院内心停止：バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は自発循環回復確率増加

 院内心停止に対してバソプレシン＋メチルプレドニゾロン投与がガイドラインに記載されるか？

院内での心停止の治療は、院外での治療と同様に、早期発見、基本的な救命処置（胸骨圧迫や人工呼吸など）、高度な救命処置（除細動や薬物投与など）、そして心停止後のケアが中心となり、院内心停止の治療に関するほとんどの推奨事項は、院外からのエビデンスで外挿されている。現在、院内心停止時に使用される薬剤は、適切な場合、エピネフリン、アミオダロンまたはリドカインなどである

2009年と2013年に発表された2つの無作為化二重盲検試験において、Mentzelopoulosらは、心停止時にバソプレシン（エピネフリン1回につき20IU）とグルココルチコイド1回分（メチルプレドニゾロン40mg）を追加した場合とプラセボを追加した場合を比較。最新かつ最大規模の試験では、良好な神経学的転帰を伴う生存が、介入群では130人中18人（14％）に発生したのに対し、プラセボ群では138人中7人（5％）に発生し、統計的に有意な結果が得られた。

Mentzelopoulos  SD, Zakynthinos  SG, Tzoufi  M,  et al.  Vasopressin, epinephrine, and corticosteroids for in-hospital cardiac arrest.   Arch Intern Med. 2009;169(1):15-24.

Mentzelopoulos  SD, Malachias  S, Chamos  C,  et al.  Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest: a randomized clinical trial.   JAMA. 2013;310(3):270-279. 

 

これらの知見にもかかわらず、現在の米国および欧州の心停止治療ガイドラインでは、Mentzelopoulosらの知見を裏付ける臨床試験データがないため、バソプレシンおよびグルココルチコイドの使用は推奨されていない。

Vasopressin and Methylprednisolone for In-Hospital Cardiac Arrest（VAM-IHCA）試験は、バソプレシンとグルココルチコイドが院内心停止患者の自然循環の回復を改善できるかどうかを検証

Effect of Vasopressin and Methylprednisolone vs Placebo on Return of Spontaneous Circulation in Patients With In-Hospital Cardiac ArrestA Randomized Clinical Trial
Lars W. Andersen, et al.
JAMA. Published online September 29, 2021. doi:10.1001/jama.2021.16628
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784625
 

キーポイント

【質問】 病院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用することで、自然循環の回復が促進されるか？

【所見】 デンマークの院内心停止患者501名を対象とした本無作為化試験では、自発循環復帰を達成した患者の割合は、バソプレシンとメチルプレドニゾロン併用群で42％、プラセボ群で33％となり、その差は統計的に有意であった。

【意味】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させたが、長期的な生存に有益か有害かは不明である。
要約
 

【重要性】 これまでの試験で、院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを投与することで転帰が改善する可能性が示唆されている。

【目的 】院内での心停止時にバソプレシンとメチルプレドニゾロンを併用して投与することで、自発循環の戻りが改善されるかどうかを検討する。

【デザイン，設定，参加者】 デンマークの10の病院で実施された多施設，無作為化，二重盲検，プラセボ対照試験。2018年10月15日から2021年1月21日の間に、病院内で心停止した成人患者512人を対象とした。最後の90日間の追跡調査は2021年4月21日だった。

【介入】 患者は，バソプレシンとメチルプレドニゾロンの併用療法（n＝245）またはプラセボ（n＝267）を受ける群に無作為に割り付けられた。バソプレシン（20 IU）とメチルプレドニゾロン（40 mg）、または対応するプラセボの初回投与は、エピネフリンの初回投与後に行われた。エピネフリンを追加投与するごとにバソプレシンまたは対応するプラセボを追加投与し、最大で4回投与した。

【主要アウトカムと評価】 主要アウトカムは自発循環の回復であった。副次的転帰は，30 日後の生存率と良好な神経学的転帰（Cerebral Performance Category スコアが 1 または 2）であった。

【結果】 無作為化された512名の患者のうち、501名がすべての組み入れ基準と除外基準を満たし、解析に含まれた（平均[SD]年齢は71[13]歳、男性322名[64％]）。

バソプレシンとメチルプレドニゾロン投与群では237例中100例（42％），プラセボ投与群では264例中86例（33％）が自発循環の回復を達成した（リスク比，1.30［95％CI，1.03～1.63］，リスク差，9.6％［95％CI，1.1～18.0％］，P＝0.03）．

 

30日後の生存率は、介入群で23名（9.7％）、プラセボ群で31名（12％）であった（リスク比、0.83[95％CI、0.50-1.37]、リスク差。-2.0％[95％CI，-7.5％～3.5％]，P＝0.48）。) 

30日後に良好な神経学的転帰が観察されたのは，介入群では18例（7.6％），プラセボ群では20例（7.6％）であった（リスク比，1.00［95％CI，0.55-1.83］，リスク差：0.0％［95％CI，-4.7％～4.9％］，P＞0.99）． 

