USPSTF：小児・青少年期のうつ・自殺スクリーニングの意義・検証はまだ不十分

自殺行為は、青少年の医療緊急事態の中で最も重大なものの一つ。15歳から24歳の米国の青少年において、意図的な自傷行為（自殺）は死因の第2位であり、2018年には6807人の死亡を占めている。

“うつ”を早期発見することに対してはその意義は大きいはず、実際、いくつかのscreening instrumentはその有用性が高いことが示された。スクリーニングされた“うつ”に対する介入に関して“うつ症状”改善効果の有効性はある程度示されているものの、自殺関連アウトカムへの影響は明確に示されなかった。

AHA科学ステートメント：SARS-CoV-2 小児・若年に於ける心血管所見と合併症;MIS-Cとワクチン関連心筋炎を含め

 AHA SCIENTIFIC STATEMENT

SARS-CoV-2 Infection and Associated Cardiovascular Manifestations and Complications in Children and Young Adults: A Scientific Statement From the American Heart Association

Pei-Ni Jone, Anitha John, Matthew E. Oster, Kiona Allen, Adrianna H. Tremoulet, Elizabeth V. Saarel, Linda M. Lambert, Shelley D. Miyamoto, Sarah D. de Ferranti and … See all authors 

Originally published11 Apr 2022

https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIR.0000000000001064

コロナウイルス症2019（COVID-19）は世界的な大流行をもたらし、世界中の医療システムを圧倒している。この科学的声明では，小児および若年成人における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）および多系統炎症症候群の疫学，病態生理，臨床像，治療，転帰について，心血管症状および合併症を中心に説明する．先天性および後天性心疾患を有する小児および若年成人におけるこの疾患の健康への影響、これらの集団におけるこの感染の公衆衛生上の負担と健康格差、およびワクチン関連心筋炎に関する現在の知見について概説している。

小児多系統炎症症候群（MIS-C）は、稀ではあるがSARS-CoV-2感染による重症の炎症後合併症で、急性心筋機能障害、不整脈または伝導異常、冠動脈拡張を引き起こす（図）11-20。後天性および先天性の心疾患を持つ小児および若年成人患者には特別なリスク評価と治療が必要かもしれないが、まだ分かっていないことがたくさんある21。この科学的声明では、小児および若年成人集団におけるCOVID-19およびMIS-Cの疫学、病態生理、臨床症状、治療および転帰について既知のことを説明する。 

また，先天性・後天性心疾患を有する小児・若年成人におけるCOVID-19の健康影響に関する現在の知見をレビューし，この感染症の公衆衛生上の負担／格差を考察し，小児・若年成人の心筋炎と一時的に関連するCOVID-19ワクチンについて検討する。

疫学

COVID-19は、世界中であらゆる年齢、人種、民族が感染しています。 2022年2月24日現在、米国では、18歳未満の小児が全症例の約17.6％を占め、死亡者の約0.1％が18歳未満で発生しています。 同様に、疾病対策予防センターの報告によると、若年成人（18〜29歳）は、症例の21.3％、死亡の0.8％を占めています25。若年者は比較的臨床疾患を免れますが、一部の子供や若年者はCOVID-19に感染しやすく、重症化するリスクが高いと思われます。COVID-19の流行は、感染者の割合と重症化した人の割合の両方で、黒人やラテンアメリカ人に不釣り合いな影響を及ぼしています25,26。 成人と同様に、慢性肺疾患や肥満などの基礎疾患を持つ子どもや免疫不全の子どもは、COVID-19で入院したり、集中治療室（ICU）に入ったり、死亡したりする可能性が高くなります。 先天性心疾患との関連で重症COVID-19のリスクがわずかに上昇するという報告もありますが27-29、先天性心疾患患者、特にチアノーゼ型先天性心疾患や肺高血圧症患者では重症化するリスクが変動することを実証する研究もあります30。 -小児および一部の若年成人は、心臓および複数の臓器系に影響を及ぼす、比較的まれではあるが重度の炎症性症候群であるMIS-Cを、SARS-CoV-2の感染後2～6週間後に発症することがある12,33。 -パンデミックの最初の年に、2600例以上のMIS-Cが米国疾病対策予防センターに報告され、小児のSARS-CoV-2感染3164例あたり1例のMIS-Cの割合と推定された36,37。37 COVID-19の基礎率を考慮しても、MIS-Cは特定の人種および民族の子供に偏って影響を及ぼしていることが分かります。(1）ヒスパニック系以外の黒人の子どもは予想より多く、ヒスパニック系以外の白人の子どもは予想より少なく、（2）ヒスパニック系の子どもは予想より多く、ヒスパニック系以外のアジア系の子どもは予想より少なく発症しています38。

