COPD患者の内皮細胞は老化とSASPの増加を示す。だが、吸入ステロイドにより抑制される可能性がある

吸入ステロイド（ICS）はCOPD患者や内皮の老化が特徴的な他のグループ（例えば喫煙者）を心血管系の合併症から、またウイルス性疾患における血管内皮から始まる合併症から守ることができるかもしれない。・・・

Covid-19：オルベスコ治験・・・無念

 

Efficacy of Inhaled Ciclesonide for Outpatient Treatment of Adolescents and Adults With Symptomatic COVID-19A Randomized Clinical Trial
Brian M. Clemency, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 22, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6759

November 22, 2021

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2786012

 

キーポイント

【質問  】
症候性COVID-19感染症の非入院患者において、吸入ステロイドであるciclesonideは、COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮できるか？

【調査結果 】
 400人の症候性COVID-19感染者を対象としたこの無作為化臨床試験において、ciclesonideはCOVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮しなかった。しかし、ciclesonideによる治療を受けた患者は、COVID-19に関連した理由でのその後の救急外来受診や入院が少なかった。

【意義  】
この無作為化臨床試験の結果は、疾患進行のリスクが高い患者における吸入ステロイドの有効性や、長期にわたるCOVID-19症状やSARS-CoV-2の急性期後遺症の発生率を低下させる効果を探るために、吸入ステロイドの今後の研究が必要であることを示唆している。

概要

【重要性】 全身性コルチコステロイドは重症のCOVID-19の治療によく用いられる。しかし、軽症から中等症の患者の治療における吸入コルチコステロイドの役割はあまり明確ではない。

【目的】 症状のあるCOVID-19感染症の非入院患者において、COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮するための、吸入ステロイドであるciclesonideの有効性を明らかにすること。

【デザイン、設定、参加者】 この第3相多施設共同二重盲検無作為化臨床試験は、米国内の10施設で実施され、2020年6月11日から2020年11月3日までにスクリーニングを受けた症候性COVID-19感染症の非入院患者に対する、ciclesonide定量吸入器（MDI）の安全性と有効性を評価した。

【介入】 参加者は、シクレソニドMDIを、1回の作動につき160μg、1日2回、合計2回の作動（1日の総投与量640μg）またはプラセボを30日間投与するよう無作為に割り付けられた。

【主要評価項目】30日目までにCOVID-19に関連するすべての症状（咳、呼吸困難、悪寒、熱っぽさ、悪寒を伴う繰り返しの振戦、筋肉痛、頭痛、咽頭痛、新たな味覚・嗅覚の喪失）が軽減するまでの期間とした。副次的評価項目には，COVID-19に起因する理由による，その後の救急外来受診や入院が含まれた。

【結果】413名の被験者がスクリーニングされ、400名（96.9％）が登録され、無作為化された（シクレソニド群197名（49.3％）、プラセボ群203名（50.7％）、平均[SD]年齢43.3[16.9]歳、221名（55. 3％）、女性221名（55.3％）、アジア人2名（0.5％）、黒人またはアフリカ系アメリカ人47名（11.8％）、ハワイ先住民またはその他の太平洋諸島人3名（0.8％）、白人345名（86.3％）、多人種1名（0.3％）、ヒスパニックまたはラテン系172名（43.0％））。

COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの期間の中央値は、ciclesonide群で19.0日（95％CI、14.0～21.0）、プラセボ群で19.0日（95％CI、16.0～23.0）でした。また、30日目までにすべての症状が解消されたかどうかについては、差が無かった（オッズ比、1.28、95％CI、0.84-1.97）。

シクレソニドで治療を受けた参加者は，COVID-19に関連した理由によるその後の救急外来受診や入院が少なかった（オッズ比，0.18；95％CI，0.04-0.85）．研究期間中に死亡した被験者はいなかった。

【結論および関連性】 この無作為化臨床試験の結果から，シクレソニドは，主要評価項目である COVID-19 に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間の短縮を達成できなかったことが示された．


www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04377711

DISARM:吸入ステロイドは肺のmicrobiomeに対して影響を与えるのか？

 概念実証として、COPD初期におけるアジスロマイシンの無作為化比較試験では、マクロライド系薬の抗炎症効果の一部が、細菌由来の抗炎症性代謝物の産生に影響を与えることによる下気道マイクロバイオームへの影響によってもたらされる可能性が示された研究は、微生物叢と宿主の間の相互作用を直接分析する可能性を提供し、治療可能な特性の特定や、ICSの恩恵を受ける可能性の高い被験者の特定など、個別化されたアプローチにつながると考えられる。

