メタアナリシス：脳内出血（ICH)急性期での降圧治療に関して、より積極的に行うべきか？

脳内出血（ICH)急性期での降圧治療に関して、より積極的に行うべきか？


theAntihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH)-II trialがこのメタアナリシスで中心を占めている

ureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, et al. Intensive Blood-Pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage. 

N Engl J Med (10.1056/NEJMoa1603460 Published Online First: 8 June 2016). 

収縮期血圧 110-139 mmHgターゲット：強化降圧
収縮期血圧 140-179 っmHgターゲット：標準降圧


メタアナリシスによると、強化降圧加療にて死亡率増加証拠認めず、機能的アウトカム改善として臨床的意義ある改善は認めない
ただ、ICH病巣広がりは抑えられている可能性がある

RCTエントリーされている症例に限定された話であり、強化降圧禁忌例は排除されているので解釈上注意必要


Intensive blood pressure lowering in patients with acute intracerebral haemorrhage: clinical outcomes and haemorrhage expansion. Systematic review and meta-analysis of randomised trials
Gregoire Boulouis, et. al.
http://jnnp.bmj.com/content/early/2017/02/18/jnnp-2016-315346

ICH 4360名メタ解析
強化降圧治療 vs 標準治療割り付け

3ヶ月め死亡率は両群同等　(OR: 0.99; 95% CI: 0.82 to 1.20, p=0.909)

強化降圧治療は、3ヶ月死亡率低下、dependency risk減少に関する非有意な傾向あり (OR: 0.91; 95% CI: 0.80 to 1.02), p=0.106)


強化降圧は、より規模の大きいRCTにおいて特に、ICH広がりリスク低下の傾向あり　(OR: 0.82; 95% CI: 0.68 to 1.00, p=0.056)

卒中後骨髄由来間葉系幹細胞移植 第１/2相治験

卒中後遺症による障害は大きな社会的コストにもなる。
SB623細胞をallogeneic cell therapyとして移植するトライアル

Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow–Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study
Gary K. Steinberg, et. al.
STROKEAHA.116.012995 Published online before print June 2, 2016,
doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995


安定、慢性卒中18名への、骨髄由来間葉系幹細胞（SB623）外科手術の安全性・有効性Phase1/2研究

全例(n=18)１回は治療救急副事象イベント
６例は６回重篤治療救急副事象
全例重症治療科員連副事象は合併症無しに改善
１６名１２ヶ月フォローアップ

ベースライン（平均）からの有意改善　:
(1) European Stroke Scale: 増加平均 6.88 (95% 信頼区間, 3.5–10.3; P<0 .001="" p="">(2) National Institutes of Health Stroke Scale: 減少平均 2.00 (95% confidence interval, −2.7 to −1.3; P<0 .001="" p="">(3) Fugl-Meyer total score: 増加平均 19.20 (95% confidence interval, 11.4–27.0; P<0 .001="" nbsp="" p=""> (4) Fugl-Meyer motor function total score: 増加平均 11.40 (95% confidence interval, 4.6–18.2; P<0 .001="" p="">

 修正Rankin Scale変化認めず

移植１週後同側 MRT2fluid-attenuated inversion recovery signal change は１２ヶ月後臨床改善と相関　(P<0 .001="" european="" for="" p="" scale="" stroke="">

IRISトライアル：アクトスの非糖尿病・インスリン抵抗症例に対する卒中二次予防効果

多施設二重盲験ランダム研究：糖尿病無し、インスリン抵抗性(HOMA-IR 3超）で、直近の卒中もしくはTIAのある症例

プライマリアウトカムは、致死性・非致死性卒中・心筋梗塞


“インスリン抵抗”という病態への治療可能性を示した重要な報告となっている



Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack
Walter N. Kernan,  et. al. . for the IRIS Trial Investigators
N. Engl. J. Med. February 17, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1506930

4.8年間のうち、プライマリアウトカム発生

ピオグリタゾン群　75 / 1939 patients (9.0%)

プラシーボ群　228 / 1937 (11.8%) 

(ピオグリタゾン群ハザード比, 0.76; 95% 信頼区かbン[CI], 0.62 to 0.93; P=0.007)

糖尿病発症

ピオグリタゾン群　73 (3.8%)

プラシーボ群　149 (7.7%)

（ピオグリタゾン群ハザード比, 0.48; 95% CI, 0.33 to 0.69; P ＜ 0.001)

全原因死オブ率群間差有意差認めず　(ハザード比, 0.93; 95% CI, 0.73 to 1.17; P=0.52).

