無症状から軽症COVID-19：嗅覚障害診断的価値は高いが・・・頻度が少ない

知ってたよと言われそうな話だが

無症状から軽症COVID-19症例での嗅覚障害の自覚症状評価・客観評価とも、COVID-19診断上のGwet A1c一致率が高い、外来症例においてシステマティックに評価されたanamnesisとこの臨床的検査は補完的で嗅感覚障害に対して特異的である

ただ、嗅覚障害発生率が30％程度、故に、診断的価値は嗅覚障害のあるものに対してのみ有効

(quick 3-item versions of the University of Pennsylvania Smell Identification Test and the Sniffin’ Sticks testに比較して)コストと手間のため以下の検査:Clinical Olfactory Dysfunction Assessment (CODA)による評価

For the assessment, participants used both nostrils to sniff 3 different scents located on the extremity of paper strips previously dipped in 5 μL of essential oil. The scented strips were presented separately, one strip after the other, with 10 seconds between presentations. Participants were asked to identify each scent (scoring 0 if not recognized or 1 if recognized) in an open choice, without clues or a list, and to rate the intensity of the scent on a 4-item Likert scale (0, no sensation; 1, weak; 2, moderate; and 3, strong).

結果

フランス三次医療機関854名の連続症例(有症状あるいは指標症例と濃厚接触の医療関係者・外来患者）(from March 23 to April 22, 2020)

参加者 809人のうち、男女比は2.8、平均(SD)年齢は41.8歳(13.0歳)(範囲、18~94歳)であった。参加者全員に症状があった場合、検査時に軽症であり、58人(7.2%)がSARS-CoV-2陽性であった。 Chemosensory dysfunctionは、COVID-19が確認された58人中20人(34.5%)が報告したのに対し、COVID-19が陰性と判定された751人中29人(3.9%)が報告した(絶対差、30.6%[95%CI、18.3%~42.9%])。

嗅覚機能障害は、自己申告または臨床的に確認されたもの(CODAスコア≦3)のいずれかであったが、COVID-19診断に対する感度(0.31[95%CI、0.20-0.45]対0.34[95%CI、0.22-0.48])および特異度(0.97[95%CI、0.96-0.98]対0.98[95%CI、0.96-0.99])は同様であった。

報告された嗅覚機能障害と臨床的に検査された嗅覚機能障害の間には高い一致がみられ、Gwet AC₁は0.95(95%CI、0.93~0.97)であった。

19人の参加者のうち、報告された嗅覚機能障害とCODAスコアが3以下の両方を有する15人(78.9%)がCOVID-19を有することが確認された。また、COVID-19が確認された19人中5人(26.3%)には、以前に嗅覚機能障害が認められていなかったことがCODAスコアから明らかになった。

Diagnostic Value of Patient-Reported and Clinically Tested Olfactory Dysfunction in a Population Screened for COVID-19

Charles Villerabel, et al.

JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. Published online January 7, 2021. doi:10.1001/jamaoto.2020.5074 

https://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/fullarticle/2774910

COVID-19：嗅覚障害 軽症患者ほど嗅覚障害目立つ可能性？

18のヨーロッパの病院での 検討

嗅覚障害は軽症だと85.9％、中等度/重度では 4.6-6.9%程度

発症後60日めの主観的嗅覚回復しなかった症例は 24.1%

平均主観的有症状期間は 21.6±17.6日間

客観的嗅覚確認による低嗅覚/無嗅覚は 54.7% と 36.6%

60日後は各々 15.3%、4.7%

ベースラインで客観的嗅覚確認重症度ほど持続性嗅覚障害を生じやすい

Prevalence and 6‐month recovery of olfactory dysfunction: a multicentre study of 1363 COVID‐19 patients

JIM ,First published: 05 January 2021

https://doi.org/10.1111/joim.13209

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13209

The main hypothesis underlying the higher prevalence of anosmia in mild COVID‐19 would consist of differences in the immune response to the infection in mild and moderate‐to‐critical patients [21]. In this hypothesis, patients with mild COVID‐19 could have a better local immunological response through a higher production of IgA, which could limit the virus spread into the organism. The limited virus spread in the host body could therefore be associated with a mild clinical form of the disease. Due to the local inflammatory reaction and the well‐demonstrated olfactory cell expression of angiotensin‐converting enzyme‐2 (ACE2) and TMPRSS2 [22, 23], the patients with mild disease could have stronger impairment of olfactory cells. In addition, we observed that severe and critical patients had a significantly higher level of IgG than mild patients, which may corroborate some findings of the literature [24]. However, this hypothesis requires additional studies involving immunological sera, saliva and nasal secretion analyses. 

