副作用報告がいいかげんなプロバイオティクス（Probiotics）

プロバイオティクス（Probiotics）ってのは食品としての取り扱いだから治験において副事象報告は不要では？　・・・ってのが潜在的ピットフォールになっている可能性あり
でもこれでは、安全性担保されてないことになる



ところで、”R-1”の広告　息を吹き返してんだなぁ・・・meijiって製薬メーカーじゃなかったっけ？

明治R-1　5年経ってもステマ
https://kaigyoi.blogspot.com/2018/04/r-15.html

Ann. Int. Med.によれば、有害性事象は4割弱に一般的事項の記載があり、ほぼ全ての報告で副事象イベントの定義、重篤事象定義されてないため、副作用・安全性報告はほぼゼロ。

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Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review
Published: Ann Intern Med. 2018.
DOI: 10.7326/M18-0343


Ann. Int. Med.誌掲載記事で、 probiotic・prebiotic・synbiotic介入使用報告で安全性データ不十分という報告



ランダム化対照トライアルのシステマティック・レビューにて１つ以上 probiotic・prebiotic・synbioticの安全性有効性

384トライアルを登録し、健康ボランティア対象136研究、何らかのいくつかの病的状況患者の248研究検討、内、339が専門ジャーナルでの出版報告
probioticsが最も研究された報告で、69％を占める


トライアルの28％、37％で、有害性関連、安全性結果報告されず
トライアルの80％では重篤な副事象イベント数さえ含まれていない

システマティック・レビューの結果は、有害性関連結論を示唆するものであり、37％は副事象イベントを記載する”一般的事項の記載”であり、16％は”不適切な測定基準”というものであった。
トライアルの98％で、副事象イベントや重篤副事象の定義なされてない

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短期でも経口コルチコステロイド副作用

30日間未満の経口コルチコステロイド使用を短期使用と定義し、副作用出現率を調査

“プレドニゾロン換算投与量・日数　20mg/日×6日間”
比較的短期間と思うのだが、これでも副作用出現




Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study
BMJ 2017; 357 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j1415 (Published 12 April 2017)
Cite this as: BMJ 2017;357:j1415


1 548 945 成人のうち、3年間で短期経口コルチコステロイド使用外来処方は 327 452 (21.1%)
多いのは、老人、女性、白人で、地域差ばらつき多い　 (all P<0 .001="" p="">適応上最も多いのは、上気道感染、脊柱疾患、アレルギー
処方専門科は広範

薬剤開始30日内増加

• 敗血症 (incidence rate ratio 5.30, 95% 信頼区間 3.80 to 7.41)
• 静脈血栓塞栓 (3.33, 2.78 to 3.99)
• 骨折 (1.87, 1.69 to 2.07)

・・・その後31−90日間にその増加程度減少

プレドニゾロン換算 20mg/日等量以上でリスク増加明確 (incidence rate ratio)

• 敗血症：4.02
• 静脈血栓塞栓：3.61
• 骨折：1.83 for fracture

; all P<0 .001="" p="">

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使用状況： 1日プレドニゾロン換算投与量は20 mg/日 (IQR 17.5 - 36.8 mg/日）

40mg/日　以上は 23.4% (76701/327452)

最頻度処方は6日メチルプレドニゾロン "dosepak"が多く、 46.9% ( 216437/461208)

1コースが　70.5% (n=230 980 / 327 452) 、2コース 20.7% (n=67 732 / 327 452) 、3コース以上 8.8% (n=28 740 of 327 452)

2処方以上平均処方数 2.4 (SD 0.7)

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この程度の期間でも副作用あるのに・・・花粉症に対するステロイド・デポ製剤注頻用医師が存在する

「青黛」：肺動脈高血圧症リスク ・・・ 潰瘍性大腸炎使用に関して

 最新のお知らせ
厚生労働省よりお知らせ～植物由来製品による健康被害（疑い）について
Last Update：2016年12月28日

日本呼吸器学会
会員の皆様へ

厚生労働省　医薬・生活衛生局より、植物由来製品による健康被害（疑い）について、注意喚起の通知をいただきましたので掲載いたします。

詳細は、以下のPDFをご覧ください。
http://www.jrs.or.jp/uploads/uploads/files/information/mhlw_20161227_01.pdf




「青黛」（せいたい）を摂取した潰瘍性大腸炎患者において肺動脈高血圧症が発現した症例が複数存在することが判明

①「青黛」の摂取により肺動脈性肺高血圧症を生じる可能性があること
②自己判断で「青黛」を摂取せず、必ず医師に相談するよう患者に指導すること
③肺動脈性肺高血圧が疑われる場合には、「青黛」の摂取を中止させ適切な処置を行うこと