ピオグリタゾン群は、体重4.5kg超症例比率増加　(52.2％ vs 33.7% , 　P ＜ 0.001)

同様浮腫増加 (35.6% vs. 24.9%, P = 0.03)

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ピオグリタゾンの卒中二次予防効果：抗動脈硬化性が示されたこととなる


体重増加、浮腫増加によりなんらかの不都合はないのか？

MACE事象減少を見いだせなかったPROactive研究などと反した結果であり、
様々な解釈ができる報告で、糖尿病から治療スタートしても遅い「インスリン抵抗性」という病気などと主張する向きも出現するかも・・・

ACT1：頸動脈ステントは手術より悪いとは言えない

minor strokeをプライマリ・アウトカムとして考慮してないため、リアルワールドにおいて全て同等とは言えないがという但し書きでの話

"LB25 randomized trial of stent versus surgery for asymptomatic carotid stenosis: initial and five-year results of ACT 1 trial"

International Stroke Conference　： ISC 2016. http://my.americanheart.org/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/International-Stroke-Conference_UCM_316901_SubHomePage.jsp






"Randomized trial of stent versus surgery for asymptomatic carotid stenosis" Rosenfield, K et al
N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1515706.

背景
今までの臨床トライアルでは、手術合併症リスク平均以上の場合、血栓を"captureしremoveする"デバイスを用いたcarotid-artery stenting：頸動脈ステント (“embolic protection”) は、 carotid endarterectomy（頚動脈内膜切除）の代替的有効性を有することが示唆されてきた。

方法
carotid-artery stenting with embolic protectionとcarotid endarterectomyを比較
79歳以下、重症頸動脈狭窄且つ無症状(i.e. 卒中、TIA、一過性黒内障を登録180日間内無い症例）、手術合併症高リスクとは考えられない症例
1658名登録デザインも1453例ランダム化後登録状況のため途中中止
5年までフォローアップ
プライマリ複合エンドポイントは、施行後30日以内死亡・卒中、心筋梗塞、1年内の同側卒中を非劣性限界3％ポイントとして検証

結果
Stenting は、プライマリ複合エンドポイントに関して非劣性（イベント発生率、　3.8％ vs 3.4% ; P = 0.01 for 非劣性）
30日内卒中・死亡発生率　stenting群 2.9% vs endarectomy群 1.7%  (P=0.33).

施行後30日から5年間、同側卒中無発生率は、stenting群 97.8% vs endarterectomy群 97.3% (P=0.51)、包括生存率 87.1% vs 89.4% P=0.21
5年卒中無事故累積生存率は 93.1% vs 94.7% (P=0.44)

剖検報告：老人において海産物摂取は脳内水銀濃度増加をもたらすが、認知症・脳梗塞病理所見減少をもたらす 但し、APOE ε4キャリアのみ

フィッシュオイル、魚油サプリメントでは効果認めてません・・・と、先に書いておこう

そして、やはり魚の摂取は脳内の水銀濃度増加に関わるということも・・・故に、小児以下ではマグロなんてたらふく食べさせるべきではない（回転寿司屋のテレビシーンで時に見かけるが、子供がマグロ食べる・・・親を含めた周囲の見識の低さを嘆きたくなる）

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だが、老人においては、海産物摂取は直接脳内の水銀蓄積と関連あるものの、アルツハイマー病やマクロ脳梗塞予防効果が剖検で確認された

ただし個別感受性があるようで、APOE ε4キャリアのみに認知症予防効果認める
ここが重要なのに　要約では、付け足しのように書かれてる

 MedPageのタイトルの方がマッチする・・・

Seafood Appears Neuroprotective in APOE4 Carriers
No increase in brain pathology seen with higher mercury levels
http://www.medpagetoday.com/Neurology/AlzheimersDisease/55961

横断研究のため評価に限界があるが、今後、ApoE層別化戦略で認知症予防役立つだろうか？

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Association of Seafood Consumption, Brain Mercury Level, and APOE ε4 Status With Brain Neuropathology in Older Adults 

Martha Clare Morris, 　et. al.
JAMA. 2016;315(5):489-497. doi:10.1001/jama.2015.19451.

【序文】  シーフード食品消費が多くの健康ベネフィットのため推奨されているが、神経毒である水銀を含むことに懸念が存在する。

【目的】海産物摂取消費が、脳内水銀レベルと相関するか否か、俣、海産物摂取消費が脳の神経病理と関連するかどうかの検証目

【デザイン・セッティング・被検者】the Memory and Aging Project clinical neuropathological cohort study、2004-2013年における、死者横断解析。被検者はシカゴの退職コミュニティ・優良賃貸住宅居住者。研究は554名死亡被検者のうち剖検286名(51.6%)。
平均年齢(SD)は89.9(6.1)歳、女性　67%(193)、平均(SD)教育経験年数14.6(2.7)年間

【介入暴露】海産物摂取量評価:死亡前平均年数4.5年間の食事回数アンケートによる1回測定評価

【主要アウトカム・測定項目】　認知症関連病理は、アルツハイマー病、レビー小体、macro梗塞、micro梗塞。海産物食事摂取、n-3脂肪酸を食事回数アンケートにて死亡前年数年時評価
水銀・セレニウム組織濃度をinstrumental neutron activation analysis(中性子放射化分析 )にて測定