局所炎症反応とACE2とTMPRSS2の嗅覚細胞発現により、軽症疾患において嗅覚細胞の障害が生じやすくなる可能性・・・だそうです 

好みの臭いで「タバコ渇望」を消去する

「臭い」というか「香り」なんだろうなぁ・・・と思いつつ

Medpage(https://www.medpagetoday.com/primarycare/smoking/79247?vpass=1)解説から

参加者は最初に、大部分の人々が心地良い（レモン、ペパーミント、チョコレート）または不快（キノコ）であると考える12の異なる臭いを嗅いで評価するように求められた。参加者はまた、2つの「たばこ」の嗅覚的手がかりと中立または空白と考えられる匂いにさらされました。

研究者らは、チョコレート、レモン、またはバニラの香りのような気持ちの良い嗅覚的手がかりにさらされた喫煙者は、中立的な匂いまたはタバコのにおいにさらされた者よりも激しいタバコの欲求が少ないことを見出した。ピッツバーグ大学のMichael Sayette博士、およびJournal of Abnormal Psychologyの同僚は、非常に予備的な研究が禁煙における嗅覚刺激の役割の可能性を示唆しています。 

楽しい匂いを嗅ぐことでニコチン性欲求を禁煙に有効なものにするのに十分役立つかどうかはまだ明らかになっていないが、研究結果はそのアイデアは追求する価値があると示唆している

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Pleasant Olfactory Cues Can Reduce Cigarette Craving
Michael A. Sayette, et al.
Journal of Abnormal Psychology
Online First Publication, April 15, 2019. http://dx.doi.org/10.1037/abn0000431
https://www.apa.org/pubs/journals/releases/abn-abn0000431.pdf

タバコを追い求めるのは喫煙の中心的特徴で、予防可能原因死も主原因となる。にもかかわらずこのcravingをコントロールする新しいアプローチ開発が必要。
嗅覚合図(oflactory cues : OCs)は情動的にchargeされたcravingを減少するのに最適だろうが、驚くほど少ない研究しかない。


Abstinent smokers (N  232) をサンプル化し、OCsのシリーズをrate化。in vio 喫煙cue暴露時、タバコを追い求めるcigarette cravingを生じる。
cravingがピークの間、ランダムに、３つのタイプのOCsを割り付け嗅がせる。
craving注、craving関連と考えられるレスポンスのセットを評価する。


被検者が"pleasant"とrate化したOCsはodor blank(i.,e, ニュートラル）、もしくは喫煙関連OCsに比べcraving減少をもたらす
この効果は５分間のコース中持続する
加え、最も特異的な"autobiographical memory system"を有する喫煙社が、"pleasant OCs"のcraving減少効果最大

自然な環境でcraving緩和するために"pleasant OC"使用をイメージすることができると90%ほどの患者が報告

この研究からOCsはcravingをコントロールに有望で、OCsが単独使用、既存アプローチと併用して禁煙介入に有効か検証することが今後必要とするハイライト

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12種類の臭いって

アルツハイマー病：ピーナッツバターを用いた左右差嗅覚検査；疾患特異的で他原因認知症も鑑別可能

ピーナッツバターと物差しがあれば簡単に検査できる・・・ってことだが・・・skippy大量消費国とは事情が違うので別の匂い発生源での検査別に開発してほしい。


A brief olfactory test for Alzheimer's disease.
Stamps JJ, Bartoshuk LM, Heilman KM.UF researchers find that ‘peanut but
J Neurol Sci. 2013 Oct 15;333(1-2):19-24.