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リュウキュウアイやホソバタイセイ等の植物由来

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単一施設オープンラベル前向き研究報告あり、潰瘍性大腸炎患者における有用性が期待され、話題になっており、利用が広がってる可能性がある

Clinical Efficacy and Safety of Oral Qing-Dai in Patients with Ulcerative Colitis: A Single-Center Open-Label Prospective Study
Digestion 2016;93:193-201
(DOI:10.1159/000444217)
https://www.karger.com/Article/FullText/444217

フルコナゾール経口投与は自然流産リスク増加と関連

妊娠中膣カンジダに対して、局所的アゾール系抗真菌薬が１stとして用いられるが、経口フルコナゾールも用いられることがある、妊娠中の経口フルコナゾール使用の流産・死産リスク検討


デンマークの国内コホート研究によると、フルコナゾール経口投与は統計学的有意に自然流産リスク増加をもたらす

Association Between Use of Oral Fluconazole During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth
Ditte Mølgaard-Nielsen, et. al.
JAMA. 2016;315(1):58-67. doi:10.1001/jama.2015.17844.

経口フルコナゾール暴露3315名の女性（妊娠期7−22週）　自然流産　147、非暴露マッチ化女性13,246名中 563
フルコナゾール暴露による自然流産リスクは有意増加　(HR, 1.48; 95% CI, 1.23-1.77)

妊娠７週から出産までフルコナゾール暴露5,382名女性のうち、死産 21名、対照 21,506名中 77フルコナゾール暴露と死産の有意相関認めず　 (HR, 1.32 [95% CI, 0.82-2.14])

自然流産：局所アゾール系使用を比較：フルコナゾール暴露 2,823名中130　vs 局所アゾール 2,823名中118　(HR, 1.62 [95% CI, 1.26-2.07])死産：フルコナゾール暴露 4301名中20 vs 局所アゾール系 4301名中20 (HR, 1.18 [95% CI, 0.64-2.16])

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日本では、妊娠・妊娠可能性のある場合経口ジフルカンは「禁忌」なので・・・

プライマリケア：薬剤関連障害・薬剤関連有害作用に関するスクリーニング質問法

薬剤不適切使用がめだち、プライマリケアとしては、
・drug use disorders (DUDs) ：薬剤関連障害
・negative consequences of drug use (NCDU)：薬剤使用有害作用
を篩い分けする必要性がある


米国内の２つのプライマリケアクリニックでの包括的レビューにて、篩い分けインスツルメントを開発


Screen of Drug Use Diagnostic Accuracy of a New Brief Tool for Primary Care
Quyen Q. Tiet,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online June 15, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2438



2つの質問

１）“How many days in the past 12 months have you used drugs other than alcohol?”
：直近12ヶ月内のアルコール以外の薬物に関する使用日数
Patients meet that criterion with a response of 7 or more days.：7日以上でクライテリア合致


２）“How many days in the past 12 months have you used drugs more than you meant to?”
：直近12ヶ月内の予定より多く薬物を使用した日数
A response of 2 or more days meets that criterion.；2日以上でクライテリア合致

以上のインスツルメントで、DUDｓに対して、感度　100％、　特異度　93.73％（2分割後半サンプル再現時、感度　92.31％、特異度　92.87％


NCDUに関して同様に感度　93.18％、特異度　96.3％、；再現時　83.17％、特異度　96.83％

２つのスタチン副作用関連論文撤回へ・・・BMJ

洋の東西を問わず、論文の質の問題が発生というか、常態してるわけで、まぁ論文というのは嘘と思ってみなきゃならない。それは、複数権威者のステートメントも含め・・・

Editorial

Adverse effects of statins

BMJ 2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g3306 (Published 15 May 2014)

Cite this as: BMJ 2014;348:g3306

BMJの2つの記事の著者等が、スタチン副作用についてのステートメントを撤回
先行出版内容の不正確な引用、それによるスタチン副作用発生率過剰記載のための撤回


この話題で興味深いのは、薬効でなく、副作用の側面の研究。
薬剤副作用の報告も、そのマーケットは大きいほど、メジャージャーナルに取り上げられやすくなるので、overstatement傾向も・・・
（薬害なんたら　たちが、昔からやってる手法。それに反ワクチン運動家も・・・）

スタチン周辺は、カルキュレーターゲート・ラゲート問題など 特に、騒がしい。


報道：
http://www.forbes.com/sites/larryhusten/2014/05/14/bmj-articles-critical-of-statins-provoke-kerfuffle/


John Abramson（Harvard Medical School）による論文では、スタチンベネフィットは、従来記載より少なく、リスクが大きいとのべており、副作用リスクを約１８％、20％とした。

Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6123 (Published 22 October 2013) Cite this as: BMJ 2013;347:f6123

２つめの論文は、同じ週で、Asee Malhotra(Croydon University Hospital in London ) の報告で、飽和脂肪酸の心血管疾患への役割で、スタチン服用の20％で、持続不能の副作用ありという報告。

Saturated fat is not the major issue BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6340 (Published 22 October 2013) Cite this as: BMJ 2013;347:f6340

Godlee F "Adverse effects of statins: the BMJ and authors withdraw statements that adverse events occur in 18-20% of patients" BMJ 2014; 348: 11.