自発循環が回復した患者では，高血糖が介入群で77（77％），プラセボ群で63（73％）に発生した．高ナトリウム血症は、介入群で28（28％）、プラセボ群で27（31％）に発生した。

【結論と関連性】 院内心停止の患者において、バソプレシンとメチルプレドニゾロンの投与は、プラセボと比較して、自発循環の回復の可能性を有意に増加させた。しかし、この治療法が長期的な生存に有益か有害かは不明である。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03640949 

【レビュー】自己増殖型RNAワクチン

コントロールされた増殖可能なのだろうか？

 

Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases
Kristie Bloom, Fiona van den Berg & Patrick Arbuthnot
Gene Therapy volume 28, pages 117–129 (2021)

図1

A  5′ cap (m7G) と poly A tail はすべてのRNA転写産物に共通である。A 従来のmRNAは、ワクチンの免疫原とそれに付随する5′および3′UTRをコードしている。抗原や免疫療法は、非複製の転写物から翻訳される。

B 自己複製RNAは、5′および3′のCSE配列、nsP1-4遺伝子、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする。in situ翻訳後、nsP1-4タンパク質はRdRP複合体を形成し、CSE配列を認識してワクチンをコードする転写産物を増幅する。その結果、細胞内に抗原や免疫療法が蓄積されることになる。

C トランス増幅型mRNAは、自己増幅型RNAと同様の効果を得るために、2つの異なる転写産物を用いる。5′および3′UTRに挟まれたnsP1-4遺伝子をコードする従来のmRNAは、ウイルスのCSE配列、サブゲノムプロモーター、およびワクチン免疫原をコードする別の転写産物と一緒に送出される。従来のmRNAをin situで翻訳するとRdRP複合体が形成され、続いてワクチンをコードする転写産物が増幅され、抗原の蓄積や免疫療法が行われることになる。

UTR untranslated region, CSE conserved sequence elements, nsP1–4 nonstructural proteins 1–4, RdRP RNA-dependent RNA polymerase.

Property	Advantage	Disadvantage
効能・効果	従来のタンパク質ベースのワクチンに匹敵する有効性を持つ	プライム／ブースト投与が必要な場合もある
	その場で高いレベルのRNA増幅が行われる
	saRNAを持続的に高レベルで増幅・発現させた場合の影響についてはほとんど情報がない
	saRNAの活性は細胞質内で起こるため、DNAワクチンのような核移植は必要ない
	発現した抗原に対して、体液性および細胞性の反応が誘発される
	前臨床試験では、感染症に対する防御効果が確認されている
安全性	構造タンパク質のウイルス遺伝子がsaRNAレプリコンから取り除かれており、ウイルスのアセンブリーを防ぐことができる	RdRP複合体の免疫原性に関する情報はほとんどない。
	細胞質内で作用するため、統合の危険性がない	これまでの臨床データが少ない
合成	GMP in vitro transcriptionを用いた大規模な合成に適している
	異なる抗原に対する新しい配列を容易に合成することができる
	多価性または多病原性の配列を柔軟に組み込むことができる
NVVによるデリバリー	非ウイルス性ベクターを用いた送達が可能	通常、組織特異的な投与は行われない
	大規模な合成が可能な製剤	NVVsとsaRNAの免疫原性のバランス
	筋肉内、皮内、または皮下注射後の送達部位での発現

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

NOVELTYコホート：医師診断 喘息 and/or COPD内のheterogeneity

 

NOVELTYコホート：医師診断 喘息 and/or COPD内のheterogeneity

http://makise.mobi/wp/2021/09/27/870/

特定個人への医師の診断でも、COPDと喘息で揺れ動く事例多数あり、一時点で喘息なのかCOPDなのかあるいはACOなのか断定できるのは不可能と思う。同じ俎上に乗せてその特性を検討するというのは喘息・COPD診断スペクトラムの実態理解の上に重要だと思う

元論文：

Heterogeneity within and between physician-diagnosed asthma and/or COPD: NOVELTY cohort | European Respiratory Society (ersjournals.com)

ベートーベンの難聴への詮索

歴史上の人物の死因や基礎疾患を詮索する分野があるが、近代に近い場合それが""プライバシーの権利は一身専属"であるといえど、“遺族の故人に対する「敬愛追慕の情」を侵害された”という問題が存在するらしい(https://www.rclo.jp/general/report/cat142/3446/)。

持病に関する追求も常識をわきまえなければならないということだろうか？ベートーベンの場合はそのエピソードが作品ともリンクしており、難聴をひた隠しにしたなど枚挙にいとまが無い。単なる好奇心ではなく人間としても興味を引く・・・

Beethoven’s Deafness

JAMA. 2021;326(11):1075. doi:10.1001/jama.2020.18134

Originally Published September 20, 1971 | JAMA. 1971;217(12):1697.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2784370 