 

吸入ステロイド使用による肺炎など感染への悪影響懸念の1つの材料として細菌叢へ影響が懸念される。ただ、急性増悪への効果など善悪二分割というわけには行かない。細菌叢への影響に軟する報告

 

Effects of Inhaled Corticosteroid/Long-Acting β2-Agonist Combination on the Airway Microbiome of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized Controlled Clinical Trial (DISARM)
Fernando Sergio Leitao Filho et. al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202102-0289OC       PubMed: 34464242
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202102-0289OC



解説記事：

Balancing Benefits and Risks: Do Inhaled Corticosteroids Modify the Lung Microbiome?
Shivani Singh , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 10
https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2024ED       PubMed: 34554893
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202109-2024ED

 

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseaseのガイドラインでは、COPDにおいてICSを使用すると肺炎のリスクが高まることから、COPDの増悪歴がある患者や末梢の好酸球増加症の患者にICSの使用を制限することが推奨されている。このように、COPDでは、グルココルチコイドがCOPD増悪を予防・治療するものの、肺感染症のリスクを高めることが認識されている。ICSの慢性使用がCOPDの肺炎リスクを高める生物学的メカニズムを解明しようとする研究がいくつかあり、例えば、ウイルスに対するIFN反応の鈍化、マクロファージを介した細菌除去の阻害、主要組織適合性複合体クラスII分子のダウンレギュレーションなどに注目している。さらに、ICSは、マウスの微生物相における連鎖球菌の増殖を促進する抗菌ペプチドを抑制する。興味深いことに、カテリシジンなどの抗菌ペプチドの濃度が低いと、COPDの増悪につながる。喀痰試料では、ICS使用によりbacteria load増加とHaemophilus and Moraxella speciesなどのいくつかのcommonな呼吸器系病原体のphylumであるProteobacteriaによるalpha diversityの減少が見られる。　これらの特定の呼吸器系病原体との関連以外にも、呼吸器系微生物叢の他の構成要素もCOPDにおけるICSの使用と関連している。

しかし、ICSの抗炎症作用は、肺マイクロバイオームと呼吸器系病原体への感受性の両方に対照的な影響を及ぼす可能性がある。

ICSの使用により気道の粘液産生が減少し、気道のクリアランスが改善され、細菌の栄養分が減少する。その結果、気道の細菌量が減少し、呼吸器系病原体への感受性が低下すると考えられる。

ICSによる抗菌ペプチドへの影響は、細菌の増殖を促し、細菌の優勢（多様性の低下）を促進し、病原体への感受性を高める可能性がある。

このように、ICSの使用が呼吸器系病原体のリスクに与える影響をより深く理解するためには、これらの薬剤が宿主だけでなく呼吸器系マイクロバイオームに与える影響を評価する必要があり肺マイクロバイオームの特徴を明らかにするために、培養に依存しないアプローチが増えてきたことで、呼吸器系薬剤の臨床的影響を調べ、気道マイクロバイオータへの影響を判断する機会が増えてきた。

 慢性閉塞性肺疾患の下気道微生物宿主間相における吸入コルチコステロイド（ICS）の潜在的な二面性のある役割を模式的に示したもの。左側では、ICSの使用は、粘液の分泌と細菌の栄養分を減少させることにより、微生物に対する宿主の感受性を低下させ、微生物の負担を減らし、微生物相をより多様化させる。右側では、ICSは、抗菌分子の抑制、マクロファージの貪食作用、IFN反応の鈍化など、免疫反応に影響を与えます。これらの影響により、肺の微生物叢の中で特定の微生物が「増殖」し（つまり多様性が減少し）、感染症のリスクが高まる。

本誌の最新号では、Leitao Filhoらが、臨床的に安定したCOPDの肺マイクロバイオームに対するICS＋長時間作用型β2-アゴニスト（LABA）療法とLABA単独療法の効果を無作為化試験で検証し、これらの限界の一部を明らかにしている。

 