単一被験者ランダム化(n-of-1)トライアル：スタチン筋痛例投与発症有意差無し

スタチン関連筋痛は、他の原因による筋痛と区別困難で、スタチン治療中止に繋がるという面で重要な症状。

３つの二重盲験交差比較（3週間wash-out period) の単一被験者ランダム化研究法：N-of-1トライアル
スタチン筋痛症既往患者を対象にした研究、被験者数確保期待できない対象のため、N-of-1トライアル施行


N-of-1 (Single-Patient) Trials for Statin-Related Myalgia
Tisha R. Joy, et. al.
Ann Intern Med. 2014;160(5):301-310-310. doi:10.7326/M13-1921

8名の患者（平均年齢、66歳[SD, 8歳]; 88% 女性、10年次Framingham心血管リスク高スコア）を被験者に  n-of-1トライアル
7名患者は3つの治療ペア完遂、1例は2つの治療ペア完遂
どのn-of-1トライアルでも、スタチンvsプラシーボ間に、統計学的なVAS筋痛スコア、症状特異的VASスコア、疼痛干渉スコア、疼痛重症度スコアに、差をみとめず。

5名のopen-label治療復帰、トライアル終了後中央期間10ヶ月。

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n-of-1トライアル
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3118090/
↑
様々な事例記述されている

スタチンによる無症候性肝障害リスク

ACC/AHAガイドラインを、製薬メーカー関連講演会やMR活動で以下に取り扱われるか。

スタチン適用推奨拡大問題・AHA/ACCガイドライン　欧州での議論 :http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/03/ahaacc.html

日本語解説では、このゴタゴタ記述無いため、米国などで起きている論争しらない医師が多いはず（不勉強な医師が多すぎる）
 e.g.
ACC/AHA 　脂質管理GL改訂　糖尿病患者へLDL-C値によらずスタチン投与を推奨
https://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/46332/Default.aspx


製薬メーカーからの情報に頼る、情けない日本の医師たち




以下の英国居住研究者メタアナリシスは、一次・二次予防8万3千患者のデータで、プラシーボよりスタチンへのランダム割り付け群で、無症状肝障害絶対数比率を増加したというもの。
多くは、筋症状、疲労、筋痛、横紋筋融解症が多く、プラシーボよりスタチンが多いと言うことは無かった。

What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice
European Journal of Preventive Cardiology March 12, 2014 2047487314525531

14の一次予防トライアル(46,262名）のうち、スタチン治療で糖尿病絶対的リスク0.5％(994% CI, 0.1 to -1% , p = 0.012)で増加するが、死亡率減少　: −0.5% (−0.9 to −0.2%, p = 0.003)

15の二次予防トライアルRCT(37,618)では、死亡率減少　1.4％ ( -1.2 to - 0.7%, p < 0.001)

他のスタチン寄与症状は無く、無症状肝機能増加は、全トライアル横断的に0.4％頻度増加。重度副事象イベント・中止例は両群で同様。

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ロタウィルスワクチン：腸重積リスク極小だが存在

米国の研究で、ロタウィルスワクチン（メルク Rota Teq(RV5)、GSW Rotarix(RV1)）での腸重積小リスク判明


Risk of Intussusception after Monovalent Rotavirus Vaccination
Eric S. Weintraub,  et. al.,
N Engl. J. Med. January 14, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1311738

ワクチン接種投与20万回の前向きライセンス後研究で、投与7日内の腸重積6例
超過数は0.72で、相対リスクは8.3

Intussusception Risk after Rotavirus Vaccination in U.S. Infants
W. Katherine Yih,  et. al.
N Engl. J. Med. January 14, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1303164

2世代ロタウィルスワクチン：Rota Teq (RV5、5価ワクチン)、 Rotarix(RV1、単価ワクチン)後の腸重積リスク
RV5は、ワクチン10万接種1.5(95% CI 0.2 to 3.2)の腸重積超過症例。RV1の二次分析だと検出パワー不足だが、寄与リスク示唆。

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ロタウイルスワクチン作業班 中間報告書 2013年11月18日
http://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/0000029637.pdf 