ベートーヴェンの難聴の原因を知っているか知らないかで、医学の実践も科学も、さらには医学史にも大きな影響を与えることはないだろう。それにもかかわらず、この遡及的診断の謎は多くの研究者の興味を引いてきた。その興味は現在も続いており、最近、この問題に関して2つの相反する見解が1ヶ月以内に発表されたことからも明らかである。

ベートーヴェンの難聴について書いた多くの耳鼻科医と同じように、Larkin¹は耳硬化症の診断を支持している。作曲家が27歳のときに始まったこの病気は、激しい耳鳴り、初期の高音域の喪失、そして徐々に進行して15年後には完全な聴力喪失という特徴的なパターンを示した。この障害に付随して、頻繁に起こる感染症、大腸炎、リウマチ、脾臓肥大、慢性膵炎、慢性肝炎が進行し、肝不全となって死に至った。ラーキンは、このような症状の集合体は、タンパク質異常症や結合組織障害を示唆していると考えている。

また、ベートーベンの難聴を骨のパジェット病と結びつけて考えるNaiken²は、まったく別の視点から、ベートーベンの難聴を骨のパジェット病と結びつけて考えます。この仮説に賛成なのは、作曲家の頭蓋骨、顔、体の物理的特徴、骨と神経の難聴の組み合わせ、そして、高密度で厚い頭蓋骨の丸み、聴神経の萎縮、側頭骨の軟骨部分の血管の有無などの剖検所見である。この診断に反して、Paget病では典型的ではない難聴の早期発症があります。

LarkinもNaikenも、ベートーヴェンの難聴は梅毒が原因であるという、McCabe³が復活させた古い見解を受け入れていません。この見解は、ベートーヴェンの難聴がもたらした魅力の多くに関係していると考えられる。性病という汚名は、悲劇にピリッとしたアクセントを与えてくれる。因みに、死後のプライバシー侵害の是非も問われている。生前に診断結果、特に「“social disease”の診断結果を公表することは、法的にも道徳的にも非難されるべきことであった。このような判断は、患者の死によって終わるべきなのだろうか。

ベートーヴェンの耳が聞こえないことへの関心が続いている理由は、好奇心の「無為」性を考慮した上で、その先にある深い原因を探らなければならない。そのヒントは、天才的な音楽家から聴覚を奪った運命の厳しい皮肉にあるかもしれない。Miltonが盲目になったとき、彼の娘が読み書きしてくれたが、ベートーヴェンは誰も助けてくれなかった。しかし、彼は永遠の音楽を創り出すことができた。聴覚を失った原因よりも、逆境に立ち向かっていった彼の姿こそが、より深い驚きと探求に値するのではないだろうか。

唾液ベースのRT-PCRを無症候性COVID-19スクリーニングに使用すべきではない

 唾液ベースのRT-PCRを無症候性COVID-19スクリーニングに使用すべきではない

 内科開業医のお勉強日記　III (makise.mobi)

Necroptosis Signaling : COPD炎症・気道リモデリング・気腫

• ネクロプトーシス誘導分子RIPK3による細胞死と炎症の制御

https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2019.910265/data/index.html

• MLKL(mixed lineage kinase domain-like) :This protein plays a critical role in tumor necrosis factor (TNF)-induced necroptosis, a programmed cell death process, via interaction with receptor-interacting protein 3 (RIP3), which is a key signaling molecule in necroptosis pathway.

Necroptosis Signaling Promotes Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Zhe Lu , et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 204, Issue 6 

https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3442OC       PubMed: 34133911

【根拠】RIPK3(receptor-interacting protein kinase 3)とMLKL(mixed lineage kinase domain-like)を介したNecroptosisは、組織の炎症や破壊を促進する制御された壊死の一形態であるが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態への寄与は十分に理解されていない。

【目的 COPDにおけるNecroptosisの役割を明らかにすること。

【方法】COPD患者とCOPDでない対照者の肺組織におけるRIPK3とMLKLの総量と活性（リン酸化）を測定した。たばこの煙で実験的にCOPDを発症したマウスの肺と肺マクロファージにおいて，Necroptosis関連のmRNAとタンパク質，および細胞死を調べた。 Ripk3^−/− および Mlkl^−/−マウスのCS急性および慢性曝露に対する反応を野生型マウスと比較した。また、apoptosis (with the pan-caspase inhibitor quinoline-Val-Asp-difluorophenoxymethylketone [qVD-OPh]) とnecroptosis (with deletion of Mlkl in mice) の複合的な阻害効果を評価した。

【測定と主な結果】 重症のCOPD患者では、上皮とマクロファージの総MLKLタンパク質、肺組織のpRIPK3とpMLKLが、COPDではない非喫煙者や喫煙者の対照者と比較して増加していた。CS曝露マウスと実験的COPDの肺とマクロファージでは、Necroptosis関連のmRNAとタンパク質レベルが上昇していた。Ripk3またはMlklを欠損させると、CSの急性曝露による気道炎症を防ぐことができた。Ripk3の欠損は、慢性的なCS曝露後の気道の炎症とリモデリング、および肺気腫性病理の発症を抑制した。Mlkl欠損とqVD-OPh処理は、CSによる慢性気道炎症を抑制したが、Mlkl欠損のみが気道のリモデリングと肺気腫を予防した。Ripk3またはMlklの欠失とqVD-OPhの投与は、CSによる肺細胞死を減少させた。