参加者全員に4週間のランイン期間を設け、その間にICSの使用を中止し、LABA（フォルモテロール）の使用を開始した。run-in期間終了後、参加者は気管支鏡検査を受けてマイクロバイオームを採取し、その後、ブデソニド／ホルモテロール、フルチカゾンプロピオン酸／サルメテロール、またはホルモテロール単独に1：1：1で無作為に割り付けられ、12週間投与されました。マイクロバイオームサンプリングのためのフォローアップ気管支鏡検査は、無作為化から12週間後に行われた。主要な試験結果は、ICS/LABA群とLABAのみの群との間で、12週間の治療期間における肺マイクロバイオームのα多様性（サンプル内の分類学的多様性）またはマイクロバイオーム組成の変化であった。

著者らは、ICS/LABA使用とLABA使用の結果として、これらのマイクロバイオーム指標に有意な変化を示さなかったが、フルチカゾン/サルメテロール投与は、フォルモテロール単独投与群と比較してα多様性の相対的な減少と関連していることを観察した。この結果は、4週間のランイン期間にもかかわらず、12週間の治療期間中に対照（LABAのみ）群のα多様性が予想外に増加したことによると思われる。

副次解析では、気道マイクロバイオームのα多様性の経時的変化は、気管支拡張後のFEV1の増加と正の相関を示した。これらのデータは、微生物群集の多様性の喪失が、気管支拡張剤に対する反応性の重要な要因である可能性を示唆している。さらに、フルチカゾン/サルメテロール群では、フォルモテロール、ブデソニド/フォルモテロールの両群と比較して、ベースラインからの微生物のシフト数が多かった。ブデソニド/ホルモテロール群では同様の傾向がみられなかったことから、これらの観察結果の一部はクラス効果ではなく、ステロイドやLABAの処方に特有のものである可能性が示された。

もちろん、本研究にもいくつかの限界があり、今後の研究の余地がある。特に、ICS/LABA製剤を比較したサブグループ解析では、下気道微生物叢の違いを検出するための検出力が不足していた可能性があり、これは侵襲的な処置を必要とする研究にとって大きな課題である。また、ICSの使用歴は3群間で均等ではなく、このバランスの悪さがベースラインの結果に影響を与えている可能性がある。また、かなりの数の被験者がランイン期間中に脱落したが、これはおそらくICSの中止に耐えられなかったためであると考えられる。そのため、ICSの中止に耐えられなかった被験者のマイクロバイオームの反応が重要である可能性を認識していない。さらに、LABAの処方、薬物送達デバイス、およびステロイドの効力の違いが3つのグループに存在し、研究結果に影響を与えている可能性がある。

グルココルチコイドが免疫系に影響を与えるメカニズムが複数あり、安定したCOPDにおけるICS療法の利点と弊害が逆説的に存在することを考えると、Leitao Filho氏らが肺マイクロバイオームサンプルにおいて明確な一律のICS関連シグナルを観察しなかったことは驚くべきことではない。とはいえ、この論文は、ヒトを対象とした介入型の肺マイクロバイオーム研究の分野を前進させるものです。中等度または重度のCOPD患者を対象とした、無作為化対照法による縦断的な下気道マイクロバイオームのサンプリングは、大きな成果と言えます。今後の研究では、宿主の炎症性エンドタイプを同時に評価することが重要です。宿主と微生物環境の両方を同時に評価できる、より高度なハイスループットマルチオミクス技術を用いた縦断的研究は、COPDにおける慢性療法のマイクロバイオームへの影響をより明確にすることができます。

COPDにおけるICSのリスクとベネフィットが明らかになるにつれ、ICSが複数のメカニズムで肺マイクロバイオームを変化させることが明らかになってきました。本研究は、ICSの使用が下気道のマイクロバイオームに及ぼす影響を、縦断的に、無作為に、かつ対照的に検討した初めての試みです。ICS使用のリスクを減らし、メリットを最大限に引き出すためには、微生物をベースにした個別化医療のアプローチが、誰が最もICS使用の恩恵を受けるかを理解するのに役立つと思われる。

COPD:ETHOS study 再調査報告

http://makise.mobi/wp/2021/03/02/copdethos-study-%e5%86%8d%e8%aa%bf%e6%9f%bb%e5%a0%b1%e5%91%8a/

 Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, Wang C, Singh D, Wedzicha JA, et al.; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N Engl J Med 2020;383:35–48.

