COPD：ICS減量 ERSガイドライン

Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a European Respiratory Society guideline
James D. Chalmers, et al.
European Respiratory Journal 2020 55: 2000351;
DOI: 10.1183/13993003.00351-2020
https://erj.ersjournals.com/content/55/6/2000351
https://erj.ersjournals.com/content/erj/55/6/2000351.full.pdf







吸入コルチコステロイド（ICS）と気管支拡張剤の併用は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の一部では、増悪の頻度を減らすことができる。しかし、ICSはその有用性が確立されていない患者に頻繁に使用されているという証拠がある。したがって、COPDにおけるICSの使用には個人に応じたアプローチが必要であり、明確な適応症のない患者ではICSの休薬を検討する必要がある。本文書は COPD 患者における ICS の休薬に関する欧州呼吸器学会の推奨事項を報告するものである。

包括的なエビデンスの統合が行われ、「COPD 患者で ICS を中止すべきか」という質問に関連するすべての利用可能なエビデンスをまとめた。エビデンスは GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いて評価され、結果はエビデンスプロファイルにまとめられました。エビデンスの総合評価は、COPDとガイドラインの方法論に精通した委員会で議論され、勧告が策定された。

1)頻回の増悪歴のないCOPD患者におけるICSの休薬を条件付きで推奨。
2) 血中好酸球数が300個以上の患者にはICSを中止しないことを強く勧める。
3）ICSが中止された場合は、1～2種類の長時間作用型気管支拡張薬で治療することを強く推奨する。

条件付き勧告は、介入の望ましい結果と望ましくない結果のバランスについての不確実性があったことを示しており、十分な情報を得た患者は、特定の介入を行うか否かについて異なる選択をする可能性がある。

高齢者スタチン使用にて全死亡率改善の可能性

高齢者に於けるスタチン一次予防効果

ARR手計算してみると

• 全死亡率　51.3
• 心血管死亡 323.6

程度になると思う


低レベル・エビデンスだが、現時点で高齢者スタチン使用を真っ向から否定することは差し控えたい

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医学と技術の進歩に伴い、平均寿命は延び、75歳以上の成人は人口の中で最も急速に成長しているセグメントです。

2050年までに4500万人以上のアメリカ人が75歳以上になり、その増加率は85歳以上で最も高くなります。
動脈硬化性心血管病（ASCVD）の発症率と有病率は年齢とともに上昇し、死亡原因の第一位であり、生活の質の低下と医療費の増加をもたらしています。しかし、高齢者は世界的なASCVDの負担の大部分を担っているにもかかわらず、予防や治療ガイドラインのエビデンスとなる臨床試験にはほとんど参加していません。
 スタチンはASCVDの一次予防の主役であるが、ガイドラインでは75歳以上の高齢者におけるスタチンの役割については、主にデータが少ないために曖昧なままである。このギャップは、すべての主要なスタチン試験に75歳以上の患者が登録されていないことが主な原因である。高齢者におけるスタチン製剤の潜在的な有用性に関するエビデンスの統合はまだ限られており、この疑問に答えることができる試験が行われるまでには数年かかると思われる。


この問題に対処するために、20年間で全国で2400万人以上の利用者を含む医療システムである米国退役軍人健康局（VHA）サービス全体のデータを用いて、75歳以上の高齢者におけるスタチン使用と全死亡、心血管死亡、および非致死的ASCVDイベントの発生率との関連を検討した。


Association of Statin Use With All-Cause and Cardiovascular Mortality in US Veterans 75 Years and Older
Ariela R. Orkaby,  et al.
JAMA. 2020;324(1):68-78.
doi:10.1001/jama.2020.7848
July 7, 2020
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2767861


重要性

75歳以上の成人における動脈硬化性心血管病（ASCVD）の一次予防のためのスタチン療法に関するデータは限られている。

目的

75歳以上の退役軍人における死亡率およびASCVDの一次予防におけるスタチン使用の役割を評価する。

デザイン、設定、および参加者

退役軍人保健局（VHA）のデータを使用したレトロスペクティブ・コホート研究で、75歳以上でASCVDを発症しておらず、2002～2012年に臨床検査を受けた成人を対象とした。追跡調査は2016年12月31日まで継続した。すべてのデータはメディケアおよびメディケイドの請求書および医薬品データにリンクされていた。スタチンの使用歴のある患者を除外し、新規使用者のデザインを用いた。スタチン使用と転帰との関連を評価するために、Cox比例ハザードモデルを適合させた。解析は、ベースライン特性のバランスをとるために、傾向スコアの重複加重を用いて実施された。

エクスポージャー

スタチンの新規処方

主要アウトカムと測定

主要アウトカムは全死因死亡率と心血管系死亡率であった。副次的転帰には、ASCVDイベント（心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈バイパスグラフト手術または経皮的冠動脈インターベンションによる再灌流）を複合したものが含まれた。