【結論】NecroptosisはCS暴露によって誘導され、COPD患者の肺や実験的COPDで増加する。Necroptosisを阻害することで、CS誘導の気道炎症、気道リモデリング、肺気腫が軽減される。Necroptosisを標的として阻害することは、COPDの治療戦略として期待できる。

小児喘息への吸入ステロイドと肥満の関連はありそうだが、因果関係の可能性は？

  ｢体格の指標であるBMI（body mass index）は乳児期早期に増加傾向を示し、乳児期後期から減少に転じて、さらに幼児期に減少から増加に転じます。このBMIが幼児期に減少から増加に転じる現象はadiposity rebound（AR）｣と呼ぶ。

http://www.ncvc.go.jp/hospital/pub/clinical-research/untersuchung/post_259.html

Associations between Inhaled Corticosteroid Use in the First 6 Years of Life and Obesity-related Traits
Asja Kunøe et al.
 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 204, Issue 6
https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3537OC       PubMed: 33975528

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202009-3537OC

理論的根拠：乳幼児は、特に、吸入コルチコステロイド（ICS）による肥満度（BMI）、adiposity rebound (AR)、体組成への潜在的な臨床的副作用を経験しやすいかもしれませんが、この年齢層における長期研究ではほとんど検討されていません。

目的：生後6年間のICS曝露と、BMI、AR、体組成、および血中脂質濃度との関連を明らかにすること。

方法：COPSAC（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood）の2つの母子コホートに属する小児を対象とした。ICSの使用は6歳までプロスペクティブに登録し，累積投与量を算出した。解析には重回帰モデルを用いた。

測定と主な結果：COPSACコホートの1,111人の子どものうち、合計932人（84％）がBMIデータを持ち、786人（71％）が6歳時の二重エネルギーX線吸収測定スキャンデータを持ち、815人（73％）がAR年齢を算出した。

291名（31％）の小児が、6歳までに10週間の標準的な治療よりも多いICS累積投与を受けていた。

0～6歳のICS治療は、BMI z-scoreの増加（0. AR年齢が-0.18歳（95％信頼区間，-0.28～-0.08歳，P＝0.0006），幾何平均体型脂肪率が2％増加した（P＝0.05）．

ICSの暴露と二重エネルギーX線吸収測定のデータは関連していなかった。

結論：幼児期のICS使用は，6歳時のBMI zスコアの増加，ARの早期化，android body fat percentageの増加と関連する傾向が見られた。

1週間治療RCT：睡眠時無呼吸症候群 Reboxetine + Oxybutynin

 閉塞型無呼吸に対する薬物治療に展望

 

Covid-19肺炎4ヶ月後も肺機能へ影響与える

 
Medium-term impact of COVID-19 on pulmonary function, functional capacity and quality of life
Fabio Anastasio,et al
European Respiratory Journal 2021 58: 2004015; 

DOI: 10.1183/13993003.04015-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/3/2004015

背景

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) は世界中で流行しており，医療システムに劇的な影響を与えている。本研究の目的は、COVID-19が呼吸器機能に及ぼす中期的な臨床的影響を評価することである。

方法

379人の患者を、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の診断から4カ月後に評価した。患者はCOVID-19中の肺炎の有無により2群に分けた。臨床状態、生活の質、症状、6分間歩行テスト、スパイロメトリーによる肺機能テスト、一酸化炭素に対する肺の拡散能を分析した。データはCOVID-19期間中の臨床経過（急性呼吸窮迫症候群の発症、侵襲的機械換気の必要性、部分的酸素飽和度（SpO2）／吸気酸素分率（FIO2）比、肺炎重症度指数（PSI））と比較した。

結果

中央値135日後、379名の患者のうち260名（68.6％）が少なくとも1つの症状を訴えていた。COVID-19期間中に肺炎を発症した患者では、安静時のSpO2（p<0.001）、6分間歩行試験時のSpO2（p<0.001）、総肺活量（p<0.001）、0.1秒後の気道閉塞圧（P0.1）（p=0.02）が低かった。 02）、P0.1/最大吸気圧比（p=0.005）、Borg category-ratio scale （p=0.006）およびmodified Medical Research Council breathlessness scale（p=0.003）が、肺炎のない患者に比べて高かった。SARS-CoV-2肺炎時のSpO2/FIO2比およびPSIは、安静時および6分間歩行試験時のSpO2（p<0.001）、残量（p<0.001）、総肺活量（それぞれp<0.001およびp<0.003）、強制肺活量（それぞれp=0.004およびp=0.03）の中期的な変化と直接関連していた。

