気管支喘息：IL-5系バイオ製剤投与下のステロイド依存患者の減量法と副腎予備能の評価

抗IL-5あるいはIL-5Rモノクローナル抗体：メポリズマブ、ベンラリズマブ投与開始後の経口ステロイド減量の後顧的検討

92名の連続患者でOCS維持療法アドヒアランス確認患者

初回検査においてプレドニゾロン換算 5mg/day以下の減量を臨床症状に応じ許可し、24時間以上のOCS無服用、12時間以上前のICS使用を除外する

Prevalence and Recovery of Adrenal Insufficiency in Steroid-Dependent Asthma Patients Receiving Biologic Therapy

Eur Respir J . 2020 Jul 30;56(1):1902273. 

doi: 10.1183/13993003.02273-2019. Print 2020 Jul.

PMID: 32217655 DOI: 10.1183/13993003.02273-2019

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32217655/

There are a variety of techniques to assess adrenal reserve ; the insulin tolerance test  is  the  gold  standard  test  but impractical  outside  specialist  centres;  

副腎予備能のゴールドスタンダードは insulin tolerance testだが専門施設外では実施困難。そして、コートロシン：short tetracosactide test (SST; serum  cortisol measured before  and 30  and  60  minutes after parenteral injection of 250μg  tetracosactide)  が副腎予備能の信頼できる評価法としてしばしば用いられるが、過敏反応やアナフィラキシーのリスクを一部伴う 。結局、朝方の血中コルチゾール測定がシンプルで安価で、プライマリケアの外来でも実施可能な検査

日本ではちょっと異なるので注意：https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/103/4/103_878/_pdf

 

患者はコルチゾールが<133 nmol/LであればAIを持っていると考えられた。

これらの患者は現在の用量を継続し、ステロイドの予防措置を維持し、生物学的製剤の注射を受ける際には4～8週間ごとにコルチゾール測定を繰り返し、12ヵ月間追跡調査を行った。AI（副腎不全）を示唆する症状を報告した患者は、プレドニゾロンをさらに離脱させず、SSTによる検査を受けた。

コルチゾール値が133nmol/Lを超えていた患者は、プレドニゾロンを1ヶ月ごとに1mgずつ離乳させ、週4～8回の生物学的検査を受けた。

結果は、パラメトリックデータについては平均±SD、ノンパラメトリックデータについては中央値および四分位間の範囲として表される。単一変数の比較には、t検定（またはノンパラメトリック同等物）を使用し、適切な場合にはペア分析を行った。92人（54人の女性）の患者がこの解析に含まれた。

 全例がOCSの維持療法に加えて高用量ICS（ベクロメタゾンジプロビロン酸塩換算2000μg/日）を投与されていた。

65/92(71%)の患者はコルチゾール値が低く(<133nmol/l)、中央値68nmol/L(IQR 37-98)であった。 このうち、48/65例（74％）が1年以内に副腎機能を回復し、回復までの期間の中央値は20週間（IQR 12-28）であった。

17人(26%)の患者では朝のコルチゾールが持続的に低下しており、低用量プレドニゾロン3-5mgの投与を12ヵ月以上継続する必要があった。 

AIの発症とOCSの総投与期間や累積投与量との間には統計学的に有意な相関は認められなかったが、AI患者はAIなしの患者に比べてOCSの投与量が2倍近く、投与期間も長かったことが注目された

92例中35例（38％）がHPA axis 評価の一環として朝のコルチゾールに加えてSSTを実施した。SSTを実施しなかった患者（15/35人（43％））では  朝のコルチゾール中央値は86nmol/l（IQR：55-132、範囲13-214）で、プレドニゾロンを1日5mg服用していた。また、SSTに合格した患者の20/35（57％）では、朝のコルチゾール中央値が220nmol/l（IQR：183-250、範囲146-350）で、プレドニゾロンを1日平均3mg服用していた。