最初は無症状であることが多く、その後、急性呼吸促迫症候群などの呼吸器症状を発症します。 7SARS-CoV-2 は、血管周囲のT細胞浸潤を伴うびまん性の肺胞損傷と、細胞内ウイルスを伴う重度の内皮損傷を引き起こし、急性感染症における急性呼吸窮迫症候群として臨床的に現れます。 ICUに入室した患者は、入室していない患者と比較して、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターフェロンγ誘導蛋白、単球化学伝達蛋白、マクロファージ炎症蛋白1α、腫瘍壊死因子αの循環濃度が高くなる53。肺内皮細胞の炎症は微小血栓を形成し、重症患者における深部静脈血栓症、肺塞栓症、四肢虚血、虚血性脳卒中、心筋梗塞の高い発生率に寄与している可能性があります54。クレアチンキナーゼMB、高感度心筋トロポニンI、ミオグロビンなどの心筋損傷に関連するバイオマーカーの有意な上昇が非救命成人群で認められ、高感度心筋トロポニンIは予後不良の独立した予測因子であった。 MIS-Cの病態生理についてはあまり知られていないが、MIS-Cに対する免疫反応は、SARS-CoV-2ウイルスによる急性感染症とは異なるようである。しかし、MIS-Cの初診時によく見られる著しいリンパ球減少にもかかわらず、T細胞の活性化と増殖、特にCD8+T細胞の活性化は、COVID-19の重症成人と比較して、MIS-Cの小児ではより強固であることが判明した。さらに、グローバル自己抗体スクリーニングでは、免疫細胞のシグナル伝達に関わるタンパク質や心臓や血管の構造タンパク質に自己抗体の結合が確認された。 他の研究者は、MIS-Cの小児における超抗原と一致するユニークなT細胞レセプターレパートリーを同定した。

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ワクチン関連心筋炎

5歳以上ではCOVID-19を予防するためのワクチン接種が行われています。 乳幼児への接種の安全性については、現在研究が進められています。

心筋炎および心膜炎は，胸痛とトロポニン高値を呈し，若年者ではmRNA COVID-19ワクチン接種後通常2～6日で発症し，ワクチン有害事象報告制度に報告されている．COVID-19ワクチンと一時的に関連した心筋炎を有する21歳以下の患者63人のシリーズでは、平均年齢は15.6歳、92％が男性、全員がトロポニン上昇を示し、7％に有意な不整脈、14％に左室収縮機能低下（駆出率、45％-54％）、88％に心臓磁気共鳴画像上の心筋炎の証拠がありました。

  このコホートでは、平均35日のフォローアップで、86％の患者は症状の消失と機能の正常化がみられたが、残りの14％ではフォローアップができなかった。

治療は主に支持療法で、IVIG、ステロイド、コルヒチンが使用されているが、主に経口抗炎症薬による疼痛管理である。

mRNA COVID-19ワクチンに関連した心筋炎や心膜炎のメカニズムは現時点では不明です。これらの症例に男性が多い理由も不明です。

 CO-VID-19 ワクチンの有益性は，COVID-19 ワクチンに一時的に関連するまれな心筋炎/心膜炎のリスクを上回ります．12歳から29歳の男性（ワクチン関連心筋炎の最高リスク群）にCOVID-19ワクチンを100万回接種すると，COVID-19症例11000例，入院560例，死亡6例が予防されるが，心筋炎は39〜47例と予想される．ある研究では，12歳から18歳の年齢層で，mRNA COVID-19ワクチン2回接種がMIS-Cの予防に非常に有効であることが示された：MIS-Cに対する推定有効率は91％（95％CI＝78％-97％）であった． したがって，このパンデミックを抑制するためにCOVID-19ワクチンの接種が依然として推奨されるが，COVID-19ワクチン接種に伴う心筋炎の長期的影響の可能性を調査するための活発な取り組みが進行中である

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ノルウェー：小児および青年におけるCovid-19は医療サービスにほとんど影響を及ぼさない

Healthcare use in 700 000 children and adolescents for six months after covid-19: before and after register based cohort study

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-066809 (Published 17 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:e066809

https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066809

【目的】 Covid-19投与後、小児および青年において医療サービスの利用が増加するかどうか、またその期間はどの程度かを調べる。

【デザイン】  登録に基づく前後比較研究。

【設定】 ノルウェーの一般人口。
【参加者】  2020年8月1日から2021年2月1日までにSARS-CoV-2の検査を受け（n=10 279陽性、n=275 859陰性）、または検査を受けず（n=420 747）入院しなかった1-19歳のノルウェー人（n=706 885）を、1-5歳、6-15歳、16-19歳の年代別で抽出。

【主な結果】  SARS-CoV-2検査を受けた週の6ヶ月前から約半年後までのプライマリーケア（開業医、救急病棟）および専門医療（外来、入院）における全原因および特定原因の医療利用の月間割合を差分法で算出した。

【結果】 SARS-CoV-2検査陽性後1ヶ月間の参加者は、陰性者と比較して、プライマリーケアの利用が短期的に大幅に増加した（年齢1-5歳。339%、95%信頼区間308%～369%、6～15歳。471%、450%～491%、16～19歳 401%, 380%～422%）． 

プライマリーケアの利用は，若年層では2カ月（1～5歳：22％，4～40％，6～15歳：14％，2～26％），3カ月（1～5歳：26％，7～46％，6～15歳：15％，3～28％）でやはり増加したが，高齢層（16～19歳：11％，-2～24％と6％，-7～19％）では減少していなかった． 

陽性と判定された1-5歳児は、陰性の同年齢の子供と比較して、長期的（≤6ヶ月）なプライマリーケア利用の相対的増加（13％、-0％から26％）も観察されたが、これは年長者層では観察されなかった。また，未検査児との比較でも，同様の結果が得られたが，年齢差はより小さかった． 

すべての年齢層で、プライマリーケアへの受診の増加は、呼吸器系および一般・特定不能の症状によるものであった。専門医の受診の増加は観察されなかった。 

【結論】 小児および青年におけるCovid-19は、ノルウェーの医療サービスにほとんど影響を及ぼさないことが明らかになった。就学前の子どもは、小中学生（1～3か月）よりも回復に時間がかかるかもしれない（3～6か月）、通常、呼吸器系の疾患が原因である。

