SARS-CoV2感染急性期後後遺症多職種合同コンセンサスガイダンスステートメント:心血管合併症

 long COVID診療において、中枢神経症状やメンタル不調は重要な要素だと思う。だが、、心臓循環器系疾患・自律神経障害に基づく症状が前項疾患によりマスクされている場合はその後の予後に関わる問題となる可能性がある。

post-acuteあるいはlong COVID症状において一度は心血管系評価が考慮される必要があると思う。

Multidisciplinary Quality Improvement Initiative

https://www.aapmr.org/members-publications/covid-19/multidisciplinary-quality-improvement-initiative

アカデミーは、SARS-CoV-2感染急性期後遺症（post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC)またはLong COVID）およびそれが影響を及ぼしている300万から1000万のアメリカ人に対処する国家計画を求める我々の要求を支持するための包括的な取り組みを行っている。 AAPM&Rは、PM&Rの介入が必要な問題だけでなく、すべての長期的なCOVID問題の治療とフォローのための適切な臨床実践を評価し実施するために、医療界の間で集中的かつ有意義で、継続した臨床交流が必要であると理解している。コラボレーションの目標は、長期COVID-19/PASCを経験した人のためのケアの標準を定義するために、医療システムを推進するための関与を促進し、経験を共有することとした

2021年3月、専門家による「多領域PASCコラボ」を立ち上げ

• ケアの質を向上させるための臨床ガイダンス
• ケアの質を向上させるための臨床ガイダンス、ケアの経験と健康の公平性を向上させるための正式な教育とリソース
• このコラボレーションは、次のようなことを行う予定
• 評価と治療の原則を含むベストプラクティスとプロトコルを議論し、確立する
• プライマリーケア提供者やPASCクリニックを開発しようとしている人々を確実に取り込みながら、学習内容を普及させ、医療界のためのリソースを開発する
• 患者・介護者のパートナーを巻き込み、患者向けリソースを開発・普及させる。
• 患者中心主義および健康の公平性を促進

Multi-Disciplinary Collaborative Consensus Guidance Statement on the Assessment and　Treatment of Cardiovascular Complications in Patients with Post-Acute Sequelae of SARS-CoV2 Infection (PASC) 

https://www.aapmr.org/docs/default-source/news-and-publications/covid/pasc_cardiovascular_complications_consensus_guidance.pdf

米国物療リハビリテーション学会（AAPM&R）が発表したコンセンサス・ステートメントによると、肺塞栓症、動脈および静脈血栓症、心筋梗塞、脳卒中などの心血管合併症のリスクは、SARS-CoV-2 post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC)またはlong COVID患者で高く、臨床医の間でこれらの疾患に対する認識を高める必要性を強調した。

彼らは、最初の感染の重症度や人工呼吸器や体外式膜酸素吸入の必要性など、過去のCOVID-19感染に関する詳細を含む完全な患者履歴を取ることを推奨しています。医師はまた、一般的な、あるいは悪化した心臓の愁訴を記録しておくべきである。さらに、著者らは心電図、心エコー図、心臓負荷試験、標準的な臨床検査など、関連するすべての検査を行うことを推奨している。

著者らは、医師は高血圧、糖尿病、肥満、タバコの使用、座りがちな行動などの危険因子の修正戦略に焦点を当てるべきであると強調した。これらの修正可能な危険因子は、COVID-19患者のより大きな罹患率と死亡率に関連している。新しい研究では、COVIDが長い患者さんにおけるこれらの効果を明らかにすることが試みられている

不整脈、冠動脈疾患、心室機能障害など、患者が重度の心血管合併症や障害を経験している場合、次に推奨されるステップは、適切な専門医または心臓やCOVIDの長いリハビリテーションセンターに紹介することである、と指針は述べている

「将来的には、COVIDをリスクファクターとして語るような状態になると思います」とWhitesonは述べています。"COVIDを発症した人は、他の危険因子がなくても心血管疾患を発症する可能性があるので、慎重に見て、見逃したくないことなので、慎重に症状を解釈してください。"

フェブリク 心血管系安全性懸念 (vs アロプリノール) 否定？

Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial

Isla S Mackenzie,  et al.