結論

COVID-19での肺の損傷は、急性感染症の4か月後の肺機能の低下と相関している。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

COVID-19:60歳以上：ブースター接種にてデルタ変異がアルファ変異程度のワクチン効果となる

 

 60歳以上のイスラエル人大規模集団の参加者を対象に、BNT162b2ワクチンのブースター投与により、感染が確認された場合と重度のCovid-19疾患の両方の発生率が減少したことを明らかになった。この知見は、次のような例で理解することができる。まず、最近の報告で示唆されているように、免疫力の低下とデルタバリアントの増加の複合効果により、6ヶ月前に接種したワクチンの有効性が、未接種者の感受性に比べて約50％に低下したと仮定。そうすると、ブースター接種を受けた人の感染感受性は、ワクチンを受けていない人の感受性に比べて約5％（すなわち、50％÷10）に低下し、ブースター接種を受けた人のワクチン効果は約95％となり、αバリアントに対する当初のワクチン効果と同様の値となる。

 

SARS-CoV-2ワクチンの接種は、（老人ホーム）入居者のCOVID-19を予防する唯一の手段としては十分ではない

 
Investigation of an Outbreak of COVID-19 in a French Nursing Home With Most Residents Vaccinated
Catherine Burugorri-Pierre, et al.
JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2125294. 

doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.25294

September 13, 2021

 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2783985

 

フランスの老人ホームで最近発生したCOVID-19の集団感染は、完全にワクチンを接種した入居者でも病気にかかりやすいことを示している、と研究者は述べている。

74人の入居者のうち23％がSARS-CoV-2に感染したが、その内訳は、完全にワクチンを接種していた70人のうち14人、部分的にワクチンを接種していた2人、ワクチンを接種していなかった1人であったと、Ivry-sur-SeineにあるHopital Charles FoixのJoel Belmin医学博士らが報告している。

医療従事者102人のうち、ワクチンを接種した34人のうち3人（8.8％）がSARS-CoV-2に感染し、ワクチンを接種していない68人のうち9人（13.2％）がSARS-CoV-2に感染した。全体として、症状が出たのは5人（すべてワクチン未接種グループ）で、重症化した人はいなかった、と著者らはJAMA Network Openに掲載された研究レターに記している。

「今回の研究結果は、SARS-CoV-2ワクチンの接種は、（老人ホーム）入居者のCOVID-19を予防する唯一の手段としては十分ではない可能性があり、これらの環境ではまだ他の予防手段を放棄すべきではないことを示唆している」と研究者らは指摘している。

免疫原性に関する先行研究では、介護施設の入居者のワクチン接種後の抗体価が低いことが判明しており、「この集団では有効性が低下する可能性がある」と著者らは指摘しています。

また、限られた先行データしかないため、「この集団におけるCOVID-19ワクチンの有効性と効果はよくわかっていない」と述べています。

Belmin氏らは、3月19日から4月18日にかけて、フランスの77床の老人ホームの医療記録のデータを分析しました。指標となった患者は、症状のある来訪者からCOVID-19に感染した入居者であった。著者らは、PCR検査が陽性となった時点では無症状だったが、2日後に症状が発症し、鼻腔内酸素吸入、輸液、抗凝固剤による治療が行われたことを指摘している。

老人ホームの入居者は、1月から2月にかけてファイザー社のワクチン（Comirnaty）を接種しており、発生の14日前までに2回目の接種を受けていれば完全に接種したとみなされました。

入居者の4分の3以上は女性で、平均年齢は約88歳でした。COVID-19の完全接種を受けた17人のうち、12人が女性でした。

興味深いことに、ワクチンを接種した住民のうち7人が重症化しましたが、死亡者はいませんでした。一方、ワクチンを接種していない2人の住民のうち、1人はCOVID-19に感染して死亡しました。

ワクチンを接種した医療従事者のうち、COVID-19に感染した3名のうち、1名はファイザー社のワクチンを完全に接種しており、他の2名はアストラゼネカ社のワクチンを部分的に接種していました。

今回の分析にはいくつかの限界があることをBelmin氏と共著者は認めています。人口統計学的データは最小限で、合併症に関する病歴や既存の免疫抑制の証拠は報告されていませんでした。また、このコホートには高齢の女性が多く含まれており、結果の一般化には限界があると付け加えています。

解説サイトから翻訳
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19vaccine/94490
www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

 

 