エディトリアル：Long covid in children and adolescents

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o143 (Published 20 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:o143

https://www.bmj.com/content/376/bmj.o143

リスクは低いと思われるが、多くの疑問が残る

SARS-CoV-2感染後、ほとんどすべての器官系を含む症状が報告されている。long covid (also called post-covid-19 condition, post-acute sequelae of covid-19, or chronic covid syndrome)の有病率の推定は、定義に関する混乱もあって、かなり幅が広い。long covidという言葉は、covid-19の客観的合併症（肺線維症、心筋機能障害）、精神疾患、ウイルス感染後の慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）に見られるようなより主観的で非特異的な症状など、幅広い症状を包含するものである。これまでの研究の多くには、小規模コホート、対照群の不在、症状の非標準化、既往症の補正不足、参加者の感染報告、追跡調査のばらつき、さらに選択、無回答、誤分類、想起バイアスなど、大きな限界がある。そのため、多くの親たちは、SARS-CoV-2感染による長期的な影響の可能性に関心を寄せている。残念ながら、若年層における長期間のコビドに関するデータは成人と比べて少ない。 小児における7人に1人の頻度と広く引用されているが、これは回答率13％の研究に基づいている。

Magnussonらによる関連研究（doi:10.1136/bmj-2021-066809）は、ノルウェーの全国規模の登録データを用いて、130万人の子供と青年における長期医療利用に対するcovid-19の影響を推定した。 著者らは、すべての調査対象年齢層においてcovid-19後に一次医療利用（専門医療ではなく）が短期的に増加していることを同定した。この増加は、主に感染後4週間の呼吸器疾患と一般・非特異的疾患に関するものであった。1～5歳児では，プライマリーケア利用の増加は最長6カ月間持続した．注目すべきは、小児におけるcovid-19の医療サービスに対する全体的な影響は限定的であったこと。この研究の長所は、集団ベースのデザイン、SARS-CoV-2陰性および非検査対照群を含むこと、パンデミック前の医療利用との比較などである。避けられない限界は、無症状の子供や症状の軽い子供は検査を受けなかったかもしれないことである。また、年齢層や時間経過による検査パターンの変化、SARS-CoV-2陽性の子どもたちが他の呼吸器系ウイルスに多く暴露されていた可能性もある。さらに、これまで知られていなかったこの小児感染症に対する不安から、プライマリケア提供者や保護者が、検査結果が陽性であったにもかかわらず、不必要な経過観察を行うこともあったかもしれない。

Covid-19を発症していない小児の半数以上が、パンデミック時に頭痛、疲労、睡眠障害、集中力低下などの症状を経験したという報告がある。SARS-CoV-2感染による長期的な症状とパンデミック関連の症状を区別することは、依然として困難な課題である。英国で行われたある大規模研究によると、SARS-CoV-2陽性と判定された子どもたちが報告したほぼすべての症状は、陰性と判定された子どもたちも報告していた さらに、精神衛生、全体的な健康状態、活動障害において両群間に差はなかったと報告されている。対照群を用いた他の研究でも、SARS-CoV-2感染児と非感染児の間で持続する症状の差はわずかであると報告されている。このことは、他の感染症や他の理由で入院した子どもたちを含む、適切な対照群の重要性を強調している。

第1に、長引く”うつ”を発症する危険因子は何か？成人におけるいくつかの研究では、初感染時の重症度、入院、女性、白人、中年、喘息が症状持続の危険因子であると示唆されているが、最新の包括的メタ解析では、これらの因子の影響を判断するにはデータが不十分であると結論づけられている。 

第2に、long covidの基盤となる分子、免疫、心理的メカニズムは何であろうか？示唆されるメカニズムには、ウイルスの直接的効果（ウイルス潜伏、免疫系の持続的活性化12、神経細胞のアポトーシスを含む）、心的外傷後ストレスや社会的孤立などの精神衛生問題に関連する間接的効果がある。 

第3に、Covid-19の長期的影響はSARS-CoV-2感染に特有のものか、他のウイルス感染後に見られるウイルス後症候群と同様のものか？

第4に、長期的なコビドを予防することは可能なのか？Covid-19のワクチン接種が、SARS-CoV-2感染者のいくつかの後遺症（すべてではない）のリスク低下と関連していることが示唆されている。

全児童および青少年の3分の1が、悲しみや不安といった否定的な感情を訴えており、この年齢層におけるパンデミックの犠牲者を浮き彫りにしている。若者にワクチンを接種すれば、検査の繰り返しや隔離、監禁、学校閉鎖、社会活動の低下による間接的損害を軽減できるかもしれない。

武漢肺炎ウィルスによる社会全体の不安などが"long covid"へ傾斜させているのかもしれない。まだ確たる疾患概念の構築や対処法がない今、"long covid"対応は近視眼的になってはならないはず。

小児喘息への吸入ステロイドと肥満の関連はありそうだが、因果関係の可能性は？

  ｢体格の指標であるBMI（body mass index）は乳児期早期に増加傾向を示し、乳児期後期から減少に転じて、さらに幼児期に減少から増加に転じます。このBMIが幼児期に減少から増加に転じる現象はadiposity rebound（AR）｣と呼ぶ。

http://www.ncvc.go.jp/hospital/pub/clinical-research/untersuchung/post_259.html

Associations between Inhaled Corticosteroid Use in the First 6 Years of Life and Obesity-related Traits
Asja Kunøe et al.
 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 204, Issue 6
https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3537OC       PubMed: 33975528