【結果】544名の被検者中286名剖検において、脳水銀濃度は1週あたりの海産物食事摂取量と相関　 (ρ = 0.16; P =0 .02) 

年齢、性別、教育、総エネルギー摂取量補正モデルにて、海産物食事摂取量(1週あたり1meal以上)で、老人斑(neutric plaque)濃度を含むアルツハイマー病病理の少なさと有意相関 (β = −0.69 score units [95% CI, −1.34 to −0.04])、神経原線維濃縮体(neurofibrillary tangle)の重症度・広がりの少なさと有意相関 (β = −0.77 score units [95% CI, −1.52 to −0.02])、アルツハイマー病定義の神経病理所見の少なさと有意相関(β = −0.53 score units [95% CI, −0.96 to −0.10])  

しかし、アポリポ蛋白Eキャリア (APOE ε4) にのみの所見

α-リノレン酸 (18:3 n-3) の摂取レベル高値ほど、脳のmacro梗塞オッズ比低下　 (3分位オッズ比　 3 vs 1, 0.51 [95% CI, 0.27 to 0.94]) 

フィッシュオイル、魚油サプリメントは神経病理マーカーのいずれとも統計学的有意相関せず 

水銀濃度増加は脳の神経病理レベル増加と統計学的有意相関なし

【結論と知見】横断分析にて、中等度程度の海産物摂取量では、アルツハイマー型認知症神経病理所見減少と相関。海産物摂取は脳内水銀濃度増加と相関するが、これらのレベルは脳神経病理とは相関せず

【剖検脳】睡眠断片化は細動脈硬化・皮質下梗塞と関連 アミロイド血管障害やアテローム硬化とは直接関連性見いだせず

因果律の証明ってわけではない　現象記述の一つと思う

様々な睡眠断片化は卒中と関連するが、睡眠と脳血管疾患病理組織学との関連性を研究した報告の数は乏しい。そのため睡眠断片化が剖検脳での脳血管や梗塞病理と関連するという仮説の検討


高度睡眠断片化は、より重度な細動脈硬化と相関　(オッズ比, 1.27; 95% 信頼区間, 1.02–1.59; P=0.03 per 1 SD greater sleep fragmentation)
そして、皮質下マクロ確認梗塞の数と相関　 (オッズ比, 1.31; 95% 信頼区間, 1.01–1.68; P=0.04)
この関連性は心血管リスク要素と疾患、いくつかの医学的合併症と独立したもの



睡眠断片化は、アテローム硬化やアミロイド血管障害とは関連していないなど全般に関わる物でなく、細動脈や皮質下梗塞と関連に限局した知見であった



Sleep Fragmentation, Cerebral Arteriolosclerosis, and Brain Infarct Pathology in Community-Dwelling Older People
Andrew S.P. Lim, et. al.
STROKEAHA.115.011608Published online before print January 14, 2016

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"Sleep fragmentation was assessed biennially by actigraphy using the Actical (Phillips Respironics, Bend, OR). This is a wrist-worn accelerometer that records an activity count for every 15-second period."ということから、「睡眠断片化」は脳波による測定ではなく、非EEG評価


Rechtschaffen, A., and A. Kales. 1968. A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects. National Institutes of Health, Washington, DC. Publication No. 204. 

セロトニン作動的抗うつ薬と微小脳出血リスク

セロトニン作動抗うつ薬は副作用としての出血イベントリスク増加させる（かつての藤沢製薬のMRが速効否定したが・・・、未だに許せない言動と思う）

抗うつ薬使用とsubclinicalな脳出血の関連性報告未だ認めず、長軸調査で検討したもの




Rotterdam Study、45歳以上住民2559、ベースライン・反復MRI検査で微小出血認めない登録者

2005年から2013年、平均期間3.9[SD 3.9]年間フォローアップスキャンまで検討



Antidepressant Use Is Associated With an Increased Risk of Developing Microbleeds
Saloua Akoudad, et. al.
Stroke.2016; 47: 251-254Published online before print December 10, 2015

抗うつ薬使用は非使用者と比べ脳内微小出血頻度増加と関連　(オッズ比, 2.22; 95% 信頼区間, 1.31–3.76)

セロトニンtransporterとの親和性層別化にて、中間セロトニン親和性抗うつ薬は、微小出血リスク増加と関連 (オッズ比, 3.07; 95% 信頼区間, 1.53–6.17).