生物学的治療を受けているステロイド依存性喘息患者におけるAIの有病率と、OCSを離乳させた際のAIの消失に関する初めての実世界でのデータを提示。

OCSを離脱させ、無傷でHPAの回復を促すことで、患者は安全にステロイド予防を中止することができ、有害な薬剤への不必要な曝露を避けることができそう。

OCSの用量と期間とAIとの関連を報告している研究があるが(7, 8)、我々はそのような相関関係を見いだせなかったし、他の研究もそうではなかった(11)。 朝のコルチゾールレベルを測定することは、基礎疾患がプレドニゾロン用量＜5mg/日-広く内因性の毎日の生産に相当する生理的閾値であると考えられているレベル-の削減を可能にしたら、副腎機能を評価するための実用的で安全な最初のステップである。

副腎系の動的検査は朝方の血中コルチゾール濃度低くプレドニゾロン 5mg/日以上の場合は副腎不全が強く示唆され避けるべき 

Our experience has shown that dynamic testing of the adrenal axis should be  avoided  in  patients  with  low  morning  cortisol  levels and  on  prednisolone  doses  >  5mg daily as both were highly indicative of AI.

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“呼吸困難負荷の場合、運動遂行能力や認知機能に悪影響を及ぼす”

“呼吸困難負荷の場合、運動遂行能力や認知機能に悪影響を及ぼす”

呼吸困難が実行機能、注意力、処理速度の低下と関連しているという現在の観察結果は、慢性呼吸器疾患が認知機能へ影響を与えることを意味する

認知機能では、「血液ガスの変化、肺機能の低下、持続的な喫煙、血管疾患、海馬容積の喪失、炎症性メディエーターに関連する神経細胞の損傷などの他の因子」も関与するが、呼吸困難により直接の影響をもたらすことを明示した報告となっている？

Experimental dyspnoea interferes with locomotion and cognition: a randomised trial

David Lawi,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000054; 

DOI: 10.1183/13993003.00054-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/2000054

背景 

慢性呼吸器疾患は認知機能障害と関連しているが、呼吸困難自体が認知に悪影響を及ぼすかどうかは実証されていない。また、呼吸困難を経験している被験者が関与する皮質ネットワークは、認知入力を必要とする他の作業中にも活性化されており、相互に干渉し合うことで負の影響を引き起こす可能性がある。

方法 

このランダム化クロスオーバー試験では、健康な成人40人を対象に、実験的に誘発された呼吸困難が運動や認知機能に悪影響を及ぼすかどうかを調査した。クロスオーバー条件は、負荷をかけない呼吸(unloaded breathing)と、inspiratory threshold loadを用いた負荷をかけた呼吸(loaded breathing)であった。 

運動量を評価するために、参加者はTimed Up and Go（TUG）テストによって評価された。 

認知機能は、カテゴリー言語流暢性検定および phonemic verbal fluency tests:言語流暢性テスト、トレイルメイキングテスト（TMTs）AおよびB（実行機能）、Wechsler Adult Intelligence Scale（WAIS）-IV（処理速度）からのCODEテスト、および direct and indirect digit span (working memory)によって評価された。

結果 

無負荷呼吸:unloaded breathingと負荷呼吸:loaded breathingのTUGテスト実施時間の平均差は-0.752秒（95％CI-1.012～-0.492秒）（p＜0.001）であった。 

遂行機能、処理速度、ワーキングメモリは、特に負荷のかかっていない呼吸の間、負荷のかかっていない呼吸から始めた被験者の方が良好な成績を示した。

<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/2/2000054/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">

結論 

今回のデータは、呼吸閾値負荷による呼吸困難の誘発が、健常成人の運動と認知機能に大きな影響を与えていることを示唆している。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。<hr>

慢性呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（COPD）は認知機能障害と関連している [1, 2]。それと並行して、一般人口の緩やかな高齢化は、認知に影響を与える神経変性疾患や脳血管疾患の有病率に強く影響を与えています[3]。COPDの有病率は加齢とともに増加している[4]ので、高齢の有病率の高い有病者が加齢による認知機能障害を呈しているのか、それとも有病率の高い有病者と認知機能の間に真の因果関係があるのかを理解することが重要である。COPDにおける認知機能障害の根本的な病態生理を説明するために、動脈血ガスの変化 [5]、持続的な喫煙、共存する血管疾患 [6]、海馬体積の減少、炎症性メディエーターに関連する神経細胞の損傷 [7、8]など、いくつかの仮説が立てられてきた。肺機能の低下、認知機能の低下、認知症の発症リスクの増加との関連も報告されている[9-11]。

Dyspnoea, the most common symptom of respiratory disease, has been associated with disrupted brain activity , self-consciousness  and gait control . 