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202009-3537OC

理論的根拠：乳幼児は、特に、吸入コルチコステロイド（ICS）による肥満度（BMI）、adiposity rebound (AR)、体組成への潜在的な臨床的副作用を経験しやすいかもしれませんが、この年齢層における長期研究ではほとんど検討されていません。

目的：生後6年間のICS曝露と、BMI、AR、体組成、および血中脂質濃度との関連を明らかにすること。

方法：COPSAC（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood）の2つの母子コホートに属する小児を対象とした。ICSの使用は6歳までプロスペクティブに登録し，累積投与量を算出した。解析には重回帰モデルを用いた。

測定と主な結果：COPSACコホートの1,111人の子どものうち、合計932人（84％）がBMIデータを持ち、786人（71％）が6歳時の二重エネルギーX線吸収測定スキャンデータを持ち、815人（73％）がAR年齢を算出した。

291名（31％）の小児が、6歳までに10週間の標準的な治療よりも多いICS累積投与を受けていた。

0～6歳のICS治療は、BMI z-scoreの増加（0. AR年齢が-0.18歳（95％信頼区間，-0.28～-0.08歳，P＝0.0006），幾何平均体型脂肪率が2％増加した（P＝0.05）．

ICSの暴露と二重エネルギーX線吸収測定のデータは関連していなかった。

結論：幼児期のICS使用は，6歳時のBMI zスコアの増加，ARの早期化，android body fat percentageの増加と関連する傾向が見られた。

fatty acid desaturase genotypeによってはn-3不飽和脂肪酸摂取量が小児喘息へ影響を与える

 

  n-3 (ω-3) very-long-chain polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFAs), i.e. eicosapentaenoic acid (EPA) とdocosahexaenoic acid (DHA) の内因性産生は，脂肪酸デサチュラーゼ：fatty acid desaturase（FADS）による前駆体脂肪酸の変換効率に依存している。FADSの一塩基多型（SNP）であるrs1535のマイナーGアリル( minor G allele of a FADS single nucleotide polymorphism (SNP), rs1535)は，ゲノムワイド関連研究のメタアナリシスでは，血漿中のEPAおよびDHA濃度の低下を予測しており，妊娠中の魚油補充に関する無作為化比較試験（RCT）に参加した母親では，その傾向が見られた。後者のRCTでは，G対立遺伝子を持つ母親の子供において，子供の喘息リスクに対するサプリメントの有益な効果が最大であった。このことは，このFADS SNPのG対立遺伝子を持つ人が，EPAとDHAの高いステータスと健康上の利点の両方を得るためには，あらかじめ形成されたEPAとDHAを外因的に供給すること（例えば，魚や魚油サプリメントから）が必要であることを示唆している。

 

Intake of n-3 polyunsaturated fatty acids in childhood, FADS genotype and incident asthma
Mohammad Talaei, et al.
European Respiratory Journal 2021 58: 2003633; 

DOI: 10.1183/13993003.03633-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/3/2003633?rss=1

ω-3系超長鎖多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の幼少期における食事摂取量と喘息リスクとの関係に関する縦断的なエビデンスは乏しい。小児期に魚からのEPAおよびDHAの摂取量が多いことが、喘息発症リスクの低下と関連するかどうかを調べることを目的とした。

Avon Longitudinal Study of Parents and Children（エイボン親子縦断研究）において，7歳時の食物頻度調査により，魚からのEPAおよびDHAの食事摂取量を推定した。交絡因子をコントロールしたロジスティック回帰法を用いて、EPAおよびDHAの摂取量（四分位）と11歳または14歳の時点で医師が診断した喘息の発症率との関連を分析し、脂肪酸デサチュラーゼ（FADS）多型（rs1535）による効果修飾の可能性を検討した。スウェーデンのBAMSE出生コホートで再現性を検討した。

魚類からのEPAおよびDHAの摂取量と喘息発症との関連を示す証拠は、全体（n=4543）では認められなかった。しかし、FADS遺伝子型で層別すると、2025年 minor G allele of a FADS single nucleotide polymorphism (SNP), rs1535の上位と下位を比較したオッズ比は0.49（95％CI 0.31-0.79、ptrend=0.006）であったが、ホモ接合のメジャーAアリル保有者では逆相関は認められなかった（OR 1.43、95％CI 0.83-2.46、ptrend=0.19）（pinteraction=0.006）。この喘息発症に対する遺伝子と栄養素の相互作用は、BAMSEでも再現された。

共通のFADS変異体を持つ小児において、小児期に魚からのEPAおよびDHAの摂取量が多いことは、青年期半ばまでの喘息発症リスクの低下と強く関連していた。

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Clean burning介入必要性:小児への影響

日本のような国では”Clean burning”は当然だが、まだまだ問題の国も多い

住民ベース報告：小児long COVIDの有病率は少ない

こういうのって事実と異なる事象が一人歩きするので、客観的数値的データが必要

Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents

Thomas Radtke, et al.

