細胞生物学的観点から見たCOVID-19の発症機構
Pathogenesis of COVID-19 from a cell biology perspective
Robert J. Mason
European Respiratory Journal 2020 55: 2000607;
DOI: 10.1183/13993003.00607-2020
https://erj.ersjournals.com/content/55/4/2000607
Stage 1: Asymptomatic state (initial 1–2 days of infection)：無症状(感染初期1-2日)
吸入されたウイルスSARS-CoV-2は鼻腔内の上皮細胞に結合して複製を開始する可能性が高い。ACE2は、SARS-CoV2とSARS-CoVの両方の主要な受容体である。SARS-CoVを用いたin vitroのデータは、繊毛細胞が導管内の一次感染細胞であることを示している。しかし、単一細胞RNAは気流気道細胞におけるACE2の発現レベルが低いことを示しており、明らかな細胞型選択性がないことから、この概念を見直す必要があるかもしれない。ウイルスの局所的な伝播はあるが、限られた自然免疫応答がある。この段階では、鼻腔内スワブでウイルスを検出することができる。ウイルス負荷量は低いかもしれないが、これらの個体は感染性がある。ウイルスRNAのRT-PCR値は、ウイルス負荷やその後の感染性や臨床経過を予測するのに役立つかもしれない。もしかすると、これらの研究によってスーパースプレッダーが検出されるかもしれない。RT-PCRサイクル数が有用であるためには、サンプルの採取方法を標準化する必要がある。鼻腔スワブは咽頭スワブよりも感度が高いかもしれない。
Stage 2: Upper airway and conducting airway response (next few days):上気道・気道反応(次の数日）
ウイルスは気道に沿って気道を伝播・移動し、より強固な自然免疫反応が引き起こされる。鼻腔スワブまたは喀痰からは、自然免疫応答の初期マーカーと同様にウイルス（SARS-CoV-2）が検出されるはずである。この時点では、疾患COVID-19は臨床的に顕在化している。CXCL10（または他のいくつかの自然免疫応答サイトカイン）のレベルは、その後の臨床経過を予測する可能性がある。ウイルス感染した上皮細胞は、βおよびλインターフェロンの主要な供給源である 。CXCL10は、SARS-CoVとインフルエンザの両方に対する肺胞II型細胞応答において優れたシグナル対ノイズ比を有するインターフェロン応答遺伝子である。CXCL10は、SARSにおける疾患マーカーとして有用であることも報告されている。宿主の自然免疫応答を決定することで、病気の経過やより積極的なモニタリングの必要性についての予測が改善される可能性がある。Stage 3: Hypoxia, ground glass infiltrates, and progression to ARDS：低酸素、すりガラス状浸潤影、ARDSへの進展
感染者の約80％は軽症で、ほとんどが上気道と気流気道に限定される。このような患者は、保存的な対症療法で自宅でモニタリングを行うことができる。
残念ながら、感染者の約20％はステージ3に進行して肺浸潤を発症し、その中には非常に重篤な疾患を発症する者もいる。致死率の初期推定値は約2％ですが、これは年齢によって大きく異なる。致死率および罹患率は、軽症および無症候性の症例の有病率がより明確になれば修正されるかもしれない。ウイルスは肺のガス交換ユニットに到達し、肺胞Ⅱ型細胞に感染する。SARS-CoVとインフルエンザの両方とも、I型細胞よりもII型細胞に優先的に感染する。感染した肺胞単位は末梢性および胸膜直下存在傾向がある。SARS-CoVはII型細胞内で増殖し、大量のウイルス粒子が放出され、細胞はアポトーシスを受けて死滅する
。最終的には、放出されたウイルス粒子が隣接するユニットのII型細胞に感染し、自己複製性の肺毒素となる可能性が高い。肺の領域は、おそらくそのII型細胞の大部分を失い、上皮再生のための二次経路がトリガーされるのではないかと筆者は疑う。通常、II型細胞はI型細胞の前駆細胞である。この推定される一連の事象は、インフルエンザ肺炎のマウスモデルで示されている。SARSおよびCOVID-19の病理学的結果は、フィブリンに富んだヒアリン膜と少数の多核化した巨大細胞を伴うびまん性肺胞損傷である。
創傷治癒の異常は、他の形態のARDSよりも重度の瘢痕化と線維化をもたらす可能性がある。回復には、旺盛な自然免疫応答および後天的免疫応答と上皮の再生が必要となる。筆者の見解では、インフルエンザと同様に、KGFのような上皮成長因子の投与は有害であり、ACE2発現細胞をより多く産生することでウイルス負荷を増大させる可能性がある。高齢者は免疫応答が低下し、損傷した上皮を修復する能力が低下しているため、特にリスクが高い。高齢者はまた、粘膜クリアランスが低下しており、これによりウイルスが肺のガス交換ユニットへとより容易に拡散する可能性がある。
COVID-19の病態については、今後数ヶ月の間に明らかになるであろう重要な知識のギャップがある。筆者のは、SARS-CoV-2によるウイルス侵入がSARS-CoVと同じであることを前提にしている。ウイルス侵入の代替受容体があるかどうかはわからない。CD209LはSARS-CoVの代替受容体である。筆者等は感染および分化したヒト初代肺細胞の自然免疫応答に関する詳細な研究を待っているという。
気道細胞の先端繊毛とII型細胞の微小絨毛は、ウイルスの侵入を容易にするために重要であるかもしれない。
結論として、伝導気道に限局したCOVID-19は軽症であり、在宅で対症療法を行うべきである。しかし、肺のガス交換器に進行したCOVID-19は、特異的な抗ウイルス薬の開発と試験を待ちながら、慎重にモニターし、可能な限りのサポートをしなければならない。