アセトアミノフェン：パラセタモール中毒に対するアセチルシステイン短期投与改良プロトコールは有効で副作用軽減

　カロナール（アセトアミノフェン）の成人における用量拡大ならびに効能追加が2011年なされている、成人用量として、1回３００〜１０００ｍｇ、1日４０００ｍｇまでと、それまでに比べ処方可能量が増加している。
　そして、例のネット販売など、OTC薬剤など入手容易性は拍車がかかっている。

　薬剤のネット販売などもこの副作用事例増加に寄与するだろうと思うが、おかまいなしのネット業者たち

　いずれにせよ、日本では、パラセタモール（アセトアミノフェン）中毒の蓋然性が、急激に高まっていることは確か・・・救急医療や中毒医療にとって留意すべき時代である。

　パラセタモール（アセトアミノフェン）毒性はその使用頻度や入手性が簡単なためかかなり報告が多い。その治療は静注アセチルシステインであるが、そのレジメンは複雑で、その濃度により副作用と関連し、治療中断につながる可能性がある。より短期化、制吐予防という、副作用を軽減目的の投与法の開発目的の治験。

　アセチルシステイン（ムコフィリン）に関して→http://medical.radionikkei.jp/medical/suzuken/final/020530html/index_2.html
アセチルシステイン内用液１７.６％「ショーワ」
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3929006S1030_2_01/これには、「初回にアセチルシステインとして140mg／kg、次いでその4時間後から70mg／kgを4時間毎に17回、計18回経口投与」と記載

この投与法に関して、改良プロトコールに関する二重盲験ランダム化区分研究（英国病院、2010年9月6日から2012年12月31日）

　結論から言えば、12時間アセチルシステイン改良レジメンにて嘔吐少なく、アナフィラキシー藩王少なく、治療中断必要率減少し有効
ただ、標準アプローチ比較で、短期改良プロトコール非劣性評価できず

Reduction of adverse effects from intravenous acetylcysteine treatment for paracetamol poisoning: a randomised controlled trial
Prof D Nicholas Bateman ,et. al.
The Lancet, Early Online Publication, 28 November 2013
doi:10.1016/S0140-6736(13)62062-0


http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01050270

Arms	Assigned Interventions
Ondansetron /acetylcysteine 20.25h Ondansetron followed by conventional acetylcysteine regimen	Drug: Ondansetron 4mgs iv bolus Other Name: CAS number: 99614-02-5 Drug: acetylcysteine 150 mg/kg over 15 mins 50 mg/kg over 4 hours 100 mg/kg over 16 hours Other Name: CAS number: 616-91-1
Placebo/acetylcysteine 20.25h placebo followed by conventional acetylcysteine regimen	Drug: acetylcysteine 150 mg/kg over 15 mins 50 mg/kg over 4 hours 100 mg/kg over 16 hours Other Name: CAS number: 616-91-1
Ondansetron/acetylcysteine 12h ondansetron followed by modified acetylcysteine regimen	Drug: Ondansetron 4mgs iv bolus Other Name: CAS number: 99614-02-5 Drug: acetylcysteine 100 mg/kg over 2 hours then 200mg/kg over 10 hours, followed by glucose 5% for 8 hours Other Name: cas number: 616-91-1
Placebo/acetylcysteine 12h placebo followed by modified acetylcysteine regimen	Drug: acetylcysteine 100 mg/kg over 2 hours then 200mg/kg over 10 hours, followed by glucose 5% for 8 hours Other Name: cas number: 616-91-1

ランダム化　222名、評価　217名


2時間後嘔吐、吐気、制吐剤必要性

・　短期改良プロトコール　39/108　vs　標準アセチルシステイン・レジメン 71/109　；補正オッズ比　0.26, 97.5% CI 0.13—0.52; p　＜　0.0001　
・　オンダンセトロン投与群　45/109 vs　プラシーボ　65/108： 0.41, 0.20—0.80; p ＝ 0.003

重度アナフィラキシー反応

短期改良レジメン群　5名 vs 標準プロトコール群 31　；　補正commonオッズ比： 0.23, 97.5% CI, 0.12-0.43; p　＜ 0.0001

アラニンアミノトランスフェラーゼ活性50％増加比率

・標準群、短期改良レジメン群に差を認めず (9/110 vs 13/112)；補正オッズ比 0.60 , 97.5% CI, 0.20-1.83)
・しかし、オンダンセトロン群発症比率増加； 16/111 vs 6/111; 補正オッズ比 3.30 , 1.01-10.72 ; p = 0.024

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5年前承認の薬剤でも安全性レビュー不完全、特に優先レビュー薬剤は副作用検討不十分なのが目立つ

当たり前だと思うが、2008年FDA承認新規薬剤は優先レビューされたものは迅速に承認される。しかし、兼頭数が少なく、やはり、安全性疑念が多く無回答のまま持続する、そして、市販後調査研究はまだ不完全のままである。

5年経過してもこの状況ってのは、やはり、新薬は安全性に関して 疑念が残る。特に、画期的新薬とされた優先レビュー新薬に関しては利用者も注意が必要である。

Development Times, Clinical Testing, Postmarket Follow-up, and Safety Risks for the New Drugs Approved by the US Food and Drug AdministrationThe Class of 2008 ONLINE FIRST

Thomas J. Moore,et. al.