SSRIと非選択的SSRIは、ともに、微小出血頻度増加と関連

45から64歳までの中年（初期高齢者）の飲酒習慣とその後の卒中リスク

今までの報告と同様で目新しさは感じないが・・・45から64歳までの中年（初期高齢者）の飲酒習慣とその後の卒中リスクについて検討



Midlife Alcohol Consumption and the Risk of Stroke in the Atherosclerosis Risk in Communities Study
Sara B. Jones, et. al.
STROKEAHA.115.010601
Published online before print September 24, 2015

45-64歳対象のAtherosclerosis Risk in Communities studyの12433名の非飲酒者と飲酒者比較

自己報告非飲酒者は3分の1、週3ドリンク以下39％、4-17ドリンク　24％、重度飲酒　5％。

フォローアップ（中央値　22.6年間）中、虚血性卒中　773、脳内出血（ICH)　81

虚血性卒中に対し、軽度・中等度アルコール摂取は、発症率と相関せず（ハザード比；　0.98；95％　CI、　0.79-1.21、　1.06、0.83-1.34）
 重度飲酒者は非飲酒者に比べ31％発生率増加 　(ハザード比, 1.31; 95% CI, 0.92–1.86)


ICHに対し、 中等度・重度飲酒者は頻度増加　 (ハザード比, 1.99; 95% CI, 1.07–3.70)、軽度飲酒は関連性認めず

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科学性が要求される論文でいつまでもドリンク単位が用いられる不思議
米国では１ドリンクあたり14g、英国では　8gという混乱



いつもながら思うけど・・・25度焼酎5合を1週間程度まで・・まぁ無理

抗うつ薬とNSADｓ併用による脳出血リスク

4.145,226 名の　propensity score 推定、１：１対応、韓国・国内調査


全研究期間の頭蓋内出血30日リスクは、抗うつ薬とNSAIDｓは、抗うつ薬単独に比べ、ハザード比　1.6、　95％信頼区間; CI, 1.32 - 1.85と増加

抗うつ薬の種別においては有意な差は認めない



Risk of intracranial haemorrhage in antidepressant users with concurrent use of non-steroidal anti-inflammatory drugs: nationwide propensity score matched studyBMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h3517 (Published 14 July 2015)




プレス・リリースにて解説
http://www.bmj.com/company/wp-content/uploads/2015/07/combined-pill-bleeding-risk.pdf


原因は不明だが、併用後30日間は特に注意が必要

皮質部位微小脳出血病変(CMB)は、小血管からの赤血球が漏れ出した残渣であり、血流減少の証

微小脳出血という画像上の所見の意味合いについてつっこんだ報告がなされた。


日本のガイドラインによると・・・

微小脳出血（microbleeds）、無症候性脳出血
http://www.jsts.gr.jp/guideline/223_224.pdf

　微小脳出血の出現頻度は、高齢（Ⅱb）、高血圧（Ⅱb）、大脳白質病変の程度が進行していること（Ⅱb）、脳卒中の既往があること（Ⅱb-Ⅲ）によって高まる。
　アテローム血栓性脳梗塞では微小脳出血の頻度は正常対照と差がなく、心原性脳塞栓症、脳出血、ラクナ梗塞で高い。特に脳出血とラクナ梗塞で頻度が高い（Ⅱb）。
　微小脳出血は、新たな脳出血またはラクナ梗塞の発症リスクとなるという報告と、ならないという報告があり、一致した結論が得られていない。
　微小脳出血は前頭葉認知機能低下と関連している（Ⅱb）。
　脳梗塞急性期における血栓溶解療法では、微小脳出血の存在によって急性期脳出血リスクが高まるという証拠はない（Ⅱb-Ⅲ）。
　微小脳出血例に抗血小板薬や抗凝固薬を投与することによって新たな出血のリスクを高めるとした報告はない。

皮質部位微小脳出血病変は、小血管からの赤血球が漏れ出した残渣であり、血流減少の証という報告。脳の低潅流は神経変性やニューロン障害をもたらし、認知機能など脳の機能低下をもたらす元になるのかもしれない。


Incidental Cerebral Microbleeds and Cerebral Blood Flow in Elderly Individuals
Nicholas M. Gregg, et. al.
JAMA Neurol. Published online July 13, 2015.

微小脳出血（CMBs）は高齢者のMRI画像で偶発的に認められる比較的高頻度の所見で、blood breakdown productの集合体であり、微小脳出血は認知機能障害と関連するも、メカニズムは不明。CMBが脳アミロイドアンギオパチー症状と関連し、血管反応性の異常・脳血流(CBF)の異常を来すことが想定される。偶発発見CMBs健常者のCBFの異常を検討。具体的には、resting-state CBF、脳メタボリズム、脳血管疾患、βｰアミロイド、認知機能を評価。


横断研究；55名の認知機能正常、平均年齢　86.8（SD 2.7）歳

脳皮質CMBの存在は、有意に、｢multiple regions on voxelwise and region-of-interest analyses｣におけるCBF減少と相関　 (global CBFの％差, −25.3%; P = 0.0003)、　頭頂部皮質の最大減少　(−37.6%; P < 0.0001) and precuneus (−31.8%; P = 0.0006)

CMB病変のある被験者では、CBF減少傾向にあるも有意差認めず

皮質CMB被験者では、有意に梗塞存在可能性と相関 (24% vs 6%; P = 0.047) し、Clinical Dementia Rating scaleにおける異常の存在確率と相関するd　 (45% vs 19%; P = 0.12)

皮質アミロイドに関しては、CMB存在・非存在で差を認めず　(measured by Pittsburgh compound B positron emission tomography) 　(P = 0.60)

