/- 欠損で有意に減少した。全身性炎症はプロピオン酸治療により軽減され、両モデルにおける脾臓エフェクターメモリーT細胞頻度および脾臓ヘルパーT細胞の減少、ならびにWTマウスにおける局所心臓免疫細胞浸潤の減少として定量化された。プロピオン酸塩の心保護効果はTreg欠乏AngII注入マウスで無効にされ、その効果はTreg依存的であることが示唆された。

 結論：SCFAの免疫調節的役割と心血管の健康に対する重要性が強化された。増強されたSCFA産生をもたらす生活様式の修正が、高血圧性心血管疾患を有する患者にとって有益な非薬理学的予防戦略であり得ることを示唆している。

 キーワード：アンジオテンシンII。 APOE;炎症;免疫学代謝物マイクロバイオーム。短鎖脂肪酸制御性T細胞Th17細胞。細菌代謝物

システミック・レビュー：敗血症へのステロイド治療

【敗血症とステロイド】
様々トライアル結果の解説がなされていると思う


論文序文「敗血症発生率は人口10万人対535、院内死亡率 30-45%に及ぶ。初期血行動態・呼吸器系サポートと適切な抗生剤使用とともに、ステロイドの敗血症治療是非」

序文では2つの報告、 Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS) trial（ hydrocortisone plus fludrocortisone の低用量）で90日めの死亡率減少、 Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock (ADRENAL) trial（ 人工換気下でのcontinuous infusion of hydrocortisone）で死亡率低下認めずという相反する報告

病態重症度が異なり、ステロイドの種類も異なり、同じ土壌で評価されたものではない
・・・ということでまだ五里霧中の世界

その中でのシステミック・レビュー


キーポイント
疑問：コルチコステロイドは敗血症患者の28日死亡率減少と関連するか？
知見：敗血症9564名37のRCTのシステミック・レビュー＆メタアナリシスでコルチコステロイド投与は28日死亡率減少と関連。コルチコステロイドはまたday7でのショック改善率も高めr、ICU滞在期間減少、day7のSequential Organ Failure Assessment scoreの改善、ショック消失までの期間減少を示した。
意義：これらの所見から、敗血症患者のコルチコステロイド投与は、医療アウトカム改善有意で、28日死亡率減少をもたらす



Association of Corticosteroid Treatment With Outcomes in Adult Patients With Sepsis
A Systematic Review and Meta-analysis
Fang Fang, et al.
JAMA Intern Med. Published online December 21, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5849
18歳以上成人、敗血症・重症敗血症、敗血症性ショック、それらの組み合わせ診断
ステロイドは種類限定せず

プライマリアウトカム：28-day死亡率、院内・ICU死亡率


敗血症9564名37のRCT
11トライアルはバイアスリスクrating低い

コルチコステロイド使用は28-day死亡率減少と関連　(RR, 0.90; 95% CI, 0.82-0.98; I2 = 27%) 、　ICU死亡率減少(RR, 0.85; 95% CI, 0.77-0.94; I2 = 0%) 、院内死亡率減少　 (RR, 0.88; 95% CI, 0.79-0.99; I2 = 38%)
コルチコステロイドはday7でのショック回復増加 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11) と相関、昇圧剤不要日数 (MD, 1.95; 95% CI, 0.80-3.11)、ICU滞在期間 (MD, −1.16; 95% CI, −2.12 to −0.20)、day7のSOFAスコア (MD, −1.38; 95% CI, −1.87 to −0.89)、ショック改善までの期間 (MD, −1.35; 95% CI, −1.78 to −0.91)の減少認めた

しかし、コルチコステロイドは高血糖リスクa (RR, 1.19; 95% CI, 1.08-1.30)と高ナトリウム血症 (RR, 1.57; 95% CI, 1.24-1.99)と関連

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私の記憶が確かなら

ナッツ類摂食：男性では小細胞癌リスク減少

種実（ナッツ）：クルミ、カシューナッツ、アーモンド、マカダミアナッツ、ピスタチオ、ヘーゼルナッツ、ココナッツなど

これらと肺癌リスクの関連



Nut and peanut butter consumption and the risk of lung cancer and its subtypes: A prospective cohort study
Lisette Nieuwenhuis , et al.
Lung Cancer
Open Access
DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.018 
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(18)30715-3/pdf