アルツハイマー病では、嗅覚皮質において、右半球より左半球の変性が早期に生じることが多く、同側嗅覚皮質へ投射される嗅覚上皮の刺激の反応を反映する。
アルツハイマー病18名、MCI24名、他の原因認知症26名、マッチ化対照26名の検討


アルツハイマー病患者の平均嗅覚検出距離は右鼻腔　17.4ｃｍで有意ではなく、左鼻腔に近づけての検出平均距離は他の群より有意に短い（・・・すなわち、鈍感である）

左右差平均

アルツハイマー病　-12.4  ( -15.0 〜 -9.8 ) 

MCI　 -1.9 ( - 4.2　〜　 0.4　)

他原因認知症 4.8 ( - 2.6 〜 6.9　) 

対照　0.0  ( - 2.2 〜　2.1　)

'Peanut butter’ test can help diagnose Alzheimer’s disease
http://news.ufl.edu/2013/10/08/alzheimers-test/

嗅覚感度を調査するため、ピーナッツ・バターを用いたアイディアが浮かんだ。嗅覚と認知症早期検出の関連性は以前から指摘されていたが、ピーナッツバター14g（さじ一杯に相当）する。眼を閉じ口を閉じ、1鼻腔をブロックする。ピーナッツバター容器を開け、被験者に１ｃｍずつ近づけ、匂い検出するまで続ける。９０秒後片方の鼻でも行う。
アルツハイマー病患者では嗅覚検出距離の左右差著しく、右より左の鼻では10cm平均以上では嗅覚を感じない。他のタイプの認知症ではこの現象がなく、疾患特異的であった。

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パーキンソン病も、嗅覚障害にて早期発見？ 2008年 03月 24日

“チューリッヒ嗅覚スクリーニング・キット”

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「ヨーロッパじゃピーナッツバターを食べないって本当なの？」
http://blog.livedoor.jp/drazuli/archives/6680562.html

食の匂いにより段階的encodingを示す脳内ペプチド ・・・ 食欲と匂いの関連研究

例えば、焼けたパンの匂いがすると、気持ちはベーカリーに向く。一方、生魚が嫌いな人は魚なのにおいを毛嫌いするかもしれない。こういった反応は、脳の何処で働く＿

さらには、止まらない食欲による肥満・食行動異常の問題に関する解決につながるかもしれない。

ショウジョウバエで、リンゴ、マンゴー、バナナといったものを与えニューロンの反応をみた研究で、dNPFというニューロペプチドをon-offすると、食事の匂いと個別的反応に影響を与えた

Graded Encoding of Food Odor Value in the Drosophila Brain
Jennifer Beshel and　Yi Zhong
The Journal of Neuroscience, 2 October 2013, 33(40): 15693-15704; doi: 10.1523/​JNEUROSCI.2605-13.2013

匂いは魅力をもつものだが、脳内のどこで、いかにして、その意味合いを持つかは不明。
ショウジョウバエの脳で、食物香りの価値を含む飢餓感受性ニューロンの役割を解析。 

in vivo two-photon calcium imagingで、Drosophila neuropeptide F (dNPF)、neuropeptide Y homolog発現ニューロンの食事の匂いによる活性化を示した。結果、食欲と相関を示した。 

食物の匂いに反応して、飢餓は、ニューロン性・行動反応を生じるのみだが、給餌状況で生じるdNPF活性を生じる。 

dNPF発現ニューロンサブセットの不活性化、dNPF受容体silencingにて、食の匂いによる魅力を低下させる。しかし、遺伝的にdNPF活性促進すると、食・匂いに引きつけられるだけでなく、嫌悪的匂いへも引きつけられる。 

匂いの量を変化させると、段階的なニューロン・行動カーブがマッチして生じる。これは、匂い毎の好みによる機能的違いと思われる。 

動機付けスケール化された。ユニークに判別する細胞から由来するニューロン上の"Value signarl”が明確になった。

食品嗜好と関連する嗅覚受容体領域同定

最近、ロックフォール、ゴルゴンゾーラ、スティルトンなどのにおいのきついブルー・チーズにはまってる。配偶者はそれを激しく嫌う。遺伝的個別差なのか、学習あるいは環境獲得の差なのか・・・結婚して30年間ほどなるのに・・・嗜好には差がある。まぁ、嗅覚以外の別の嗜好も同様だが・・・

食品に関しては、味覚は、甘み、塩味、酸味、苦み、うまみ（savory)の5種を感じることができるが、嗅覚に関してはかなりの種類の臭いをかぎ分けることができる。となると、嗅覚が食品嗜好に大きく影響をあたえるのではないか？

