骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症への有望治療薬

骨髄増殖性腫瘍関連骨髄線維症
https://www.mpn-info.net/m_about/index01.html


染色体テロメラーゼ酵素ターゲット治療


Imetelstatは、 13-mer lipid-conjugated oligonucleotideで、ヒトテロメラーゼreverse transcriptaseのRNA templateをターゲットとする

18例中16例の血液学的完全寛解
JAK2　V617 F　変異患者では特に、分子学的治療効果あり
66％もの遺伝子Allele burdenの減少効果



A Pilot Study of the Telomerase Inhibitor Imetelstat for Myelofibrosis
Ayalew Tefferi, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:908-919September 3, 2015
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310523

JAK抑制を含め薬剤により寛解・部分寛解効果示されてない。
Imetelstatは、骨髄線維症患者にActiveであり、臨床的骨髄抑制を示す。

 年齢中央値67歳、33名の登録クライテリア
JAK抑制治療先行48％

48% で JAK inhibitor therapy先行投与

CR/PR　7名
CRまでの期間中央値　18ヶ月(13から20ヶ月超)
PRまでの期間中央値　10ヶ月　


 CR4例全例で骨髄線維化可逆。3／4で、分子学的反応。

奏功率は、JAK2変異 27% vs 変異無し　0％
ASXL1変異なし　32％、変異有り　0％　(P=0.07)


SF3B1 or U2AF1変異あり　38％、変異無し　4％　　(P=0.04)


奏功率は、ベースラインのテロメア長に相関せず



治療関連副事象イベントは、Grade 4の血小板減少、　Grade　４の好中球減少、　Grade　3の貧血、　Grade 1あるいは2の総ビリルビン増加・・・

RED-HF 研究：収縮期心不全・貧血患者：エリスロポイエチン製剤投与効果認めず

収縮期心不全と貧血ともに有する患者は、症状・機能・アウトカム面で、そうでない患者に比べ悪化を伴う。なら、erythropoiesis-stimulating agent (ESA) であるdarbepoetinα（商品名：ネスプ）使用したらどうか・・・ということでのトライアル

結論からいえば、効果無し、むしろ、血栓イベント増加の可能性あり

Treatment of Anemia with Darbepoetin Alfa in Systolic Heart Failure
Karl Swedberg, et. al.
for the RED-HF Committees and Investigators
NEJM March 10, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1214865

収縮期心不全と軽度・中等度貧血（Hb. 9.0-12.0g/dL)
2278名割り付け

目標Ｈｂ 13 g/dL

プライマリアウトカムは全原因死亡・心不全悪化入院

darbepoetinα群：576/1136(50.7%)
プラシーボ群；565/1142(49.5%)
ハザード比 1.01;95%信頼区間, 0.90-1.13 p=0.87

セカンダリアウトカム有意差無し

全ての事前特異化サブグループ横断的にdarbepoetinはneutral

致死・非致死性卒中： 42(3.7%) vs 31(2.7%) p=0.23
血栓塞栓副作用イベント: 153(13.5%) vs 114(10.0%) p=0.01

がん関連 副作用イベントは同等

JAK阻害剤ルクソニチニブ 骨髄線維症への効果 vs. best available therapy

骨髄線維症 患者へのruxolitinib ( JAK1、 JAK2 阻害剤）が、脾臓サイズ、QOLに対し、有意に効果があったが、全般生存率への効果は示せなかったが、best available therapyが１/３割り当てで評価できなかったというもの

ルクソニチニブは、昨年１１月、骨髄線維症についてFDA承認されたとの報道があった

http://www.medscape.com/viewarticle/753682




JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis
Claire Harrison et. al.
N Engl J Med 2012; 366:787-798 March 1, 2012

219名の　“intermediate-2 or high-risk primary myelofibrosis, post–polycythemia vera myelofibrosis, or post–essential thrombocythemia myelofibrosis”を、ruxolitinibか、best available therapyに割り付け
プライマリエンドポイントとキー・セカンダリエンドポイントは、４８週目、２４週目のMRI・CT評価脾臓サイズ３５％減少。

４８週目で、ruxolitinib群では、２８％が４８週目で脾臓サイズ３５％減少に到達し、best available therapy群は０％（P<0.001)、２４週目は、３２％、０％(P<0.001)

４８週目に、ruxolitinib治療群は触知脾臓長平均値は５６％減少し、best available therapyは４％

ruxolitinibへのresponse 期間中央値に到達せず、８０％が１２ヶ月フォローアップ中央値でもまだ反応続いている状況。

ruxolitinib群患者は、包括的QOL測定値改善、骨髄線維症関連症状減少を示した。

投与量減量・中止、輸血で管理する grade 3以上の血液異常所見は血小板減少と貧血。

各治療群１人が血小板減少により中止、貧血による中断は認めない。

非血液系副作用は稀で、ほとんどがgrade 1か、２。
急性骨髄性白血病には２例で、best available therapyで発症。