結論：　微小脳出血（CMB）の存在は、認知機能正常者において、resting-stateの脳血流減少と相関し、慢性の脳の低潅流がニューロンの障害・脳神経変性をもたらす可能性がある。
resting-stateの脳血流は小血管病変であるCBMのマーカーでもある。

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脳の潅流を考慮に入れた降圧治療など重要なのかもしれない

超高齢者・８５歳以上の高血圧・脈圧増加は、障がいADL・認知機能減弱を予防する　・・・　高血圧・脈圧拡大の防御的作用 　2012/11/30

2型糖尿病・高血圧安定患者：強化降圧治療で脳容積減少 2014/03/04

【またしてもインチキガイドライン】JSH2014：高齢者高血圧・・・日本独特の前期・後期高齢者年齢区分を無理矢理導入し、エビデンスを欠くガイドライン　2014/04

米国FDA：NSAIDｓ使用と心発作・卒中リスク増加に対してさらなる警告

今のところは、選択的COX2阻害剤や非選択的NSAIDｓ区別無く警告



Non-aspirin Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs): Drug Safety Communication - FDA Strengthens Warning of Increased Chance of Heart Attack or Stroke
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm454141.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery


Prescription NSAID labels will be revised to reflect the following information:

• The risk of heart attack or stroke can occur as early as the first weeks of using an NSAID. The risk may increase with longer use of the NSAID.：NSAID使用初回週など早期に心臓発作・卒中リスクが生じる。リスクはNSAID長期使用にて増加。
• The risk appears greater at higher doses.：薬剤量依存的にリスク増加
• It was previously thought that all NSAIDs may have a similar risk. Newer information makes it less clear that the risk for heart attack or stroke is similar for all NSAIDs; however, this newer information is not sufficient for us to determine that the risk of any particular NSAID is definitely higher or lower than that of any other particular NSAID.：全てのNSAIDｓは同等のリスクとかつて考えられていたが、新規情報だと心発作・卒中リスクが全てのNSAIDｓで同様とははっきり言えない。；しかし、特定のNSAIDｓのリスクが他の特定のNSAIDより低いと決定できるほどの新しい情報を有していない。
• NSAIDs can increase the risk of heart attack or stroke in patients with or without heart disease or risk factors for heart disease. A large number of studies support this finding, with varying estimates of how much the risk is increased, depending on the drugs and the doses studied.：NSAIDｓは心発作既往有無・心疾患リスク要素有無に関わらず、心発作・卒中リスクを増加させる。この知見に関しては多くの研究が有り、リスク増加がどの程度か様々な推定があり、それは薬剤や投与量に依存した推定である。
• In general, patients with heart disease or risk factors for it have a greater likelihood of heart attack or stroke following NSAID use than patients without these risk factors because they have a higher risk at baseline.：一般に心疾患患者・心疾患リスク要素揺する患者では、ベースラインリスク要素それらリスクがない患者よりNSAID使用後の心発作・卒中尤度増加する。
• Patients treated with NSAIDs following a first heart attack were more likely to die in the first year after the heart attack compared to patients who were not treated with NSAIDs after their first heart attack.：心発作後NSAIDｓ治療患者はNSAIDs治療のない患者に比べ初年度死亡率増加する。
• There is an increased risk of heart failure with NSAID use.：NSAID使用は心不全リスク増加する

REGARDS研究： 卒中後認知機能低下

認知機能低下は卒中後遺障害の主要原因であるが、卒中後認知機能低下の時間推移は判明してなかった。卒中後6年間で、その機能は加速し、持続することがわかった。

Trajectory of Cognitive Decline After Incident Stroke
Deborah A. Levine,  et. al.
JAMA. 2015;314(1):41-51. doi:10.1001/jama.2015.6968

卒中は全般認知機能、新規学習、言語記憶急激悪化と関連　(0.10 ポイント[95% CI, 0.04 to 0.17]、1.80 ポイント [95% CI, 0.73 to 2.86]、0.60 ポイント [95% CI, 0.13 to 1.07]).

卒中患者は、卒中無しのヒトと比べ、全般認知機能急激低下　(0.06 ポイント /年 より急激 [95% CI, 0.03 to 0.08]) 、遂行機能の急激低下と関連(0.63 ポイント /年より急激 [95% CI, 0.12 to 1.15]),
しかし、新規学習、言語記憶は関連せず

卒中生存者において、卒中後の認知機能障害リスクの差は、直後に比べ統計学的差認めず　(odds ratio, 1.32 [95% CI, 0.95 to 1.83]; P = .10);

しかし、卒中前に比べ、認知機能障害発生は卒中後急激悪化する　(odds ratio, 1.23 per year [95% CI, 1.10 to 1.38]; P < .001).