上記、NEJMのＥＴＨＯＳ研究報告においてはintent-to-treat（ITT）集団の8,509人の患者のうち、384人の患者が52週目のバイタルステータスデータが欠落していた。このエンドポイントが臨床的に重要であることを考えると、ETHOSによる死亡率の知見を徹底的に評価する必要があった。ここでは、ETHOSにおけるBGF投与によるGFF投与と比較した全死亡率の低下を評価する追加解析を行い、その効果の頑健性、ICS離脱の影響の可能性、およびCOPD増悪と死亡率との関係を評価した報告

Reduced All-Cause Mortality in the ETHOS Trial of Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Parallel-Group Study

Fernando J. Martinez, et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.202006-2618OC PubMed: 33252985
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202006-2618OC

COPD/喘息:フルチカゾンの薬剤クラス内肺炎リスクの懸念

前者は後顧的研究、後者はその時点でのシステマティック・レビュー

どちらも、フルチカゾンの対ブデソニド肺炎リスク増加の結論

前者は後顧的研究で重症ほどフルチカゾン使用されていた可能性もありバイアスリスクを除外できない限界がある。

後者の考察

今回の結果は、COPD患者における1日のICS投与量の増加に伴う肺炎リスクの増加を示した先行研究と一致している 。また、フルチカゾンと比較して、ブデソニドや他のICSの安全性・有効性プロファイルが良好であることを示した他の研究とも一致している 。これは、薬剤間の薬理学や薬物動態の違いによって説明できるかもしれない。フルチカゾンは、より高い親油性とより遅い溶解速度のために肺炎のリスクを増加させる可能性が示唆されている。しかし、もっともらしいメカニズムと投与量の調整にもかかわらず、フルチカゾンがより重症な患者では高用量で処方される可能性が高いことによる交絡を排除することはできない。

Early View Research letter 

The Effect of Type and Dosage of Newly Prescribed Inhaled Corticosteroids on Obstructive Lung Disease and Pneumonia Hospitalisations in Older Individuals with Asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) or Both: A Retrospective Study of Health Administrative Data

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32703774/

COPD：ICS減量 ERSガイドライン

Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline
James D. Chalmers, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 2000351;
DOI: 10.1183/13993003.00351-2020
https://erj.ersjournals.com/content/55/6/2000351
https://erj.ersjournals.com/content/erj/55/6/2000351.full.pdf







吸入コルチコステロイド（ICS）と気管支拡張剤の併用は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の一部では、増悪の頻度を減らすことができる。しかし、ICSはその有用性が確立されていない患者に頻繁に使用されているという証拠がある。したがって、COPDにおけるICSの使用には個人に応じたアプローチが必要であり、明確な適応症のない患者ではICSの休薬を検討する必要がある。本文書は COPD 患者における ICS の休薬に関する欧州呼吸器学会の推奨事項を報告するものである。

包括的なエビデンスの統合が行われ、「COPD 患者で ICS を中止すべきか」という質問に関連するすべての利用可能なエビデンスをまとめた。エビデンスは GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いて評価され、結果はエビデンスプロファイルにまとめられました。エビデンスの総合評価は、COPDとガイドラインの方法論に精通した委員会で議論され、勧告が策定された。

1)頻回の増悪歴のないCOPD患者におけるICSの休薬を条件付きで推奨。
2) 血中好酸球数が300個以上の患者にはICSを中止しないことを強く勧める。
3）ICSが中止された場合は、1～2種類の長時間作用型気管支拡張薬で治療することを強く推奨する。

条件付き勧告は、介入の望ましい結果と望ましくない結果のバランスについての不確実性があったことを示しており、十分な情報を得た患者は、特定の介入を行うか否かについて異なる選択をする可能性がある。

ビレーズトリエアロスフィア第３相：COPD中等度・重症急性増悪減少効果 vs ICS/LABA & LABA/LAMA

この薬品名、ビレーズトリ・エアロスフィアという区分でないとわかりにくい

KRONOS、ETHOSトライアルで　３剤配合吸入剤が、他の２剤配合吸入細工に比べ、肺機能改善効果、急性増悪改善効果を認めたということになった。

｢Trelegy Ellipta｣の日本語表記が｢テリルジー｣というのもわかりにくいが・・・

３剤併合吸入剤は、名前が難しい・・・

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Breztri Aerosphere

アストラゼネカのCOPD治療配合剤ビレーズトリエアロスフィア、世界に先駆け日本で製造販売承認を取得
https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2019/2019061902.html