JAMA Intern Med. Published online October 28, 2013.

2008年、米国FDAは20の治療薬を承認、優先レビュー8つ、標準レビュー12

優先レビュー薬剤は、臨床開発からマーケッティング承認獲得までの期間5.1年の中央値(range 1.6 to 10.6年間）、対して、標準承認では、7.5年間(range 4.7 to 19.4年間）
p=0.05

優先レビュー薬剤では、治療効果判定上のactive drug割り付け中央値数は、104名(range 23 to 599)、標準承認薬剤では、580名 (range 75 to 12070 p = 0.003


非臨床検査にて、6つの治療薬で動物発がん性、5つで in vtro mugaten、14で動物催奇形性示された。

安全性情報としては、５つで Boxed Warning、8薬剤でリスク管理プラン要求

FDAは、85の市販後調査委員会を要求

2013年までに、薬剤5つで新規・拡大Boxed Warningを持つこととなった。市販後調査研究完遂　26/85（31％）、8（9％）がagency review待ち

FDA安全性情報：フルオロキノロンの恒久的神経障害

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm365050.htm

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM365078.pdf

Generic name	Contained in Brand name
levofloxacin	Levaquin
ciprofloxacin	Cipro
moxifloxacin	Avelox
norfloxacin	Noroxin
ofloxacin	Floxin
gemifloxacin	Factive

AERSレビューによると、フルオロキノロン関連末梢性神経障害症例で、障害生じたケース
発症は投与後急激で、数日以内に発症。投与中死後も１年間超過症例も存在。
神経障害症状後も継続例も存在する。

DA はフルオロキノロン薬剤メーカーに対し、薬剤ラベル(Warnings/Precautions and Warnings and Precautions sections) とMedication Guidesの改訂を要求

ジェネリック薬品が主流になった現在、だれが副作用に責任を持つの？

そろそろ、厚労省さん、答えを出してほしい・・・

先発薬品メーカーの撤退を絶対に許さない形にして、パテント切れの商品製品維持を強要するのか？それとも、コスト削減効果をいいことに高止まりしている後発品メーカーに副作用報告を義務づけることで薬品使用者の安全を考えるか？

FDA　方針転換　:ジェネリックメーカーが自主的に安全性表示可能へ　＆ジェネリック医薬品も訴追可能　　2013/07/07

上記に関連した、JAMAフリー記事

Who Is Now Responsible for Discovering and Warning About Adverse Effects of Generic Drugs?
Aaron S. Kesselheim, et. al.
JAMA. 2013;():-. doi:10.1001/jama.2013.228349.

ジェネリック薬品とブランド薬品で、同じ副作用出現しても、同等でないrecourseのパラドクスが存在するという米国・最高裁の決定

米国でのジェネリック薬品が医療用薬品全体の8割を占めるが、薬剤コストは2割という経済的効果は大きい。
（日本ではジェネリック薬品を国策的に高止まりさせているが、あれは、何の意味があるのだろう？・・・天下りパラドクス？）

　Wyethの制吐剤 Phenergan (promethazine)動注による前腕壊死発症への損害賠償で問題表面化。
　どういうことかというと、現行ではブランド薬品と生物学的に同等という建前のため、ブランドメーカーに安全性情報を警告を義務づけさせているが、市販前調査で十分な範囲での安全性判明できず、市販後サーベイランスが不十分で、製造メーカー側の製品安全性インセンティブ欠如している。

　胃腸運動改善薬　metoclopromide (Reglan)のILIVAジェネリック薬後遅発性ジスキネジア発症例、この潜在的副作用に関して十分な警告がなかったと主張するも、最高裁で主張却下。ジェネリック薬品メーカーは医薬品情報警告変更不能という矛盾が浮き彫りとなった。

　肩痛のため、NSAID Clinoril処方されるも、処方調剤薬局で、Mutual Pharmaceutical Companyジェネリックを調剤され、Stevens-Johnson症候群発症、弁護士主張として、PLIVA v Mensingに対し、非合理的危険性をもたらすデザイン上の欠陥と主張。エアバッグ無しやフレームの弱い車を作っているのと同じだということらしい。長年、法律関連学者たちは、同じ成分の薬品であらば副作用も同じとと信じていたが、薬剤再設計が完全に安全な方法とは言えないという認識が広がってきている。