結果

対象となった退役軍人326,981人（平均年齢[SD]、81.1[4.1]歳、男性97％、白人91％）のうち、57,178人（17.5％）が試験期間中に新たにスタチン系薬剤を開始した。平均追跡期間6.8年（SD、3.9年）の間に、合計206,902例の死亡が発生し、そのうち53,296例が心血管疾患による死亡で、スタチン使用者と非使用者ではそれぞれ78.7例、98.2例/1000人年であった（加重罹患率差[IRD]/1000人年、-19.5［95％CI、-20.4～-18.5］）。1000人年当たりの心血管死は、スタチン使用者で22.6人年、非使用者で25.7人年であった（加重罹患率差[IRD]/1000人年、-3.1 [95％CI、-3.6～-2.6]）。複合ASCVD転帰については、スタチン使用者と非使用者でそれぞれ1,000人年あたり66.3件、70.4件のイベントが123,379件であった（加重平均IRD/1,000人年、-4.1[95％CI、-5.1～-3.0]）。プロペンシティスコア重複重み付けを適用した後のハザード比は、スタチン使用者と非使用者を比較した場合、全死因死亡率で0.75（95％CI、0.74～0.76）、心血管死亡率で0.80（95％CI、0.78～0.81）、ASCVDイベントの複合体で0.92（95％CI、0.91～0.94）であった。

結論と関連性

75歳以上の退役軍人で、ベースライン時にASCVDを発症していない場合、スタチンの新規使用は全死因死亡および心血管系死亡のリスクの低下と有意に関連していた。ASCVDの一次予防のための高齢者におけるスタチン療法の役割をより明確に決定するためには、無作為化臨床試験を含めたさらなる研究が必要である。

NAFLDとアルツハイマー様神経炎症、心機能低下、免疫・・・

Study shows how non-alcoholic fatty liver disease causes Alzheimer's-like neuroinflammation


Lipocalin 2 induces neuroinflammation and blood-brain barrier dysfunction through liver-brain axis in murine model of nonalcoholic steatohepatitis.
Mondal, A., et al. (2020)
Journal of Neuroinflammation. doi.org/10.1186/s12974-020-01876-4.
https://springernature.figshare.com/collections/Lipocalin_2_induces_neuroinflammation_and_blood-brain_barrier_dysfunction_through_liver-brain_axis_in_murine_model_of_nonalcoholic_steatohepatitis/5049753

解説記事
https://www.news-medical.net/news/20200706/Study-shows-how-non-alcoholic-fatty-liver-disease-causes-Alzheimers-like-neuroinflammation.aspx

サウスカロライナ大学アーノルド公衆衛生学部環境保健科学科のSaurabh Chatterjee准教授の研究室で、同研究室のポスドク研究員Ayan Mondal氏が率いる研究により、これまで確立されていた非アルコール性脂肪肝疾患（すなわちNAFLD、最近では代謝関連脂肪肝疾患またはMAFLDとして再分類されている）と神経学的問題との間の関連性の背後にある原因が明らかになった。彼らが発見したリンク、神経炎症を引き起こすアディポカイン（リポカリン-2）のユニークな役割は、MAFLDを持つ個人の間で神経学的なアルツハイマー病様やパーキンソン病様の表現型の有病率を説明する可能性があります。

Chatterjee氏の環境健康・疾患研究所のメンバーとUofSC全体の研究者を含む研究者たちは、この分野の先駆的なジャーナルであるJournal of Neuroinflammation誌にその成果を発表した。これらの知見は、環境毒素が肝臓病、メタボリックシンドローム、肥満にどのように貢献しているかに焦点を当てて、肝臓と体の他の部分と腸内マイクロバイオームとの間のこれまで知られていなかった経路とメカニズムを発掘した学際的なチームによって行われた長年の研究に基づいて構築されています。

MAFLDは、アメリカ人や世界の人口の25％まで影響を与えており、その多くは自分たちの状態に気づいていません。しかし、この沈黙の病気の影響は広範囲に及んでおり、肝硬変、肝がん/障害、その他の肝疾患につながる可能性があります。今回の研究結果は、最近の研究で確立されたMAFLDと神経炎症/神経変性との間の強い相関関係を確認しただけでなく、このような現象がどのようにして起こるのかを説明しています。

リポカリン 2 は、専ら肝臓で産生され、MAFLD のより進行した形態である非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を持つ人々の間で全身に循環する重要なメディエーターの 1 つです。MAFLD患者は、高齢になるとアルツハイマー病やパーキンソン病に似た症状を発症することが示されているため、この研究は非常に意義深いものです。科学者たちは、これらの結果を利用して、MAFLDにおける神経炎症性合併症に関する知識を深め、適切な治療法を開発することができます。