ベースラインでの全共役指標に対する平均値である70歳黒人女性では、卒中3年後、認知機能低下頻度は絶対的差は、4.0% (95% CI, −1.2% to 9.2%) 、　12年次　12.4% (95% CI, 7.7% to 17.1%) 

もやもや病とRNF213 遺伝子変異：臨床診断との齟齬

Moyamoya disease (MMD) ：もやもや病

intracranial atherosclerotic stenosis (ICAS) ：頭蓋内動脈硬化性狭窄


疾患特異的遺伝子マーカーが見つかると、従来の診断クライテリアとの齟齬について解釈が問題となる




血管造影をベースにした診断クライテリアには、MMCとICASとの鑑別に限界が有り、成人発症MMDのある比率で、ICASと診断されるべき症例が含まれる可能性があると仮定。
enome-wide linkage analysis および exome analysisで、ring finger protein 213(RNF213)が東アジア人種では強力な疾患感受性遺伝子と新式され、RNF213 の p.Arg4810Lys variantを成人の頭蓋内動脈狭窄による成人卒中で血管造影所見との関連で解析。

Adult Moyamoya Disease: A Burden of Intracranial Stenosis in East Asians?
Oh Young Bang , et. al.
PLoSOne Published: June 30, 2015DOI: 10.1371/journal.pone.0130663

MCA分布及び明確な頭蓋内動脈狭窄のある虚血性イベント352名の連続患者を検討

p.Arg4810Lys variant は、頭蓋内動脈狭窄の半数で指摘　(176 of 352, 50.0%)、健康対照では認めず　(n = 51)、　卒中対照被験者　3.2%　(4 of 124 patients with other etiologies)
両側側副血行、両側病変、糖尿病罹患無しは、独立して、RNF213 variantと関連。

3つの診断クライテリア合致しMMDの診断された131名で4分の3（75.6％）でこの遺伝子変異あり
2つの診断クライテリア合致でも57.7％
1つの診断クライテリア合致で28.6％
クライテリア合致無しでは20.0％

フォローアップ時典型的MMD血管造影所見発症の事例もあった

PM2.5大気汚染により、住民の脳の萎縮を促進し、隠れ脳梗塞を増加させる

PM2.5は、じんわりと脳の加齢を促進、脳容積を減少させ、隠れ卒中を増加させる。


Long-Term Exposure to Fine Particulate Matter, Residential Proximity to Major Roads and Measures of Brain Structure
Elissa H. Wilker, et. al.
StrokeAHA.114.008348
Published online before print April 23, 2015,
doi: 10.1161/STROKEAHA.114.008348

【背景・研究目的】　—　大気汚染長期暴露は、脳血管疾患と認知機能障害と関連するが、脳の構造変化と関連しているかは不明。居住大気汚染長期暴露とMRIを用いた脳加齢マーカーとの関連性を検討

【方法】　—　Framingham Offspring Study 、60歳以上、第7回調査、認知症・卒中なしの対象者を検討。　 PM2.5暴露と主要道路近接住民という暴露と、総脳容積、海馬容積、白質高密度容積： white matter hyperintensity volume (log-transformed and extensive white matter hyperintensity volume for age)とcovert brain infarct（隠れ脳梗塞）、社会経済的地位、temporal trendを検討

【結果】　—　PM2.5　2-μg/m3 増加毎に総脳容積　0.32　（95％信頼区間；95％CI、　−0.59　〜　ｰ0.05）　％　減少と相関、隠れ脳梗塞は1.46　（95％CI、　1.10　〜　1.94）オッズ増加
４分位比較での主要道路からの距離比較で、遠距離ほど、対数変換白質高密度容積は、0.10　（95％CI,　0.01　〜　0.19）大きいが、広汎白質比較では明らかなパターンは見られない。

【結論】—　PM2.5高レベルほど、脳容積総量は小さく、加齢関連脳萎縮マーカーとかくれ脳梗塞オッズ高値と関連。

これらの所見で分かったことは、大気汚染は、構造的な脳加齢、そして認知症・卒中無しの人へもじんわり悪影響を与えることになること

EXTEND-IA I ：血管内治療効果は デバイス、病変部位、画像所見次第

虚血性卒中に対する血管内治療効果についてその結果はばらつきあり
画像選択、最新機器・デバイス、早期介入といった要素によりそのアウトカムに違いがあるか？


CT造影による近位部位閉塞とサルベージ可能画像所見、 Solitaire FR stent retriever 早期介入が、アルテプラーゼ単独より、再韓流・早期脳神経機能回復、機能的アウトカムに対し効果ありという結論


Endovascular Therapy for Ischemic Stroke with Perfusion-Imaging Selection
Bruce C.V. Campbell, et. al.
for the EXTEND-IA Investigators
N. Engl. J. Med. February 11, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1414792

70名でのランダム研究
再還流施行２４時間後虚血性領域
・endovascular-therapy group  vs  alteplase-only group
(median, 100% vs. 37%; P ＜　0.001）