JAMA. Published online July 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11880 

小児はSARS-CoV-2のウイルス感染後の症候群を経験することがあるが、これらの人々が長いCOVIDの影響をどの程度受けているのかは不明である。エビデンスは主に対照群のない特定の集団に限られており、一般の小児集団における全体的な有病率と負担を推定することはできない。SARS-CoV-2血清検査後6カ月以内に報告された小児および青年（以下，「小児」）のlong COVIDに適合する症状を比較した．

【方法】

Ciao Coronaは，スイスのチューリッヒ州5,6の無作為に選ばれた55の学校におけるSARS-CoV-2血清の有病率を調査する縦断的コホート研究である。チューリッヒ州は，都市部と農村部で150万人の人口を擁し，言語的にも民族的にも多様性に富んでいる。学校は、人口規模に比例した12のカントン地区から無作為に選ばれた。スイスでは、2020年から2021年にかけて、6週間の全国的なロックダウン（2020年3月16日から5月10日）の期間を除いて、子どもたちは直接通学（防御措置は施行）。

【被験者】

校内では、無作為に選んだクラスの子ども全員に参加を呼びかけた。2020年6月から2021年4月の間に、血清学的分析のための静脈血の採取と、症状に関するオンラインアンケートを含む3つのテストフェーズを実施しました。血清学的分析には、ABCORA 2.0テストを使用した。2020年10月または11月にSARS-CoV-2抗体が陽性と判定された子どもと、陰性と判定された子どもを比較した。2020年10月または11月に血清陰性で、2021年3月または4月までにセロコンバートしたか、再検査を受けなかった子どもは除外した。2021年3月から5月にかけて、保護者は2020年10月以降に発生した子どもの症状を4週間以上継続して報告するとともに、その症状が12週間以上継続しているかどうかを確認した。質問票には、あらかじめ定義された症状のリストと、自由記述欄が設けられていた。記述的分析は，Rバージョン4.0.3（R Foundation）を用いて行った。スイス・チューリッヒ州の倫理委員会が本研究を承認し，両親が書面によるインフォームド・コンセントを提供した。

【結果】

全体では、2020年10月または11月に血清検査の結果が出た2503人の子ども（54％）のうち1355人（年齢中央値、11歳、四分位範囲、9～13歳、女子54％）が対象となった。セロコンバーションしたために238人、再検査を受けなかったために292人、症状に関する情報を提供しなかったために618人の子どもが対象外となった。対象外となった子どもと比較して、解析対象となった子どもは年齢が低く（年齢中央値、11歳対12歳）、女子の割合が高く（54％対49％）、両親の大学・短大卒の割合も高かった（77％対64％）。年齢と性別の分布は、血清反応陽性の子ども（n＝109）と血清反応陰性の子ども（n＝1246）で同等であった（表）。

 

2020年10月～11月と2021年3月～4月の間に、血清反応陽性の子ども109人中4人（4％）、血清反応陰性の子ども1246人中28人（2％）が、12週を超えて持続する症状を少なくとも1つ報告した（4週および12週を超えて持続するすべての症状については表を参照）。

 

12週間以上持続する症状として最も多く報告されたのは、疲れやすさ（3/109、3％）、集中力の低下（2/109、2％）、睡眠の必要性の増加（2/109、2％）。2020年10月以降に入院を報告した血清反応陽性の子どもはいなかった。 

血清陽性の子どもと血清陰性の子どもは、同程度の割合で「優れた」または「良好な」健康状態を報告した。

【考察】

本研究では、血清学的検査の6カ月後に評価した無作為に選んだ小児のコホートにおいて、long COVIDに適合する症状の有病率が低いことがわかった。

SARS-CoV-2の感染初期の重症度，方法論の違い（臨床検査と自己申告），症例の定義（診断済みと疑いあり），追跡調査期間の違い，既往症の有無などが，有病率の推定値のばらつきにつながっていると考えられる。

本研究では、長いCOVIDに適合する症状の分布を集団レベルで報告している。重症のSARS-CoV-2感染は小児ではまれであるため、本研究では取り上げていない。この研究の長所は、人口ベースの血清陰性対照群であること。限界点としては、血清反応を示した子どもの数が比較的少ないこと、SARS-CoV-2に感染した正確な時期に関する情報がないこと、血清反応を示した子どもが誤って分類された可能性があること、潜在的なリコールバイアスがあること、親が子どもの症状を報告すること、症状の重さに関する情報がないこと、質問票の未記入などが挙げられる。また、解析に参加した子どもと参加しなかった子どもの間には系統的な違いがあり、サンプルの代表性に影響を与えている可能性があります。

AGEsの食事高摂取は、非海産物肉を除けば小児期臨床的inpactfulな喘鳴のリスク増加と関連

特に糖尿病領域では「AGEsは重要な心血管疾患など発症の重要なメディエータと考えられるが、AGEsやその受容体(RAGE)の役割に関しての臨床研究は不足し、相反する結果も伴う」というのが一般的

呼吸器はAGE受容体は肺内で発現多い臓器であり、その関連性が議論されている

ただ、以下の報告もそうだが、実際にAGEsを測定しているわけでは無く推定値にてその関連性を評価しているわけで隔靴掻痒の感が否めない

詰論として、AGEsの食事高摂取は、非海産物肉を除けば小児期臨床的inpactfulな喘鳴のリスク増加と関連するが、長軸的研究で小児期気道疾患と食事性GEsのインパクト研究がさらに必要

Increased advanced glycation end product and meat consumption is associated with childhood wheeze: analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey

https://thorax.bmj.com/content/early/2021/01/22/thoraxjnl-2020-216109

2003年から2006年の国民健康・栄養調査から得た4388人の小児を調査し、調査デザイン調整多変量ロジスティック回帰を用いて、食事性高度糖化最終生成物(AGE)と食肉摂取頻度および呼吸器症状との関連を評価した。 