Wuらは、肥満に関連した肺疾患の臨床的に利用可能な診断テストの限界に着目し、肺の健康状態を評価するためのトリグリセリド-グルコース指数（TyG）の使用について初めて研究した。著者らは、1999年から2012年までの国民健康・栄養調査を用いて、40歳以上の6,893人の参加者から得られた呼吸器症状に関する質問票、健康診断、検査、スパイロメトリーのデータを分析しました。その結果、TyGと呼吸器症状（咳、痰、呼吸困難）および自己申告の慢性気管支炎との間に直接的な関連があることが報告されたが、肺気腫や喘息との関連は認められなかった。また、TyGとFEV1およびFVCの予測値との間には逆相関が認められ、TyGの上昇が拘束性肺機能と関連していることが示唆された。これらの関係は、性別や人種などの人口統計学的要因に影響されなかった。さらに、TyGは、メタボリックシンドロームの判別に優れていたが、恒常的なインスリン抵抗性の測定値とは中程度の相関があった。インスリン抵抗性とメタボリックシンドロームの恒常的な測定値は、呼吸器症状とは相関しなかったが、これらのパラメータで調整した後も、TyGは咳や拘束性肺活量のパターンを予測した。TyGと肺の転帰との関連性は新しいだが、その関連性の大きさ（OR、1.2〜1.5）が、小児および成人における肥満と喘息の発症との間で報告されているものと非常によく似ていることは興味深い

Association of Triglyceride-Glucose Index and Lung Health

A Population-Based Study

Tianshi David Wu, et al.

Published:April 08, 2021

CHEST Volume 160, ISSUE 3, P1026-1034, September 01, 2021

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2021.03.056

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(21)00673-5/fulltext

背景

メタボリックシンドロームとインスリン抵抗性は、慢性肺疾患の転帰の悪化と関連している。メタボリックシンドロームやインスリン抵抗性には、代謝機能障害の指標であるトリグリセリド-グルコース指数（TyG）が関連しているが、肺の健康との関係は不明である。

研究課題

TyGは、呼吸器症状、慢性肺疾患、肺機能とどのような関係があるのか？

研究デザインと方法

本研究では、1999年から2012年に実施された国民健康・栄養調査のデータを分析した。参加者は、40歳以上の空腹時の成人（N = 6,893人）で、肺機能測定を行ったサブセット（N = 3,383人）を対象とした。TyGと呼吸器症状（咳、痰、喘ぎ、労作性呼吸困難）、慢性肺疾患（診断名：喘息、慢性気管支炎、肺気腫）、肺機能（FEV1、FVC、閉塞性・拘束性スパイロメトリーパターン）との関連を、社会人口統計学的変数、併存疾患、喫煙を調整して評価した。タイガーは、HOMA-IR（インスリン抵抗性の恒常性モデル評価）で表されるインスリン抵抗性、およびメタボリックシンドロームと比較した。

結果

TyG はHOMA-IRと中等度相関 (Spearman ρ = 0.51)、メタボリックシンドロームと良い判別性 (area under the receiver-operating characteristic curve, 0.80)

TyG 1-unit増加は以下とい相関

• 咳嗽 (adjusted OR [aOR], 1.28; 95% CI, 1.06-1.54)
• 喀痰 (aOR, 1.20; 95% CI, 1.01-1.43)
• 喘鳴 (aOR, 1.18; 95% CI, 1.03-1.35)
• 労作性呼吸困難 (aOR, 1.21; 95% CI, 1.07-1.38)
• 慢性気管支炎診断 (aOR, 1.21; 95% CI, 1.02-1.43)

TyGは、拘束性スパイロメトリーパターンの高い相対リスクと関連していた（調整後相対リスク比、1.45、95％CI、1.11-1.90）。

多くの関連性は、HOMA-IRやメタボリックシンドロームの調整を加えても維持された。

解釈

TyGは、呼吸器症状、慢性気管支炎、および制限的なスパイロメトリーパターンと関連していた。その関連性は、インスリン抵抗性やメタボリックシンドロームでは十分に説明できなかった。TyGは、肺疾患との関連性がある代謝機能障害の十分な指標である。TyGを肺機能低下のバイオマーカーとして定義するための前向きな研究が必要である。

 脂質異常とCOVID-19の感染と重症度へのcausal effectをTwo-Sample Mendelian Randomization Studyで検討

 

 

Causal Associations Between Blood Lipids and COVID-19 Risk: A Two-Sample Mendelian Randomization Study
Kun Zhang, et al. 9 Sep 2021
https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.121.316324
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. ;0:ATVBAHA.121.316324
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.121.316324

 

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2を原因とする世界的なパンデミックです。COVID-19には脂質異常症が相関していることが報告されており、総コレステロール値、HDL-C（高密度リポタンパク質コレステロール）値、LDL-C（低密度リポタンパク質コレステロール）値などの血中脂質値は、病気の重症度と有意に関連していた。しかし、COVID-19における血中脂質の因果関係は明らかではない。

アプローチと結果

COVID-19の感受性と重症度に対する血中脂質の因果関係を調べるために、2標本のメンデリアンランダム化（MR）解析を行った。

UK Biobankの結果データ（症例1221例、対照4117例）を用いて、脂質異常症の潜在的な正の因果関係を観察した（オッズ比[OR]、1.27[95%CI、1.08-1.49]、P=3. 18×10-3）、総コレステロール（OR, 1.19 [95% CI, 1.07-1.32], P=8.54×10-4）、ApoB（アポリポタンパクB；OR, 1.18 [95% CI, 1.07-1.29], P=1.01×10-3）がCOVID-19感受性に及ぼす潜在的な正の因果関係を、Bonferroni correction後に確認した。