サウスカロライナ大学准教授 Saurabh Chatterjee氏

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"今回の研究は、NASHの神経炎症性病態だけでなく、慢性炎症性疾患に関連した他の脳の病態にも対応する新たな治療法を設計するのに役立つかもしれません。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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この指標知らなかったのだが・・・心筋のメカノ・エネルギー効率の指標となるはずで、結果的には、｢"stroke volume"÷心拍数｣という簡単な指標
MEE was estimated as stroke work (SW = systolic blood pressure [SBP] × stroke volume [SV])/"double product" of SBP × heart rate (HR), as an estimate of O2 consumption, which can be simplified as SV/HR ratio and expressed in ml/sec. Due to the strong correlation, MEE was normalized by left ventricular (LV) mass (MEEi).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31039789/




Non‐alcoholic fatty liver disease is associated with a decreased myocardial mechano‐energetic efficiency
Teresa Vanessa Fiorentino  ,et al.
First published: 07 July 2020 https://doi.org/10.1111/joim.13155
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13155

目的
NAFLDとcompromised MEEとの関連を評価する。

方法

心筋MEEは、超音波検査で定義されたNAFLDの存在により2つのグループに細分化された699人の非糖尿病患者を対象に、有効な心エコー検査に基づく測定法で評価された。

結果

NAFLDを有する被験者は、収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、HOMA-IRおよび肝臓IR指標によるインスリン抵抗性（IR）、および高密度リポ蛋白（HDL）の値がNAFLDを有さない被験者に比べて低かった。
NAFLDの存在は心筋酸素要求量の増加とMEEの低下と関連していた。
MEEは男性の性別、年齢、BMI、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロール、トリグリセリド、空腹時および負荷後のグルコース、HOMA-IRおよび肝臓IR指数、hsCRPと負の相関があり、HDLレベルと正の相関があった。
多変量回帰分析では、NAFLDの存在は、年齢、性別、ウエスト周囲長、SBP、DBP、総コレステロールおよびHDLコレステロール、トリグリセリド、耐糖能、hsCRP（β=0.09、P=0.04）などのいくつかの心代謝リスク因子に関係なく、MEEと関連していたが、IR推定値とは無関係ではなかった。

結論

超音波で定義されたNAFLDの存在は、有害な心血管イベントの予測因子であるMEEの低下と関連しています。NAFLDとMEEの低下との関係は、IRに依存する。

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Regulation of Oxidative Stress by MethylationControlled J Protein Controls Macrophage
Responses to Inflammatory Insults
Nicolás Navasa , et al.
MCJ Regulates Oxidative Stress in Macrophages
http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.981.9047&rep=rep1&type=pdf

MCJ(methylation-controlled J protein; DnaJC15としても知られている)は、コシャペロンのDnaJ Cファミリーに属するミトコンドリアタンパク質である。MCJは、ミトコンドリアの内膜を標的とした膜貫通ドメインを持つ小型のタンパク質である。
最近、マウスでヒトMCJのオルソログを同定し、心臓、肝臓、腎臓で高発現していることを示した。免疫系内では、MCJは主にCD8+細胞で発現していますが、骨髄系での発現は報告されていません。ここでは、MCJがマクロファージのミトコンドリアに存在し、腫瘍壊死因子(TNF)の産生に必須であることを示す。マクロファージでMCJが存在しない場合、ミトコンドリア呼吸が増加し、その結果、活性酸素と活性酸素を介したJNK/c-Jun経路の活性化のレベルが上昇します。この増加した活性は、特異的なTNF-α変換酵素(TACE;ADAM17としても知られている)阻害剤であるTIMP-3のアップレギュレーションをもたらし、これは、TNFの形質膜からの脱落を効果的に防止する。したがって、MCJの不在は、可溶性TNFの産生の減少をもたらし、重要なことに、LPS/D-ガラクトサミン(GalN)の注射時の肝障害の減少をもたらす。したがって、MCJは、細菌感染に対するマクロファージの応答の間、ミトコンドリアの恒常性の重要な調節因子である。



ミトコンドリアは、ミトコンドリア呼吸鎖の副産物である活性酸素の発生を介してマクロファージの免疫機能に貢献しています。MCJ(DnaJC15としても知られている)は、呼吸鎖複合体Iの内因性阻害剤として同定されたミトコンドリア内膜タンパク質です。ここでは、MCJがマクロファージの貪食活性に影響を与えることなく、様々なトールライク受容体リガンドや細菌に応答して、マクロファージによる腫瘍壊死因子の産生に不可欠であることを示しています。マクロファージにおけるMCJの損失は、ミトコンドリア呼吸の増加とJNK/c-Jun経路の活性化を引き起こす活性酸素種の基底レベルの上昇をもたらし、TACE(ADAM17としても知られている)阻害剤TIMP-3のアップレギュレーションにつながり、細胞質膜からの腫瘍壊死因子の放出を阻害することにつながる。その結果、MCJ欠損マウスは、リポ多糖を投与しても劇症肝障害を発症しにくくなりました。このように、MCJによるマクロファージのミトコンドリア呼吸鎖の減衰は、感染症に対するマクロファージの応答を絶妙に制御しています。