AGEの高摂取は、喘鳴のオッズの増加(調整済みOR 1.18;95%CI 1.02~1.36)、喘鳴による睡眠障害(1.26;95%CI 1.05~1.51)および運動(1.34;95%CI 1.08~1.67)、および処方薬を必要とする喘鳴(1.35;95%CI 1.13~1.63)と有意に関連していた。 

魚介類以外の肉類の摂取量の増加は、喘鳴の中断された睡眠(2.32;95%CI 1.11~4.82)および処方薬を必要とする喘鳴(2.23;95%CI 1.10~4.54)と関連していた。

A）赤肉、（B）鶏肉、（C）加工肉および（D）任意の非食肉（赤肉、鶏肉および加工肉の組み合わせ摂取頻度）の消費スコアと呼吸器症状との関連性、年齢、性、人種・民族、貧困対世帯所得比、肥満度指数パーセンタイル、現在の喘息、総健康摂食指数スコアおよび総カロリー摂取量で調整した。

ER、救急外来。

抗インフルエンザ薬によるインフルエンザ関連入院減少効果あり...だが

抗インフルエンザ薬の効能議論があるところで、小児に関しても問題となる

これでは、罹病期間に伴う就学機会喪失などは配慮されてないので配慮必要だと思う

Oseltamivir and influenza-related complications in children: a retrospective cohort in primary care

Joseph Jonathan Lee, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 1902246; 

DOI: 10.1183/13993003.02246-2019

https://erj.ersjournals.com/content/56/5/1902246

背景 インフルエンザやインフルエンザ様疾患（ILI）は，特にインフルエンザの流行時やパンデミック時には，医療制度に大きな負担を強いている．2009/10年のH1N1インフルエンザパンデミックでは、英国の国別ガイドラインでは、ILI発症から72時間以内の患者に抗ウイルス薬を投与することが推奨されていた。しかし、抗ウイルス治療がインフルエンザ関連合併症の減少と関連しているかどうかは明らかではない。

方法 本研究では、2009/10年のパンデミック時に英国のプライマリーケア施設でインフルエンザ/ILIを発症した17歳以下の小児を対象としたレトロスペクティブコホートを作成した。我々は、doubly robust inverse-probability weighted propensity scoreと医師による事前処方:physician prior prescribing instrumental variable methodを用いて、インフルエンザ関連の合併症に対するオセルタミビル処方の因果関係を推定した。 

副次的転帰は、介入を必要とする合併症、肺炎、肺炎または入院、インフルエンザ関連の入院、および全原因入院であった。

結果 16 162人の小児を対象とし、そのうち4028人（24.9％）がオセルタミビルを処方され、753人（4.7％）が合併症を記録した。 

propensity score分析の下では、オセルタミビルの処方はインフルエンザ関連の合併症の減少（リスク差（RD）-0.015、95％CI -0.022-0.008）、さらなる介入を必要とする合併症、肺炎、肺炎または入院、インフルエンザ関連の入院と関連していたが、すべての原因による入院は減少しなかった。Adjusted instrumental variable 分析では、インフルエンザ関連の合併症（RD -0.032、95％CI -0.051--0.013）、肺炎または入院、全原因による入院、インフルエンザ関連の入院が減少したと推定された。

結論 観察データの因果推論分析に基づき，インフルエンザ/ILIの小児におけるオセルタミビル投与は，インフルエンザパンデミック時のインフルエンザ関連合併症の減少と，わずかではあるが統計学的に有意な関連性があった。

<hr>

NNT

全患者インフルエンザ合併症に関して 89.8

インフルエンザ関連入院に関し 371.4

入院(原因問わず）に関し 365.2

一般化は難しい？ 

小児喘息：ライノウィルスCによる免疫調整障害

コロナウィルスばやりだが、喘息やCOPDに関わるウィルスであるライノウィルスがやはり気になる


RV-AとRV-Cは地域社会で同様の有病率で循環していることがわかっているが、
小児科病院の入院や診察に関する研究では、RV-CはRV-Aよりも重篤な感染症症状と喘息の増悪の頻度が高いことがわかっている。
出生コホートの研究ではこれは検出されていませんが、RV-Cの重症化率の増加は、RV-C特有の細胞受容体CDHR3（カドヘリン関連ファミリーメンバー3）の特異的対立遺伝子と気道上皮細胞での発現の増加が重症喘息の有病率の上昇と関連しているという発見によって裏付けられています。
筆者等は喘息患者は健康な対照者と比較して、 VP1 rhinovirus capsid proteinへのIgG抗体結合力価が高いことを報告している。一方、RV-C VP-1へのIgG抗体結合はRV-Aと交差反応性のある抗体が大半を占めていた。この異常なパターンは、抗原原罪（こうげんげんざい original antigen sin）現象やRV-Cに対する全体的な免疫応答の悪さを示唆している



Differential Gene Expression of Lymphocytes Stimulated with Rhinovirus A and C in Children with Asthma
Denise Anderson , et al.
AJRCCM Vol. 202 No2
https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1670OC       PubMed: 32142615
Received: August 28, 2019 Accepted: March 05, 2020
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201908-1670OC


喘息患者はライノウイルス（RV）に対する抗体反応が高いが、RV-Cに特異的な抗体反応はRV-Aに特異的な抗体反応よりも低く、ライノウイルスに対する免疫力が低いことを示唆している。