さらに、COVID-19感受性に対する総コレステロール（OR, 1.01 [95% CI, 1.00-1.02]、P=2.29×10-2）とApoB（OR, 1.01 [95% CI, 1.00-1.02]、P=2.22×10-2）の影響についても、host genetics initiativeのアウトカムデータ（症例14 134例、対照1 284 876例）を用いて確認した。

結論

結論として、総コレステロール値とApoB値が高いと、COVID-19の感染リスクが高まる可能性があることがわかった。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

COVID-19 mRNAワクチン副事象サーベイランス

急性心筋梗塞、ベル麻痺、脳静脈洞血栓症、ギラン・バレ症候群、心筋炎・心膜炎、肺塞栓症、脳卒中、血小板減少症候群を含む重篤なアウトカムの副事象検討

 

SARS-CoV-2に対する安全で効果的なワクチンは、パンデミックの終息に不可欠である。2種類のメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチン（BNT162b2、Pfizer-BioNTech社、mRNA-1273、Moderna社）は、米国で認可された最初のSARS-CoV-2ワクチンである。BNT162b2とmRNA-1273の大規模な第3相試験では、症状のあるSARS-CoV-2感染に対して両ワクチンの有効性が94％以上であることが示された。BNT162b2ワクチンは202年12月11日に、mRNA-1273は2020年12月18日に、それぞれ緊急使用許可を取得しました。第3相試験では、サンプル数が限られていること、組み入れ基準が制限されていること、追跡期間が限られていること、試験参加者が最終的にワクチンを受ける集団と異なる可能性があることなどから、ワクチンに関連するまれな、あるいは重篤な結果が特定できない場合があります。さらに、mRNAプラットフォームの使用経験は限られています。安全性を確保し、信頼を維持し、政策に反映させるためには、サーベイランスが重要です。

2006年以降、米国の医療機関と米国疾病管理予防センター（CDC）が共同で実施しているVaccine Safety Datalink7では、rapid cycle analysisと呼ばれる週次のワクチンサーベイランスを実施している8-11。本報告書では、2021年6月までのmRNA COVID-19ワクチン受領後の有害事象のリスクに関する中間的な知見をまとめている。

 

Surveillance for Adverse Events After COVID-19 mRNA Vaccination
Nicola P. Klein, et al.
JAMA. Published online September 3, 2021. 

doi:10.1001/jama.2021.15072

キーポイント

質問 mRNA COVID-19ワクチンは、接種後1日から21日の間に重篤な健康被害のリスクを増加させるか？

結果 mRNAワクチンを1,180万回接種した620万人のサーベイランスデータの中間解析では、23の重篤な健康アウトカムのイベント率は、接種後1～21日目の人は22～42日目の同様の人と比較して有意に高くありませんでした。

意味 今回の分析では、mRNA COVID-19ワクチンの接種と接種後1～21日目の特定の重篤な健康アウトカムとの間に有意な関連性は認められなかったが、一部の率比の推定値のCIは広く、追加の追跡調査が進行中である。

 

【要約】

重要性 COVID-19ワクチンの安全性サーベイランスは、安全性を確保し、信頼を維持し、政策に反映させるために重要である。

目的 多様な集団の包括的な健康記録を用いて、23の重篤な転帰を毎週監視する。

デザイン、設定、および参加者 本研究は、Vaccine Safety Datalinkによる安全性監視データの中間解析である。2020年12月14日から2021年6月26日まで、米国の8つのヘルスプランに参加している10 162 227人のワクチン適格者を対象に、毎週更新される管理データを医療記録のレビューで補足して、特定のアウトカムを監視した。

エクスポージャー BNT162b2（Pfizer-BioNTech）またはmRNA-1273（Moderna）COVID-19ワクチンの接種を受けたこと、ワクチン接種1または2の後の個人のリスク間隔が21日であるのに対し、ワクチン接種1または2の後の同様の個人のリスク間隔は22～42日であったこと。

主なアウトカムと評価 急性心筋梗塞、ベル麻痺、脳静脈洞血栓症、ギラン・バレ症候群、心筋炎・心膜炎、肺塞栓症、脳卒中、血小板減少症候群を含む重篤なアウトカムの発生率。メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの1回目または2回目を接種してから1～21日後に発生したイベントの発生率を、同じ暦日に、22～42日前に最新のワクチンを接種した同時接種者と比較した。ポアソン回帰法により、年齢、性別、人種、民族、医療制度、暦日で調整して、率比（RR）を推定した。シグナルについては、2年間の毎週の解析でI型誤差を0.05以下に抑えるために、片側P＜0.0048が必要であった。アナフィラキシーを含む4つの追加アウトカムについては，記述的な解析のみを行った。