卒中発症後210分平均値で開始した場合、３ヶ月後神経機能改善率増加
(80% vs. 37%, P=0.002) 、９０日後機能性アウトカム改善、機能的独立比率多い　(score of 0 to 2 on the modified Rankin scale, 71% vs. 40%; P=0.01) 

死亡、有症状頭蓋内出血は有意差なし

MR CLEAN研究：急性虚血性卒中への血管内治療 ・・・ not so clean

MR not so CLEAN ・・・と、論評されている。
http://www.medpagetoday.com/Neurology/Strokes/48560

画像診断（CTA、MRA、DSA）で、頭蓋内内頸動脈や中大脳動脈、前大脳動脈遠位閉塞を選抜され、治療までの期間が短いなど、他のトライアルに比べ恵まれている状況

にも、関わらず、ソフトなアウトカムでしか有意差みとめないなどを問題視されている。



A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke
for the MR CLEAN Investigators 
N. Engl. J. Med. December 17, 2014

オランダの16医療センター500名登録


・　動脈内治療　２３３
・　通常ケア　２６７

65歳（range 23 -96歳）、　ランダム化前静注アルテプラーゼ投与　455名


動脈内治療群：Retrievable stentを　190/ 233 患者 (81.5%) に使用

補正common オッズ比は、　1.67 (95% 信頼区間　[CI], 1.21 to 2.30)

機能的独立（modified Rankin score）率は、絶対比で、13.5％ 　 (95% CI, 5.9 to 21.2) ;介入群が良好　(32.6% vs. 19.1%)

死亡率と有症状頭蓋内出血発生頻度 で有意差無し

心房細動（発作性、持続性を含む）とCT/MRI検出無症候脳梗塞の関連性

無症候脳梗塞は健康中年成人でも10％で指摘されるという。他、収縮期高血圧や高ホモシステイン血症、冠動脈疾患存在などもこの病態のリスク要素とのこと。頸動脈IMTや動脈stiffness、喫煙、睡眠時無呼吸などの動脈硬化関連要素や鎌状赤血球症なども関連。さまざまな神経障害やうつ、認知機能異常との関連性が示唆されている。


心房細動は、この無症候性脳梗塞（SCIｓ）リスク増加と関連する


Association Between Atrial Fibrillation and Silent Cerebral Infarctions: A Systematic Review and Meta-analysis
Shadi Kalantarian, et. al.
Ann Intern Med. 2014;161(9):650-658. doi:10.7326/M14-0538

Data Sources: Searches of MEDLINE, PsycINFO, Cochrane Library, CINAHL, and EMBASE from inception to 8 May 2014 without language restrictions and manual screening of article references.

Study Selection: Observational studies involving adults with AF and no clinical history of stroke or prosthetic valves who reported SCIs. 

Data Extraction: Study characteristics and study quality were assessed in duplicate.

データ作成: 5317名11研究（平均年齢　50.0歳から83.6歳）心房細動と無症候性脳梗塞（SCIｓ）の関連性報告
剖検例は異質性あり、研究の品質低く、リスク推定検討から除外。CT、MRI研究を合わせ検討。

心房細動は、CT/MRI組み合わせで有症候性卒中病歴のないSCIと相関　 (odds ratio, 2.62 [95% CI, 1.81 to 3.80]; I2 = 32.12%; P for heterogeneity = 0.118)

心房細動の種類（発作性　ｖｓ　持続性）と無関係。quality scoreの最大確率の70％以上とした場合にも有意差変わらず　 (odds ratio, 3.06 [CI, 2.24 to 4.19])。

17研究での心房細動患者のMRI/CT検出SCIｓの頻度はそれぞれ40％と22％

SSRIの卒中前使用は、出血性卒中オッズ増加と関連

怒ったことを根深く覚えてる場合とすぐ忘れることがある。旧藤沢製薬（現アステラス）のMRの「当社SSRIに脳出血イベント増加の報告はありません」とその場で断言したことへの怒りは10年以上立った今でも忘れてない。・・・　われながら執念深い。アステラスMR.の「シムビコートいい加減な販促」、すなわち、「好きなときに吸えば良い」という（基礎吸入を確保した上でのレスキュー投与を無視する）無責任販促を見聞きし、海馬に、再プリントされ、今に至っている。


SSRIは、出血リスク増加に関与するが、卒中時神経防御的効果可能性もある。卒中前のSSRI使用による出血性・虚血性卒中への影響を、レジストリベースのpropensity scoreマッチ化フォローアップ研究にて調査（デンマーク）

30日以内の重症卒中・死亡のオッズ比を補正するため多条件化ロジスティック回帰



Impact of Prestroke Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Treatment on Stroke Severity and Mortality
Janne Kaergaard Mortensen, et. al.
STROKEAHA.114.005302 Published online before print June 3, 2014
doi: 10.1161/​STROKEAHA.114.005302

1252名の出血性卒中（卒中前　SSRI　使用　626、　未使用　propensityマッチ化 626名）にて、
SSRI使用は、卒中重症化リスク増加と関連（補正propensity scoreマッチ化オッズ比　 　 1.41; 信頼区間, 1.08–1.84) 、30日内死亡リスク増加（補正propensity scoreマッチ化オッズ比　1.60; 信頼区間, 1.17–2.18).