第３相 KRONOSトライアル：

AstraZeneca reports top-line Phase III KRONOS trial results for PT010 triple combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/astrazeneca-reports-top-line-phase-iii-kronos-trial-results-for-pt010-triple-combination-therapy-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-26102018.html

Primary endpoints for the Europe/Canada statistical analysis approach were

• FEV1 curve from 0–4 h (AUC ) for BGF MDI versus BFF MDI and BGF MDI versus BUD/FORM DPI over 24 weeks;
•  0–4 change from baseline in morning pre-dose trough FEV1 for BGF MDI versus GFF MDI 
• non-inferiority of BFF MDI versus BUD/FORM DPI (margin of –50 mL from lower bound of 95% CI) over 24 weeks

https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2018/2018013001.html

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ETHOSトライアル：

Breztri Aerosphere (budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate 320/14.4/9.6mcg) の量で、Bevespi Aerosphere (glycopyrronium/formoterol fumarate 14.4/9.6mcg)：LAMA/LABA 及び PT009 (budesonide/formoterol fumarate 320/9.6mcg)：ICS/LABA比較し、中等度・重症急性増悪、有意減少



Breztri Aerosphere Phase III ETHOS trial met its primary endpoint in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/breztri-aerosphere-phase-iii-ethos-trial-met-its-primary-endpoint-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-28082019.html



dual combination therapyと比べ、triple-combination therapyにおいて統計学的に有意な中等以上急性増悪減少効果を示した




研究デザイン：https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(19)30267-7/fulltext

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FeNO、喀痰好酸球数、末梢血好酸球との関連性を知りたい

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Trelegy Elliptaに関しては、IMPACT試験、FULFILトライアルなど


Lipson DA et al. Once-Daily Single Inhaler Triple Versus Dual Therapy in Patients with COPD. New England Journal of Medicine. 2018.

Lipson DA et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Resp Crit Care Med. 2017.

COPD:triple therapy 適応は？

COPD triple therapy(ICS/LAMA/LABA)：precision medicine

triple therapyはいかなる症例が適応となるのか

Suissa and Ariel [1] のTRIBUTE及びIMPACT研究のpost hoc解析

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Triple therapy trials in COPD: a precision medicine opportunity
Samy Suissa, Amnon Ariel
European Respiratory Journal 2018 52: 1801848; DOI: 10.1183/13993003.01848-2018
https://erj.ersjournals.com/content/52/6/1801848

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 TRIBUTEとIMPACTトライアルはtriple therapyはLAMA/LABAに対して、1年フォローアップ中、COPD急性増悪発生率低下
このトライアルでの急性増悪パターンが情報を与えてくれる。triple therapyでは治療開始初月の1ヶ月間で急性増悪無ければその後の11ヶ月に影響を与えており、"depletion of susceptibles"がtriple therapyの有用性意義ある症例となる




初回急性増悪（中等・重度）月毎発生率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
for the a) IMPACT and b) TRIBUTE trials, approximated from the time-to-first exacerbation curves [3, 4]



a) 月毎の死亡率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
in the IMPACT trial, approximated from the survival curves [9].

b) ICS中止後の死亡率発生比（ICS中止無しとの比較）
 喘息死亡率低下のためICS有効性評価コホート30569名　 [16]



“depletion of susceptible individual”に該当するパターンは小グループで、triple therapy適応となる比率は実は少ないのではないかと・・・
大部分は、LAMA/LABAでリスク無く治療できると


 IMPACTではtriple therapyで死亡率42％軽減したが、この効果はフォローアップ4ヶ月間に限定されている。その後8ヶ月間には差を認めない

post-hoc解析なので決定的ではないが、triple therapyからのベネフィットが得られるサブグループは喘息既往、好酸球増加患者に限られると推測される

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GSW製品は同じデバイスで、ICS, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LABA, ICS/LAMA/LABA使い分けられるのは便利で1日１回だから勧めやすい
利用しやすいのはアニュイティで、ICS用量調整可能

一方、ある程度の吸入流速が必要ということと、吸入ステロイドの微量調整が困難という弊害もある（ただ、喘息ガイドラインGINAではコントロール下では４倍数を推奨しているので微量調整自体を推奨してないと思われ、杞憂なのかもしれない）

トリプル治療は好酸球や喘息コンポーネント考慮の上適応を考え、さらに４ヶ月程度を目安に中止考慮するというのが現実的か？