FDA薬品安全性情報：アセトアミノフェンと重篤皮膚反応

FDA Drug Safety Communication: FDA warns of rare but serious skin reactions with the pain reliever/fever reducer acetaminophen
View and print full Drug Safety Communication
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm363041.htm
 (PDF - 130KB)

米国FDAはアセトアミノフェンと関連する、稀だが重篤な皮膚障害反応のリスクについて大衆向け情報提供


Stevens-Johnson Syndrome (SJS)、中毒性皮膚壊死症：toxic epidermal necrolysis (TEN)、急性汎発性発疹性膿疱症： generalized exanthematous pustulosis (AGEP)は致命的である。

処方薬だけでなく、OTC製品としても、多く流通する鎮痛・解熱薬。


皮膚発赤、発疹、水疱、皮膚表面の剥離が生じる可能性。これらの反応は、初回使用時を含め、どのタイミングでも生じる可能性がある。他のNSAIDｓ、例えばイブプロフェン、ナプロキセンなどでも同様の重篤反応有る場合がある。

医療従事者は、常に、この稀だが、重篤な副作用について、アセトアミノフェンを、この副作用と関連する他薬剤と同様、注意を払うべき。

FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) のAgencyレビューからの情報、アセトアミノフェンと関連する重篤皮膚反応症例の医学文献からの情報に基づく




FDA Warns of Fatal Skin Reactions with Acetaminophen
Published: Aug 1, 2013
Medpage

スタチン：耐用性・有害性がすくないのはシンバスタチン・プラバスタチン ・・・だが有用性は・・・

ほぼ25万名の解析で、スタチンはやはり耐用性良好であると結論づけ

糖尿病や、館酵素増加のオッズ増加と関連するとされるが、筋痛、がん発症、CK増加、副作用中止に関しては差を認めない

個別スタチン比較で、シンバスタチン（リポバスなど）、プラバスタチン（メバロチンなど）は最良の安全特性を有し、臨床上優先されるべきという・・・
でも、シンバスタチンは、用量依存的副事象尤度増加薬剤として指摘されてる。


それに、後段再掲したが、スタチンポテンシャルとともに、副事象が多いのではという報告があり、耐用性・有害性指標のみで薬剤選択するのも非対称的な気がする。

Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins
A Study-Level Network Meta-Analysis of 246 955 Participants From 135 Randomized Controlled Trials
Huseyin Naci, et. al.
CIRCOUTCOMES.111.000071Published online before print July 9, 2013,doi: 10.1161/​CIRCOUTCOMES.111.000071


ランダムトライアル　135　-　プラシーボ対照　55、active comparator 80
心血管疾患有無不問　246,955名

対象は、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン（クレストール）、
ピタバスタチン（リバロ）は、post hoc解析（承認時点でプロトコール締め切ってたため）

スタチンｖｓプラシーボのメタアナリシスでは、副作用イベントのための薬剤中止率　(OR 0.95, 95% CI 0.83-1.08)、　筋痛 (OR 1.07, 95% CI 0.89-1.29)、　 creatine kinase 増加 (OR 1.13, 95% CI 0.85-1.51)、がん (OR 0.96, 95% CI 0.91-1.02)で差を認めず。

先行研究と比較すると、スタチン使用者は、プラシーボ比較で、糖尿病率多く (OR 1.09, 95% CI 1.02-1.16) 、transaminase増加 (OR 1.51, 95% CI 1.24-1.84)多い

個別スタチン毎の比較では、一般的に、シンバスタチンとプラバスタチンの安全性が認められた。
具体的には、シンバスタチンは、アトルバスタチン (OR 0.61, 95% CI 0.42-0.89) やロスバスタチン (OR 0.49, 95% CI 0.27-0.88)とのがちんこ対決で、副作用中止尤度低く、薬剤レベル内ネットワークメタアナリシスでは、対アトルバスタチン・中止オッズが低いのは、プラバスタチン 　(OR 0.68, 95% CI 0.52-0.91) と、シンバスタチン (OR 0.75, 95% CI 0.59-0.95) 

スタチン投与量の影響も調査し、アトルバスタチンは高用量ほど副作用による中止尤度高い。
transaminase増加の尤度は、高用量ほど高いのは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン

CK増加において、高用量ほど多いのは、ロバスタチンとシンバスタチン

ミオパチーや横紋筋融解症に関しては情報少なすぎて、スタチン間検討困難

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スタチンの種類と、糖尿病新規発症リスク　・・・ポテンシャルの高いスタチンほど糖尿病発症リスク高い　2013/05/24