フォローアップ　20.3年間
1986年、55-69歳の120,852名の食事・ライフスタイル習慣アンケート
多変量コホート解析

ナッツ総摂取量は、男女とも、癌リスクと有意相関認めず
小細胞癌では、ナッツ総摂取量と有意逆相関が、詳細な喫煙習慣補正後男性で観察 (HR (95%CI) for 10+ g/day vs. 対非摂食　: 0.62 (0.43-0.89), p-trend: 0.024)

小細胞癌の逆相関が、男性においてはtree nutとピーナッツ摂食の連続指標解析で見られた  (1日5g量増加毎　HR (95%CI) : 0.70 (0.53-0.93) 、 0.93 (0.88-0.98))

他の肺癌サブタイプでは、男性では有意な相関認めず

女性ではナッツ摂食は肺癌サブタイプのリスクと相関認めず、ピーナッツバター摂食での相関は両性で見られず


結論：ナッツ摂食増加により小細胞癌予防効果の可能性が男性では存在。他の肺癌サブタイプでは相関見られず、女性、ピーナッツでも相関認めず。

乳製品全体は全死亡・脳血管疾患死亡リスク低下するも、ミルクは心血管疾患リスク増加と関連

脳血管に関してはミルクを含め乳製品は死亡率低下と関連
だが、ミルクだけに限れば心臓疾患死亡リスク増加と関連の可能性


Consumption Of Dairy Product And Its Association With Total And Cause Specific Mortality - A Population-Based Cohort Study And Meta-Analysis
Moshen Mazidi , et al,  on behalf of the Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group
Clinical Nutrition 
DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.12.015

NHANESデータ データセット：24474名、 フォローアップ中死亡　3520名

多変量補正Coxモデルにて総死亡率は、乳製品とミルク合算摂取量で、4分位top(Q4)では最小(Q1)に比べ、脳血管死亡率リスクは低い　(ハザード比 [HR] 0.98, 95% 信頼区間 [CI]: 0.95-0.99)
そして、チーズ摂取でも同様　HR: 0.92, 95%CI: 0.87-0.97)

同じモデルで、乳製品摂取量とミルク摂取量は、各々も脳血管死亡率は負の相関 (HR: 0.96, 95%CI: 0.94-0.98, HR: 0.93, 95%CI: 0.91-0.96)
一方、ミルク摂取量は心血管疾患死亡率増加と相関　(HR: 1.04, 95%CI: 1.02-1.06)

636,726名のメタアナリシスでは、発酵乳製品と総死亡率の負の相関示唆 (RR: 0.97, 95%CI: 0.96-0.99)
一方、ミルク摂取は心血管疾患死亡率増加と関連　(RR: 1.04, 95%CI: 1.01-1.05)



これら知見は感度分析でも確認

結論：米国成人において、乳製品全体ではその摂取量増加は死亡率全体、脳血管疾患死亡率低下と関連する、一方、ミルク摂取は心血管疾患リスク増加と関連
米国内公衆衛生助言としては、乳製品全体の摂取量を減らすことは含まれるべきでない。しかし、ミルク摂取と心血管リスクの関連性は今後検討されるべき

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以前の報告から・・・牛乳摂取で懸念されていた具体的記述

牛乳摂取量と炎症性サイトカインの関連性
セイブンとしてのD-ガラクトースが実験的には加齢モデルとして用いられ、酸化ストレス障害、慢性炎症、神経炎症、免疫応答低下、遺伝子転写への影響をもたらし、D-ガラクトース皮下注は100 mg/kg、ヒトにおいては1−2杯の牛乳に相当。

Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies
BMJ 2014; 349 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g6015 (Published 28 October 2014)
Cite this as: BMJ 2014;349:g6015
https://www.bmj.com/content/349/bmj.g6015

SGLT-2阻害剤：一過性腎機能低下、長期的腎機能保護作用

SGLT2阻害剤投与後一過性eGFR低下は1−6週間続くが、予防的手立てはあるのだろうか？　飲水による予防効果に関してはcontrovertialと思うが・・・


The Renoprotective Effects of SGLT2 Inhibitors versus Placebo in Patients with Type 2 Diabetes with or without Prevalent Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis
Chen Wang, et al.
Diabetes, Obesity and Metabolism December 20, 2018
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/dom.13620?referrer_access_token=KPEhpLyi_E842d5rDEv7oota6bR2k8jH0KrdpFOxC67Yg6okzr0oIGUxUtJEZA8uyKt-14stKIXcMliYXhXP5SyhevPwsRyqNP0e0Q3mF5WQdKPMzjuUloGl276jrxtp