以下の種類の嗅覚受容体の遺伝子局在が判明した。

２−ヘプタノン：石けん臭い：ブルーチーズのような・・・
イソブチルアルデヒド：甘酸っぱい焦げたにおい
βダマセノン：バラの香り
βイオノン：スミレの花のにおい

妻は、未来永劫、ブルーチーズを嫌うのだろうか？



ワシントンポスト誌では、ワインのにおいで解説している。ひとつのワインで数百もの異なるアロマを有する。人ごとに心地よい臭いの記録に変化をもたらす。バイオレット成分の芳香的、フローラルとする香りに感度が高く、一方、感度の低い人は、深いな酸っぱいとか、アシディックと表現する。
コリアンダーに対しても同様の好き嫌いがある。フローラルと表現する人もいれば、石けんみたいと表現する人もいる。


Identification of Regions Associated with Variation in Sensitivity to Food- Related Odors in the Human Genome　
Jeremy F. McRae ,et. al.
Current Biology, 01 August 2013

ヒトは、食品を含む、無数のにおいをかぐ能力がある
におい感度は遺伝性であり、嗅覚受容体遺伝子近傍に位置する特異的嗅覚への感受性の遺伝子変異にリンクする事例が存在する。しかし、数千のaromaやいくつか判明した嗅覚受容体で、嗅覚受容体locusと嗅覚感受性のlinking variationに関して少々進歩が見られた。


仮説として、味覚遺伝子とともに、嗅覚感受性の差が食物の好みに影響するとして、2-ヘプタノン(p = 5.1 × 10⁻⁸)、イソブチルアルデヒドp = 6.4 × 10⁻¹⁰、βダマセノンp = 1.6 × 10⁻⁷、βイオノンp = 1.4 × 10⁻³¹


どのlocusも嗅覚受容体のin/nearクラスターに存在


9つの嗅覚感受性に関する知見が加わった。


食物関連のにおいの感覚的鋭さに関して嗅覚受容体に関わる変異の重要性が示された。


一般住民の遺伝子頻度研究にて、嗅覚感受性のばらつきが大きいことが示唆される。

さらに、これらのにおいに対する複合的ななものを有することなど、各人の経験がよりユニークな嗅覚世界を会得することも考えられるだろう。

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薩摩半島出身の私は、ヘチマの味噌炒めが大好き。配偶者（嫌いな人は鹿児島でも多い）は、ヘチマを食べるのをいやがる。なら、自分で料理ということで最近やたらとこり始めてる。だがさらに、配偶者は、私が台所に入るのをいやがる。若い頃からと聞いてるが、配偶者の男親は自分で料理し続けてるから、男が料理するのをいやがるのは遺伝ではなさそうだが(n=1で、検出パワーなし）

加齢臭：動物に一般的にみられる現象で、高齢者判別上の意義があるそうだ ・・・ そして人間でも確認された ・・・

 若者に忌み嫌われる高齢者特有の体臭、俗に言う“加齢臭”

これって、年齢個体識別補助のためという見方もある 動物種一般に見られる現象だそうだ。


The Smell of Age: Perception and Discrimination of Body Odors of Different Ages.Mitro S, et. al.
PLoS ONE 7(5): e38110.

我々の大衆は加齢と共に変化が生じる。いくつかの動物種でも同様な変化がみられ、大衆に基づく個別的年齢区別のためそなわったものとの推測もある。

ヒトにおいて、年齢群の差の体臭を言い当てられるか？


若年（20－30歳）、中年（45－55歳）、老年（75－95）の3群に分ける

41名の若年者に評価をしてもらう。

体臭の強さと快不快さ点数づけに有意な差があり、高齢者群の体臭は、中年・若年に比べ、強さが少なく、快楽さに乏しい。

試験参加者は年齢カテゴリーを区別可能で、高齢者被験者からの体臭はその臭いの強さの要素を除外しても区別可能性が残った。

同様に、高齢者由来に体臭の年齢ラベルづけは正確であるが、他の年齢群由来の体臭は年齢を言い当てられない。

この実験では、他の動物種と同様、ヒトでも体臭単独で年齢を区別可能で、これは高齢者の体臭の強さの減弱による影響では無い。

高齢者を嗅覚で区別できることって・・・その意義 は？・・・・加齢臭がすでに漂ってるかもしれない、自分としては気になる。