FDA安全性情報：オルメサルタン関連スプルー様腸疾患

FDA Drug Safety Communication

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM359496.pdf

ARBであるオルメサルタンの、小腸への問題（スプルー様腸疾患）に関する問題

重症の慢性下痢、体重減少を伴い、数ヶ月から数年で発症し、時に入院必要な場合がある

機序不明だが、発症前長期間存在することで、リンパ球性・コラーゲン蓄積性腸炎の所見、HLA-DQ2/8との関連性、局所的遅延型過敏性反応、細胞性免疫反応が関連していると思われる。 

pro-drug である、olmesartan medoxomilへの反応が想定される。

Rubio-Tapia らはARBによるTGF-βの抑制があり、これが腸管ホメオスターシスの重要なメディエータのため、オルメサルタン関連スプルー様腸疾患のメカニズムとしての可能性あり。

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薬剤投与から長く経過して発症のため、薬剤による副作用と結びつかない可能性がある。高血圧診療に関わる医師だけでなく、消化器系医師にも啓発必要な副作用。

NSAIDS 血管・上部消化管悪影響 ：従来型NSAIDsもコキシブ系も悪影響

連日　ジクロフェナック　150mg、　イブプロフェン　2400mg投与にて、喫煙・肥満と同様の影響をあたえるという話

ジクロフェナク、イブプロフェンなど、従来のNSAIDｓに関しても、新規NSAIDｓに負けず、重篤な副事象が警戒される。

2004年コキシブ系選択性COX-2阻害剤であるVioxx(rofecoxib)は心発作リスクを高めるということで自主回収したが、その後、FDAは販売許可のスタンスをとっている。セレコキシブ(セレコックス）が日本では発売されている。

心血管への悪影響は、コキシブ系だけの問題なのだろうか？

従来のNSAIDSでも、実は、重大血管イベント、冠動脈疾患イベントに悪影響を与えていたという報告。

NSAIDsの血管・胃腸への影響は、COX-2阻害剤や従来のNSAIDSを含め、詳細不明
ランダム化トライアルのメタアナリシスからの検討

Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials
Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration
The Lancet, Early Online Publication, 30 May 2013
doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9

重大血管イベント増加

コキシブ系　(rate ratio [RR] 1.37, 95% CI 1.14—1.66; p = 0.0009)
ジクロフェナク　 (1.41, 1.12—1.78; p = 0.0036) 

主に、重大冠動脈イベントによるもの(coxibs 1.76, 1.31—2.37; p=0.0001; ジクロフェナク 1.70, 1.19—2.41; p = 0.0032). 

イブプロフェンも、重大冠動脈イベントを有意増加　 (2.22, 1.10—4.48; p=0.0253)するが、重大血管イベントは増加示さず (1.44, 0.89—2.33) 

プラシーボ比較で、1000名あたり1年間割り付け毎、コキシブ系とジクロフェナクによる超過事例は、重大血管イベント　3症例以上、致死例は1例 

ナプロキセンは、重大血管イベント有意には増加せず　 (0.93, 0.69—1.27) 

血管疾患死は、Coxibsx(1.58, 99% CI 1.00—2.49; p = 0.0103) 、ジクロフェナク (1.65, 0.95—2.85, p=0.0187)有意増加。イブプロフェンは有意性は示さず　 (1.90, 0.56—6.41; p=0.17)、ナプロフェンでは増加せず (1.08, 0.48—2.47, p = 0.80) 

重大血管イベント比例効果は、血管リスクを含むベースライン特性に非依存。
心不全リスクは、雑に言えば、NSAIDS全部からみると、2倍 

全てのNSAIDsレジメンは上部胃腸合併症増加　 (coxibs 1.81, 1.17—2.81, p = 0.0070; ジクロフェナク 1.89, 1.16—3.09, p = 0.0106; イブプロフェン 3.97, 2.22—7.10, p < 0.0001; ナプロキセン 4.22, 2.71—6.56, p < 0.0001)

レチガビンの副作用：青色皮膚色素異常、網膜色素異常による視力異常

米国では、Potiga (ezogabine)：ポティガ（エゾガビン）、国際的には、レチガビン [RTG ]で、従来の抗てんかん薬剤と異なるメカニズムで、KCNQ2-5 (K(v) 7.2-7.5) ion channelのpositive allosteric modulatorである。


blue skin discoloration、網膜色素異常による視力障害


FDA Drug Safety Communication: Anti-seizure drug Potiga (ezogabine) linked to retinal abnormalities and blue skin discoloration
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM349554.pdf