目的

目的：喘息の有無にかかわらず、RV-AとRV-Cによって誘導されるT細胞の記憶反応を確認し、比較すること。

方法

喘息のある17名の小児と喘息のない19名の対照者の末梢血単核細胞をin vitroでペプチド製剤を用いて刺激し、RV-AおよびRV-Cに対する代表的な種特異的な反応を誘導した。分子プロファイリング(RNAシークエンシング)を用いて、enriched pathwayとupstream regulatorを同定した。

測定結果と主な結果

RV-Aに対する反応は、RV-Cと比較してIFNGとSTAT1の発現が高く、CXCL9、10、11の有意な発現はRV-Cでは認められなかった。 

Tヘルパー細胞2型(Th2)サイトカイン遺伝子やTh2ケモカイン遺伝子CCL11、CCL17、CCL22の相互増加は認められなかった。 

RV-Cは喘息の有無にかかわらず、RV-AよりもCCL24(eotaxin-2)の発現を高く誘導した。upstream regulatorの解析では、RV-AとRV-Cの両方でTh1および炎症性サイトカインの発現を誘導することが示されたが、その程度は低いものの、RV-CではTh1および炎症性サイトカインの発現が優勢であった。 

喘息小児の反応は、喘息を持たない子供と比較して、RV-AとRV-Cの両方で低かったが、それぞれの種に特徴的な遺伝子発現パターンと上流調節因子のパターンを保持していた。すべてのグループでIL-17A経路の活性化が認められた。

結論

RV-CはRV-Aに比べ、Tヘルパー細胞2型（Th2）のupregulationを伴わずにIFN-γ型の反応低下を伴うmemory cellの反応を示す。 

喘息を持つ子供は、各種の遺伝子活性化プロファイルはほぼ同じであるが、喘息を持たない子供よりも低いrecall responseを示した。 

RV-AとRV-Cは質的に異なるT細胞応答を誘導する。

Asthma and the Dysregulated Immune Response to Rhinovirus
AJRCCM https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0634ED
https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0634ED       PubMed: 32240597


急性喘息とウイルス感染との関連は、ライノウイルス（RV）で最も強く、RV感染とアレルギー性脱感作を伴う喘鳴の再発は、6歳までの喘息発症を独立して予測することが明らかとなり。その後、未就学児において、急性喘息と最も重篤な増悪との関連性が高いウイルスは、新たに発見されたRV-Cであることが明らかになった。　喘息は活発な気道炎症とtype 2 免疫反応を特徴とする疾患であり、それ以外の場合は健康な子供や大人がウイルス感染症の影響を受けやすい状態になっているのはなぜだろうか？

喘息の子供の末梢血単球を用いたin vitro実験では、RVに曝露したときにtype 1またはIFN-γ反応が比較的低下することが示されたが、これは最初に抗ウイルス免疫が特異的に低下していることを示唆している。逆説的なことに、喘息を発症した成人や青年では、吸入コルチコステロイドによって基礎となるtype 2 免疫反応気道炎症をコントロールすると、RVに対する免疫反応を高める効果がないにもかかわらず、喘息の増悪のリスクが劇的に減少した。同様の効果は現在、就学前の子どもたちでも明らかになっており、喘鳴を繰り返す子どもたちでは、定期的または断続的に吸入コルチコステロイドを使用することで増悪の頻度を減少させている。
type 2 免疫反応気道の炎症をコントロールすることは、明らかにRV感染症への罹患率を低下させる。喘息における抗ウイルス反応の増強は自然な延長線上にあるように思われるが、その影響は2型炎症の制御ほど重要ではないように思われる。成人の喘息患者が風邪の開始時にIFN-βをネブライザーで投与された場合、吸入コルチコステロイドによる定期的な治療では疾患をコントロールできなかった患者にのみ効果が見られた。


このような微妙な免疫反応の障害は、アレルギー感作が発症する前であっても喘息を発症する運命にある人々に存在しています。生後1年目の重度の気管支炎は、後の喘息発症と関連していますが、このリスクは様々です。最近のエビデンスは、気管支炎を持つ子供たちが、3つのプロファイルが見られる不均一な免疫応答を示すことを示しています。
最も一般的なプロファイルは、中等度の重度の急性疾患を伴う呼吸器同期ウイルスによって引き起こされた気管支炎であるが、このグループでは3年後の喘息リスクの増加は見られない。最も重度の急性疾患を有する者で、これもほとんどがRSウイルスが原因であるが、喘息のリスクは中程度に上昇している。しかし、喘息のリスクが最も高かった人は、湿疹の既往歴、RVによる気管支炎、血中好酸球の増加、Haemophilus influenzaeとMoraxellaに支配されたマイクロバイオームを有しており、病原体に対する粘膜免疫反応の異常を示唆していた。これらの影響は、喘息の発症に影響を及ぼすことが知られている他のすべての環境因子とは独立していた。このことは、RVに対する応答の障害によって特徴づけられる免疫表現型が、これらの子供たちの間で進化し、喘息の素因となっていることを示唆しており、生後1年以内に明らかになっている。