The Lancet, Published:November 09, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32234-0/fulltext?rss=yes

背景

フェブキソスタットとアロプリノールは、痛風患者の治療に使用される尿酸値低下治療薬です。フェブキソスタットの心血管系の安全性に関する懸念を受け、欧州医薬品庁は、アロプリノールと比較したフェブキソスタットの心血管系の安全性を評価するための使用許可後試験を推奨した。

試験方法

我々は、英国、デンマーク、スウェーデンの痛風患者を対象に、フェブキソスタットとアロプリノールの非劣性試験をプロスペクティブ、無作為化、オープンラベル、盲検、エンドポイント、非劣性試験として実施した。対象患者は60歳以上で、すでにアロプリノールの投与を受けており、少なくとも1つの心血管系危険因子が追加されていた。過去6ヵ月間に心筋梗塞や脳卒中を発症した患者、重度のうっ血性心不全や重度の腎障害を有する患者は除外された。リードイン試験では、血清尿酸値0.357mmol/L未満（6mg/dL未満）を達成するためにアロプリノールの投与量を最適化した後、患者は無作為に割り付けられた（1:1、心血管イベントの既往歴に応じて層別化）。主要アウトカムは、非致死的心筋梗塞またはバイオマーカー陽性の急性冠症候群による入院、非致死的脳卒中、または心血管疾患による死亡を複合したものであった。Cox比例ハザードモデル（層別化変数と国別に調整）におけるフェブキソスタット対アロプリノールのハザード比（HR）は、治療後の解析で非劣性（HR限界値1.3）と評価された。本試験は EU 臨床試験登録（EudraCT 2011-001883-23）および ISRCTN（ISRCTN72443728）に登録されており、現在は終了しています。

所見

2011年12月20日から2018年1月26日までに、6128人の患者（平均年齢71.0歳［SD 6.4］、男性5225人［85.3％］、女性903人［14.7％］、心血管疾患の既往歴あり2046人［33.4％］）が登録され、アロプリノール投与群（n=3065）またはフェブキソスタット投与群（n=3063）に無作為に割り付けられました。試験終了日（2019年12月31日）までに、フェブキソスタット群189例（6.2％）、アロプリノール群169例（5.5％）がすべてのフォローアップを辞退した。追跡期間中央値は1467日（IQR 1029～2052）、治療中の追跡期間中央値は1324日（IQR 870～1919）であった。主要エンドポイントである治療時のイベント発生率については、フェブキソスタット群（172人［100人年あたり1.72イベント］）はアロプリノール群（241人［100人年あたり2.05イベント］；調整後HR 0.85［95％CI 0.70-1.03］、p＜0.0001）よりも非劣っていた。フェブキソスタット群では，3063 例中 222 例（7.2%）が死亡し，安全性解析セットの 3001 例中 1720 例（57.3%）が少なくとも 1 つの重篤な有害事象を有していた（治療に関連する事象は 19 例中 23 件［0.6%）］。アロプリノール群では、3065例中263例（8.6％）が死亡し、3050例中1812例（59.4％）に1件以上の重篤な有害事象が認められた（治療に関連した5例中5件［0.2％］の患者に5件の事象が認められた）。無作為化治療が中止されたのは、フェブキソスタット群で973例（32.4％）、アロプリノール群で503例（16.5％）であった。

解釈

フェブキソスタットは、主要心血管系エンドポイントにおいてアロプリノール療法と比較して劣ることはなく、長期投与ではアロプリノール療法と比較して死亡または重篤な有害事象のリスクが増加することはありません。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

mendelian randomization 研究：LDLコレステロールと収縮期血圧の心血管生涯リスク

天が与えたランダム化研究とも考えられる、遺伝子リスクスコアと心血管疾患リスクの関連性、それはまるでタバコのリスクのPack-Yearsのよう・・・


1)　LDL-C値とSBP(収縮期血圧)の心血管リスクへの独立関連要素であるという証拠を示した
2）対数線形的用量依存関連性が感S夏去れ、LDL-CとSBPの組み合わせによる、心血管疾患リスクへの関連性が明確化された
3）研究結果によりLDL-CとSBPの組み合わせと心血管疾患の関連性の強度は主にLDL-C、SBP暴露の強度と期間に依存する
4）LDL低下とSBP低下の組み合わせ長期暴露と心血管イベントリスクの関連性のその強度を定量化、形状を明らかにすることにより、この研究結果を利用し新しいアルゴリズム設計により、ヒトへのLDL-C、SBP暴露による心血管疾患生涯リスク推定可能となる