スタチン使用中断は2割弱；理由は副作用と信じ込んだ事象；他剤再投与で耐用性は良好

ボストン地域成人での調査で、その副作用と信じ込まんだイベントがきっかけで、スタチン中断が多く、１７％程度。多くは筋肉痛だが、９０％はその後再投与で継続可能という報告。


どうやら、「1回の筋肉症状ありで”スタチン禁忌”とカルテに記載し、他のスタチン投与考慮しない」のはまちがいのようだ 。

Discontinuation of Statins in Routine Care Settings: A Cohort Study
Statin Discontinuation and Intolerance: The Challenge of Lifelong Therapy
Huabing Zhang, et. al.
 Ann Intern Med. 2 April 2013;158(7):526-534 


背景: ルーチン診療中スタチン中止のシステマチックデータは乏しい
目的: ルーチン診療状況下での、スタチン中止の理由と、スタチン関連イベント意味合い（スタチンが原因と思い込まれた臨床的イベントや症状）
デザイン: 後顧的コホート研究
セッティング: Practices affiliated with Brigham and Women's Hospital and Massachusetts General Hospital in Boston.
被験者:  2000年1月から2008年12月までのスタチン処方を受けた成人
測定: スタチン中止理由情報を構成電子カルテエントリーと信頼するソフトウェアによる電子化プロバイダー記録解析
結果: スタチン一時中止経験　57,292名 / 107,835名
スタチン関連イベント記録 18,778 (17.4%) 
うち、11,124名で一時的な中止を含むスタチン中止し、続く12ヶ月内にスタチン再投与 6,579 
再チャレンジされた患者の多くが12ヶ月後もスタチン服用 ( 92.2 % )
スタチン関連イベント発端スタチンと同じスタチン投与された2721名のうち、1295名が12ヶ月後も同じスタチンで、996名は同量以上を投与されていた。 

研究限界: スタチン中止やスタチン関連イベントは２つの関連学術的医療センター評価。　二次データ利用紛失、誤解釈データとなる可能性。スタチン中止理由として自然言語処理ツール電子カルテフィールドでは補正困難で正確性に欠く可能性

結論: スタチン関連イベントが多く報告され、スタチン中止につながることが多い。しかし、スタチン再チャレンジでスタチン長期耐用可能な事例が多い。
このことは、スタチン関連イベントは他の原因で生じており、耐用性はあり、全スタチン薬剤で同様に起きると言うより個別のスタチン特異的なものと考えられるかもしれない。

主たる研究資金源: National Library of Medicine, Diabetes Action Research and Education Foundation, and Chinese National Key Program of Clinical Science.

GLP-1アナログ製剤も、DPP4阻害剤も急性膵炎入院と関連

住民ベース症例対照研究で、2005年2月1日から2008年12月31日

この場合のGLP-1関連薬剤とは、exenatide（バイエッタ）だけでなく、DPP4阻害剤も含めての問題
日本では糖尿病学のリーダーがへんなため、国際的基準薬を無視して、DPP4阻害剤が実質的に第一選択とされることも多くなっているため、使用の際、注意が必要だろう。

exenatide（バイエッタ）とsitagliptin（ジャヌビア／グラクティブ）の急性膵炎入院数への影響報告

Glucagonlike Peptide 1–Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus
A Population-Based Matched Case-Control Study
ONLINE FIRST
Sonal Singh, et. al.
JAMA Intern Med. 2013;():1-6. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720.

症例：平均年齢52歳、男性57.45％
症例では有意に高中性脂肪血症 (12.92% vs 8.35%)、アルコール使用 (3.23% vs 0.24%)、胆石 (9.06% vs 1.34)、たばこ依存(16.39% vs 5.52%)、肥満 (19.62% vs 9.77%)、胆道系・膵がん (2.84% vs 0%)、嚢胞性線維症 (0.79% vs 0%)、他の悪性新生物 (29.94% vs 18.05%)が多い

寄与要素・メトホルミン使用補正後膵炎入院オッズ比

30日内GLP-1ベース治療現行使用は有意に高い2.24 [95% CI, 1.36-3.68])
直近30日・2年未満使用でも同様 (2.01 [1.37-3.18])

感度分析で

直近 30 日間: (aOR 2.01, 95% CI 1.19 - 3.38, P=0.01)
直近 2 年間: (aOR 1.95, 95% CI 1.21 - 3.14, P=0.01)
使用有無: (aOR 2.02, 95% CI 1.31 - 3.01, P=0.01)

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エディトリアルでは、慢性膵炎だけでなく、膵がんリスクについても言及。

いずれにせよ、長期副作用に関してはやはりまだ安全正確にされてない薬剤だけに、日本での第一選択薬的使用法は変だ。