8956名の虚血性卒中（SSRI　使用　4478、　未使用　４４７８、propensityマッチ化）のうち、 卒中前SSRI使用は重症卒中リスク、30日内死亡リスクと関連せず

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【卒中】早期心肺蘇生せず方針を徹底すると、悪い病院の評価をもらうことになる

心肺蘇生せず：DNR判断を早期に行うことは、患者にとっても無為な時間や医療行為を削減するためにも正当なこと。だが、この方針を徹底すると、逆に悪い病院と判断されることになる。


カリフォルニアの病院にて行われるDNR（心肺蘇生せず）指示にばらつきがあることが報告された。そして、早期DNR判断に対し適切な理解がなされないなら、早期DNR判断する病院は死亡率の高い病院と判断され、悪い病院に分類されてしまう危険性がある。


Variation in Do-Not-Resuscitate Orders for Patients With Ischemic Stroke
Implications for National Hospital Comparisons
Adam G. Kelly, et.al.
Stroke.2014; 45: 822-827

355の病院、252，368症例、 33,672（13.3％）早期DNR(入院24時間内DNR)

病院レベルの補正DNRにばらつき広範囲（5分位、 最小　2.2％　vs 　最大　 23.2%)
早期DNR多い病院ほど、2倍、入院死亡率高い（最小5分位 4.2% vs 最大 8.7%)

DNRオーダーに合わせ補正されないことから、死亡率の高い病院を含むランク・スペクトラムの病院再分類される。

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フジテレビのチームなんたらというのをチラ見してしまった。時代錯誤そのもので、「オピオイドを積極的に使い痛みに対する現代の緩和ケア」を愚弄しているとしか思えない内容で、胸くそ悪い。そもそも「バチスタ」をドラマ名にしてることこそが、愚かさの証明なのだが・・・。

メタアナリシス：正常高値血圧は、低レンジでも、高レンジでも、卒中増加をもたらす

prehypertension：正常高値血圧で、表題のごときメタアナリシスが新たに報告された。

しかし、注意すべきは、正常高値血圧という状況が卒中リスク増加と関連する現象であって、正常高値血圧への積極薬物治療が卒中治療を減少させるということを示しているのではないということ！

例えば、内臓肥満などのメタボリックな要素が寄与要素として補正されていたのだろうかという疑念はこれでは払拭できない。

さらに、介入報告プール解析としては

1. Effect of Antihypertensive Therapy on Incident Stroke in Cohorts With Prehypertensive Blood Pressure Levels

   A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials　STROKEAHA.111.636829　Published online before print December 8, 2011,

   上記報告では、heterogeneity少なく、積極的治療で、22％卒中リスク減少させたという報告があったが、 これも、血圧以外の寄与要素、糖尿病・脂質異常・心房細動などが考えられているという反論がある。

故に、これはさほどの意義をもたない報告なのかもしれない。

↓

Prehypertension and the risk of stroke: A meta-analysis

Yuli Huang,et.al.
Neurology 10.1212/WNL.0000000000000268; published ahead of print March 12, 2014

目的: メタアナリシスによる、正常高値血圧と卒中リスクの相関関係評価を試みる。

方法: 正常高値血圧と卒中に関するデータを有する研究のPubMed、EMBASEデータベースを検索。2名の独立したレビューアがレポートと抽出データを評価。前向き研究は、卒中と正常高値血圧あるいは2つのサブレンジ（比較的低レンジ正常高値血圧：120-129/80-84 mm Hg; 高レンジ正常高値血圧　130-139/85-89 mmHg)と、卒中の関連性多変量補正相対リスク(RRs)と95％信頼区間(CIs)が報告された場合検討として含む。
血圧レンジ、卒中病型、エンドポイント、年齢、性、民族、研究特性に基づくサブグループ解析

結果: プール化データには、19の前向きコホート研究、762,393被験者を含む。正常高値血圧は、至適血圧（＜120/80　mm Hg)に比べ、卒中リスク増加を示す　(RR 1.66; 95% CI 1.51–1.81)
セカンダリアウトカム解析にて、低レンジ正常高値血圧（120-129/80-84)でさえ卒中リスク増加と関連　 (RR 1.44; 95% CI 1.27–1.63)し、正常高値血圧（130-139/85-89 )はさらにリスク増加　(RR 1.95; 95% CI 1.73–2.21)
相対リスク(RR)は低レンジ正常高値血圧より高レンジ正常高値血圧で高い　(p < 0.001)どのサブグループ解析でも、有意な差を認めず　(all p > 0.05)

結論: 多心血管リスク要素補正後、正常高値血圧は、卒中合併症と相関。高レンジ正常高値血圧の部分が大いに卒中リスク増加をもたらすが、低レンジ正常高値血圧もリスク増加をもたらす。