---

最初にダメ押し

LDL低値および収縮期血圧低下の生涯遺伝的曝露は、心血管リスクの低下と関連。 ただ、これらの所見は、これらの危険因子の治療から得られる利益の大きさを表すわけではない。

多くのランダム化トライアルによりLDL-C、SBP（収縮期血圧)低下5年間治療が心血管イベント低下をもたらすことは示されている。

Baigent  C, Blackwell  L, Emberson  J,  et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration.  Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.  Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5PubMedGoogle ScholarCrossref

Silverman  MG, Ference  BA, Im  K,  et al.  Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis.  JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

Ettehad  D, Emdin  CA, Kiran  A,  et al.  Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis.  Lancet. 2016;387(10022):957-967. doi:10.1016/S0140-6736(15)01225-8PubMedGoogle ScholarCrossref

加え、　mendelian randomization研究でも経時累積的にベネフィットが示されている。

Cohen  JC, Boerwinkle  E, Mosley  TH  Jr, Hobbs  HH.  Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.  N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi:10.1056/NEJMoa054013PubMedGoogle ScholarCrossref

しかし、LDL-C低値、SBP低値の生涯リスクへの影響は不明。そこで、randomizationをinstrumentとして生涯リスクへの影響を検討

目的  LDL-C低下と、SBP低下組み合わせ生涯暴露と心血管疾患生涯リスクへの影響検討

デザイン・セッティング・被験者  438 952 名、UK Biobank（2006 〜 2010）　2018年までフォローアップ 遺伝的LDL-C、SBPスコアをinstrumentsとして用い、LDL-C低下、SBP低下、その両者の生涯リスクへグループ分け
血中LDL-C、SBP、心血管イベント発生率の差を群間で比較し、生涯リスクとの関連性を推定。

暴露：血中LDL-C、SBPの差を中央値未満遺伝子スコアと比較
中央値より高値の遺伝リスクスコアはLDL-C低値、SBP低値と相関

主要アウトカムと測定項目：重大冠動脈イベント（定義：冠動脈死、非致死性心筋梗塞、冠動脈血管再建）のオッズ比

結果　被験者 438,952名、平均年齢 65.2歳(range 40.4-80.0歳)、女性 54.1%、初回重大冠動脈 24,980

参照群と比較し、中央値超のLDL-C遺伝子スコア被験者は　LDL-C値 14.7-mg/dL低値、重大冠動脈インベントリスクオッズ比 0.73 (95% CI, 0.70-0.75; p＜ 0.001)


中央値超のSBP遺伝子スコア 被験者は、SBP 2.9-mm HG低値で、重大冠動脈イベント　OR 0.82 (95% CI, 0.79-0.85, P＜0.001)

中央値超の両者遺伝子スコア群被験者では、LDL-C 13.9-mg/dL低値、　　SBP 3.1- mmHg低値で、重大冠動脈イベント OR 0.61 (95% CI, 0.59-0.64; P＜ 0.001)

 4 × 4 factorial analysisでは、遺伝子リスクスコア増加ほど、LDL-C、SBP低値で、量依存的に重大冠動脈イベントリスク低下

メタ回帰分析では、 LDL-C 38.670mg/dL低値 SBP 10-mm Hg低値組み合わせで　重大冠動脈　OR 0.22 (95% CI, 0.17-0.25; P＜ 0.001)で、心血管死　OR 0.32  (95% CI, 0.25-0.40; P ＜ 0.001)




Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease
Brian A. Ference, et al.
JAMA. Published online September 2, 2019. doi:10.1001/jama.2019.14120
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2749533

若年成人：修正可能心血管リスク要素と脳血管構造と機能、白質病変の関連性

脳MRIの進化により、自動segmentation、血管形態分析、白質高密度病変、脳血流など測定可能となった

若年成人期から脳の老いは始まっていて、修正可能リスク要素が関与する
若いうちから、健康な日常生活が重要・・・　


予備研究だが、脳血管疾患無しの対象者において、修正可能心血管疾患リスク推奨域が多いほど、脳血管密度高く、血管径広く、脳血流早く、白質hyperintensity lesion少ない