結果 620 万人（平均年齢 49 歳，女性 54%）に，合計 11,845 128 回の mRNA ワクチン（57%が BNT162b2，初回 6 175 813 回，2 回目 5 669 315 回）が投与された。

虚血性脳卒中のリスク対比較区間における1,000,000人年あたりのイベント発生率は，1612対1781（RR，0.97；95％CI，0.87-1.08），虫垂炎は1179対1345（RR，0.82；95％CI，0.73-0.93），急性心筋梗塞は935対1030（RR，1.02；95％CI，0.89-1.18）であった．

事前に規定したシグナルの要件を満たすワクチンと結果の関連性はありませんでした。

確認されたアナフィラキシーの発生率は、BNT162b2では100万回投与あたり4.8（95％CI、3.2-6.9）、mRNA-1273では100万回投与あたり5.1（95％CI、3.3-7.6）であった。

結論と関連性 mRNA COVID-19 ワクチンのサーベイランスの中間解析では、選択された重篤な転帰の発生率は、接種後 1～21 日目と 22～42 日目を比較して有意に高くはなかった。多くのアウトカムでCIが広かったが、サーベイランスは継続中である。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

12−39歳の心筋炎･心膜炎症例クラスター

fatty acid desaturase genotypeによってはn-3不飽和脂肪酸摂取量が小児喘息へ影響を与える

 

  n-3 (ω-3) very-long-chain polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFAs), i.e. eicosapentaenoic acid (EPA) とdocosahexaenoic acid (DHA) の内因性産生は，脂肪酸デサチュラーゼ：fatty acid desaturase（FADS）による前駆体脂肪酸の変換効率に依存している。FADSの一塩基多型（SNP）であるrs1535のマイナーGアリル( minor G allele of a FADS single nucleotide polymorphism (SNP), rs1535)は，ゲノムワイド関連研究のメタアナリシスでは，血漿中のEPAおよびDHA濃度の低下を予測しており，妊娠中の魚油補充に関する無作為化比較試験（RCT）に参加した母親では，その傾向が見られた。後者のRCTでは，G対立遺伝子を持つ母親の子供において，子供の喘息リスクに対するサプリメントの有益な効果が最大であった。このことは，このFADS SNPのG対立遺伝子を持つ人が，EPAとDHAの高いステータスと健康上の利点の両方を得るためには，あらかじめ形成されたEPAとDHAを外因的に供給すること（例えば，魚や魚油サプリメントから）が必要であることを示唆している。

 

Intake of n-3 polyunsaturated fatty acids in childhood, FADS genotype and incident asthma
Mohammad Talaei, et al.
European Respiratory Journal 2021 58: 2003633; 

DOI: 10.1183/13993003.03633-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/3/2003633?rss=1

ω-3系超長鎖多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の幼少期における食事摂取量と喘息リスクとの関係に関する縦断的なエビデンスは乏しい。小児期に魚からのEPAおよびDHAの摂取量が多いことが、喘息発症リスクの低下と関連するかどうかを調べることを目的とした。

Avon Longitudinal Study of Parents and Children（エイボン親子縦断研究）において，7歳時の食物頻度調査により，魚からのEPAおよびDHAの食事摂取量を推定した。交絡因子をコントロールしたロジスティック回帰法を用いて、EPAおよびDHAの摂取量（四分位）と11歳または14歳の時点で医師が診断した喘息の発症率との関連を分析し、脂肪酸デサチュラーゼ（FADS）多型（rs1535）による効果修飾の可能性を検討した。スウェーデンのBAMSE出生コホートで再現性を検討した。

魚類からのEPAおよびDHAの摂取量と喘息発症との関連を示す証拠は、全体（n=4543）では認められなかった。しかし、FADS遺伝子型で層別すると、2025年 minor G allele of a FADS single nucleotide polymorphism (SNP), rs1535の上位と下位を比較したオッズ比は0.49（95％CI 0.31-0.79、ptrend=0.006）であったが、ホモ接合のメジャーAアリル保有者では逆相関は認められなかった（OR 1.43、95％CI 0.83-2.46、ptrend=0.19）（pinteraction=0.006）。この喘息発症に対する遺伝子と栄養素の相互作用は、BAMSEでも再現された。

共通のFADS変異体を持つ小児において、小児期に魚からのEPAおよびDHAの摂取量が多いことは、青年期半ばまでの喘息発症リスクの低下と強く関連していた。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

コントロール不良喘息へのトリプル吸入：ネットワークメタアナリシス

「テリルジー」、「ビレーズトリ」、「エナジア」と長期処方可能トリプル吸入製剤がでそろったが、喘息適応は「テリルジー」と「エナジア」、COPD適応は「テリルジー」と「ビレーズトリ」とやや不可解

 

コントロール不良喘息を対象とする固定吸入トリプルｐIIIトライアルのネットワークメタアナリシス

中等度以上の喘息を対象とするJAMAの報告と合わせ評価する必要があるのかもしれない。トリプル製剤使用に関しては対象をどこにするか議論が必要だと思う。