However, the effect of dyspnoea, itself an “all-consuming and life-changing” experience, on cognition is less well studied. 

A first set of studies have demonstrated that experimental dyspnoea impairs affective picture processing, response inhibition and memory and face recognition , but more research is needed to study important aspects of dyspnoea–cognition interaction, including the interaction with locomotion.

Neural responses to affective pictures while anticipating and perceiving respiratory threat

psychophysiology Vol .54 No 2 Feb 2017 182-192

 

健康なヒトでは、正常な呼吸は自動的に脳幹の神経過程に由来し、意識的な知覚を生じさせず、運動や感覚の皮質資源を必要としない [13, 14, 20]。自発的な呼吸運動や発話中などの特定の状況下では、呼吸は皮質下皮質ネットワークによって操作されることがある [21]。また、呼吸器系の機械的特性の変化に反応して皮質主導の呼吸が行われることも報告されている[20, 22]。これに対応するネットワークには、一次運動野、補助運動野、皮質脊髄突起が関与している。さらに、最近のエビデンスでは、脳波によって示された大脳皮質の活性化が、高齢者の静かな呼吸に大きく寄与している可能性があることを示唆している[24]。

呼吸と同様に、歩行は若年成人では認知に依存すべきではない自動機能であると考えられている[25]。しかし、高齢者や神経精神疾患を患っている患者では、歩行制御は認知機能、特に実行機能に依存しており[26、27]、呼吸負荷によって活性化されるものと類似した大脳皮質ネットワークを共有している[28、29]。したがって、呼吸負荷に反応して活性化される大脳皮質ネットワークは、歩行などの認知入力を必要とする複雑な運動課題の際にも活性化される。

As a reliable measure of locomotion, the Timed Up and Go (TUG) test has largely been used in the elderly population [30] to identify poor clinical outcomes, such as cognitive impairment or dementia [31, 32]. 

More recently, an imaginary version of the TUG test, the imagined Timed Up and Go (iTUG) test, has been developed to evaluate the central control of locomotion [33].

In a preliminary study [15], we showed that progressive inspiratory threshold loading linearly increased the time to perform the TUG test and suggested that, among other mechanisms, a competition for cortical resources may account for the observed breathing–locomotion interference. imagined Timed Up and Go (iTUG) test, 

This study is designed to test the hypothesis that laboratory-induced dyspnoea would, in healthy young subjects, impact on gait control and cognitive function.

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(TUG と iTUG の時間差を delta time として算出した指標は身体機能および認知機能を包括的に捉えることができると考えられる」(https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjrmc/52/6/52_352/_pdf/-char/ja)そうで、

Beauchet O, Annweiler C, Assal F, Bridenbaugh S, Herrmann FR, Kressig RW, Allali G : Imagined Timed Up & Go test : a new tool to assess higher-level gait and balance disorders in older adults ? J Neurol Sci 2010 ; 294 :102.106

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022510X10001474

この研究では、PodsiadloとRichardsonによって記述されたTUGテストを使用しました。参加者は、明るい環境の中で、歩行補助具があればそれを使用して、自分で選択した通常の速度でTUGを行うように求められた。

TUGとiTUGの両方について、TUGを行った後、椅子に座った状態でTUGを画像化するという特定の順序で、被験者全員が1回の試行を行った。 

試験の前に、訓練を受けた評価者が試験手順について標準化された口頭指示を行った。被験者は着席し、肘掛けを使って立ち上がることを許可され、3m歩き、後ろを向いて歩き、椅子に戻って座るように指示された。ストップウォッチは「ready-set-go」というコマンドで開始され、被験者が座ると停止した。

 想像条件(iTUG)では、被験者は椅子に座り、TUG(iTUG)を行うことを想像し、それが終わったら「ストップ」と声に出して言うように指示された。

 被験者は目を開けた状態で行うか閉じた状態で行うかを選択することができた。

 ストップウォッチは "ready-set-go "の指令でスタートし、被験者が "stop "と発音すると停止した。

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