高齢となっての卒中や脳萎縮は若年青年期からの心血管疾患リスク・レベルに関連するわけだが、若年青年期時代の脳血管変化についての検討

18−40歳125名の横断観察研究、明確な心血管疾患無しを対象

Association of Cardiovascular Risk Factors With MRI Indices of Cerebrovascular Structure and Function and White Matter Hyperintensities in Young Adults
JAMA. 2018;320(7):665-673. doi:10.1001/jama.2018.11498

推奨レベルの修正可能心血管リスク要素数：BMI <25 100="" 130="" 200="" 6="" 8="" 90="" and="" dl="" mg="" mmhg="" or="" p="" wk="">いずれかのリスク要素推奨レベルでなら値1と割り付け、0−8にカテゴリー化
数が多いほどより健康カテゴリーとなる

被検者　125名 平均(SD)年齢 25(5)歳、女性 49%、修正可能リスク要素　平均(SD)スコア 6.0(1.4)、全例で心血管疾患評価とMRIプロトコール施行

多変量モデルにおいて、心血管リスク要素は、脳血管の形態と白質高密度(hyperintensity)カウントと相関

健康修正可能リスク要素付加される毎、血管密度 0.3  (95% CI, 0.1-0.5; P = 0.003)血管/cm³増加、vessel valiber:血管径　8(95% CI, 3-13; P =0 .01)μm毎増加、白質hyperintensity lesion 1.6 lesion (95% CI, −3.0 to −0.5; P =0 .006)少なくなる

データ活用可能52名被検者のうち、脳血流は血管密度により変化し、修正可能リスク要素健康カテゴリー毎 2.5mL/100 g/min増加　 (95% CI, 0.16-4.89; P = .03)

---

私らくらい年とってからの健康生活ではどのていど修正可能なのだろう？

COPD、心血管オーバーラップへのβ遮断薬の重要性

LABA/LAMA併用時心血管疾患合併の評価と、対処法としてのβ遮断の重要性示唆


Combining Dual Bronchodilation and β-Blockade in Patients With an Overlap Between COPD and Cardiovascular Diseases
CHEST Vol. 153, No 6, 1289-1291
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.01.032

COPD患者に於ける長時間作用性気管支拡張剤の開発により有益な薬剤が出現し、スピオルト出現以降臨床研究も様々報告があったとは言え、心血管イベントに関わる循環器系薬剤に比べ重度アウトカムの有益性検討十分とは言えない。長時間作用性β2刺激薬(LABA)と長時間作用性ムスカリニック拮抗剤(LAMA)はその組み合わせで各々の単剤よりより大きな気管支拡張作用が得られる。ただ心臓への影響の可能性が示唆され、LABAまたはLAMAの新規使用により治療開始後30日内にCVDリスクが1.5倍増加する報告がある。
COPDと心血管疾患(CVD)の合併も多く、危惧されるところであるが、LABA/LAMA併用で、air-trapping減弱し、心臓への拡張機能障害改善をもたらす可能性もある。
 long-acting muscarinic antagonist (LAMA)/long-acting β2-agonist (LABA) fixed-dose combinations (FDCs)メタアナリシス (CHEST 2016Volume 149, Issue 5, Pages 1181–1196)では安定期COPD治療で優れた心血管安全性特性が示され、単剤に比べＣＶリスク保護作用を示唆。

心房細動刺激を防ぐため、慢性虚血性心疾患、高血圧症、特に心不全を有するCOPD患者ではβ遮断剤が魅力的オプションとなる。血中アドレナリンはＧ蛋白-coupled receptor kinase(GRK2)介在リン酸化にて、β2-arrestin結合・受容体intermalizationをもたらす。これの抑制にβ遮断薬が有用。
実際、β2agonistとβ1blockerの同時投与が心リモデリングへ影響(Br J Pharmacol. 2015 Jul;172(14):3627-37.)。インダカテロールとメトプロロール併用はHFラットの高速サイズを縮小、心拍・血圧低下、駆出率低下改善、左室収縮期・拡張期内径の減少、　β1-AR mRNA expression減少、cardiac cyclic AMP 値低下、 GRK2 expression減少、カテコラミン値、ANP、BNP、collagen I mRNA値低下

これらの知見は、β1-AR活性化により心筋細胞肥大、アポトーシス、心筋壊死、心筋リモデリング活性を心不全早期に生じるためクリティカルな話である

---

”カルベジロール” の禁忌：気管支喘息・・・


故に、メインテート（その後発）しか使えない