被検者43721名を含む25研究
治療早期、eGFRの軽度低下(WMD -4.63; 95% CI, -6.08〜 -3.19 mL/min/1.73 m²その後1−6週間観察されるが、その後経時的に影響狭まり、長期には減少から防御的となる　(WMD, 3.82; 95% CI, 2.80 to 4.85 mL/min/1.73 m2)

SGLT2阻害剤はアルブミン尿を遅延　 (RR, 0.71; 95%CI, 0.66 to 0.76) し、アルブミン尿改善を促進 (RR,1.71; 95%CI, 1.54 to 1.90)、eGFR減少・腎機能置換療法必要性、腎疾患死亡率の組み合わせアウトカムを改善　(RR,0.57; 95%CI, 0.49 to 0.66)し、全死亡率減少 (RR,0.84; 95%CI, 0.75 to 0.94)
一方、性器感染リスク増加する　 (RR,3.43; 95%CI, 2.87 to 4.10)
メタ回帰解析にて、eGFR-保護効果は、患者の基本特性(年齢、BMI、HbA1ｃ、eGFR値)と相関せず、薬剤投与要素（SGLT2阻害剤の治療期間、タイプ、投与量）にて影響を受ける
サブグループ解析にて、対プラシーボ腎アウトカムへの関連影響はeGFRサブグループ横断的に同等(P heterogeneity > 0.05)

Forest plot for incidence of renal composite (a composite of a sustained 40% reduction in eGFR, the need for renal-replacement therapy and death from renal causes). The left favours SGLT2is and the right favours placebo. Abbreviations: CI, confidence interval; RR, risk ratio.

高血圧：運動は降圧剤治療に匹敵？

運動 vs 降圧剤というガチンコ検討なされてないし、また、運動による降圧効果検証は高血圧患者に対して検証不十分

利用できるデータで推定すれば、表題如く、通常の降圧治療に匹敵するのではないかというご賢察


How does exercise treatment compare with antihypertensive medications?
A network meta-analysis of 391 randomised controlled trials assessing exercise and medication effects on systolic blood pressure
Naci H, et al.
Br J Sports Med 2018;0:1–12.
doi:10.1136/bjsports-2018-099921
https://bjsm.bmj.com/content/bjsports/early/2018/12/05/bjsports-2018-099921.full.pdf

目的：収縮期血圧への運動regimenと薬物の効果比較

Data sources： Medline (via PubMed) and the Cochrane
Library.

登録クライテリア：ACE-i、ARB、、β遮断剤、CCB、利尿剤を含むRCT
運動介入の発表済メタ解析をアップデートし、endurance、dynamic resistance、isometric resistance、enduranceとresistance exercise組み合わせの収縮期血圧降下効果検証 (up to September 2018)

デザイン：ランダム効果ネットワークメタアナリシス

アウトカム：ベースライン収縮期血圧平均値比較：９５％信頼区間(95% Crl)、mmHg表示

結果：RCT総数 391、運動介入評価 197(被検者10,461)、降圧剤評価(被検者 29,281)
運動 vs 薬物直接比較RCTはなし
薬物療法全ては高血圧患者、運動トライアル 56だけが高血圧患者( 140 mm以上）で、比較 3508人。10％ランダムサンプルのうちバイアスリスク型各ブライド化不十分、アウトカムデータ不十分のためとされた
連結解析ベースライン収縮期血圧は降圧剤では運動介入に比べ低下
差平均　−3.96mmHg, 95% CrI −5.02 to −2.9

対照に比較して、タイプを問わない全ての運動（enduranceとresistanceの組み合わせ含む）と全てのクラスの降圧剤ではベースライン収縮期血圧低下は効果的

高血圧患者において、enduranceあるいはdynamic resistance運動と比較したとき、ACE-i、ARB、β遮断剤、利尿剤での収縮期血圧低下の検出可能な差は認めず
直接・間接比較間で検出可能な不一致性は認めず
small-study effectのエビデンスあったが、薬物療法、運動療法共に認められた

結論：収縮期血圧への運動の効果はまだ研究不十分のままで、特に高血圧患者においての検証不十分
すべての住民群横断的に、軽度だが、一定の収縮期血圧低下については一致して確認できたが、構造化運動レジメンに比べ薬物療法群で収縮期血圧低下をもたらす

同等再現推定と仮定すると、高血圧患者の運動による降圧効果は通常の降圧薬物治療と同等になるのではないか？リアルワールドの臨床状況でこの知見が一般化されるか評価されるべき

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2型糖尿病もそうだけど、メーカーなどのスポンサーの少ないトライアルは数も質も乏しくなる