急性喘息増悪時の小児の鼻分泌物もまた、I型およびIII型IFN応答のマスターレギュレーターであるIRF-7によって区別された2つの異なる免疫表現型を示している。IRF-7が高値の人はIFN-α/γ応答がより強固で重症度が低いのに対し、IRF-7が低値の人は重症度が長く、IFN-α/γ応答が相対的に悪い。
喘息の子供の自然免疫応答の違いは、T細胞応答にも見られている。RV-AおよびRV-Cのペプチドを用いて、小児のCD4およびCD8細胞は活性化され、対照の小児と同様の増殖を示したが、喘息の場合はT調節（Treg）細胞の数が少なく、反応性が低かった。
RV-CペプチドはTreg応答がさらに少ないことを示した。Tregsは急性炎症の影響を緩和する重要な免疫調節細胞である。興味深いことに、喘息ではTregが減少することが観察されているが、吸入コルチコステロイドの使用によりTregの数が増加することがある。

・・・・

現在、私たちが理解していることは、早期に喘息を発症した子供たちは、幼少期からRVに感染しやすい免疫表現型を示している
この表現型は、アレルギー感作に伴う2型気道炎症の発生によって悪化し、RV-CやRV-Aのような薬剤に繰り返し感染すると、この過程を悪化させる正のフィードバック効果があると考えられている。これらの特徴は、すべての年齢で喘息を特徴づける可能性がある。type 2 の気道炎症を治療することで、その影響は解消されないものの、軽減される。このような免疫機能の低下した表現型がなぜ進化するのか、なぜそれが2型気道炎症と密接に関連しているのか、また、それを予防したり、いったん発症してしまった場合にどのようにして逆行させることができるのかについては、いまだに理解されていない。これらのことは依然として答えを出すための重要な問題であり、これらの問題が解決されるまでは、急性喘息の制御と予防において重要な進歩を遂げることは難しいと考えられます。







提案されている一連の早生期のイベントが喘息を発症する素因となる可能性がある。生後1年目の感受性の高い人は、I型およびII型のIFN反応（IRF7 lo）が障害されており、抗ウイルス免疫の表現型が障害されている。ウイルス感染は、生後1年目に激しい急性気道炎症を引き起こし、気管支炎を引き起こします。免疫力が低下している人（IRF7 lo）は、IL-6応答が低下しており、ウイルスをクリアするのが遅く、気道炎症がより激しくなり、ライノウイルスC（RV-C）のようなウイルスでは再発感染が起こります。誇張された気道炎症反応は継続し、今では増加したCCL-24によって増強され、気道好酸球症が発症します。減少したT細胞免疫応答と再発する気道炎症は、気道炎症の制御に失敗し、減少したT調節因子（Treg）の数と機能に関連しています。気道では、損傷とリモデリングのサイクルが開発しています。感受性の高い個体は、エアロアレルゲン、特にホコリダニに感作を起こします。タイプ2の気道炎症が確立されます。このこと自体が、抗ウイルス免疫型の障害をさらに悪化させ、反復的なRV感染の素因となることがある。喘息が発症し、2型気道炎症とRV-AおよびRV-Cによって引き起こされる再発性の増悪が特徴である。

小児：川崎病関連疾患とは異なる新しい臨床特性を有する小児重症炎症性多臓器症候群:PIMS-TS

Clinical Characteristics of 58 Children With a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2
Elizabeth Whittaker, et al.; for the PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia
JAMA. Published online June 8, 2020.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2767209
doi:10.1001/jama.2020.10369

疑問点：コロナウィルス疾患2019パンデミック中の炎症性多臓器症候群は重症小児患者の臨床的・検査特性は何？
所見：58名の集中治療必要なサブセット、発熱、炎症、臓器障害を含むpediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (PIMS-TS)の定義クライテリア合致する、入院小児を含むこの症例シリーズ
この子供たちの内、全例発熱、非特異的症状、例えば腹痛(31,53%)、発疹(30,52%)、結膜充血(26,45%)、ショック発症 ・昇圧サポート・輸液蘇生必要　29(50%)、川崎病診断クライテリア合致 13(22%)、冠動脈拡張・動脈瘤 8(14%)
川崎病、 Kawasaki disease shock syndromeやtoxic shock syndromeと明確に異なる臨床的・検査特性があり
意義：入院PIMS-TS重症児の臨床的特性の特徴化を助け、臨床的に新しい症候群と考える知見である

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(後　機械語翻訳)

重要性
コロナウイルス疾患2019の発生率が高い地域では、発熱と炎症の異常な症候群を持つ小児の報告が出てきている。

目的 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に一時的に関連する小児炎症性多系統症候群（PIMS-TS）の基準を満たした入院小児の臨床的・検査的特徴を記述し、他の小児炎症性疾患と比較する。

デザイン，設定，および参加者
英国の 8 つの病院から，2020 年 3 月 23 日から 5 月 16 日までの間に入院し，PIMS-TS の公表されている定義を満たす持続的な発熱と炎症の臨床的証拠を有する 58 例の小児の症例シリーズ。追跡調査の最終日は2020年5月22日であった。臨床的特徴および検査室的特徴をカルテレビューで抽出し、2002年から2019年までに欧米の病院に入院していた川崎病（KD）（n = 1132）、Kawasaki disease shock syndrome（n = 45）、中毒性ショック症候群（n = 37）の患者の臨床的特徴と比較した。

曝露
英国、米国、世界保健機関（WHO）のPIMS-TSの定義基準を満たした小児の徴候および症状、臨床検査所見および画像所見。

主なアウトカムおよび測定法 PIMS-TSの定義基準を満たした小児の臨床的、臨床検査的、画像学的特徴、および他の小児炎症性疾患の特徴との比較。

結果
PIMS-TS の基準を満たした 58 人の小児（年齢中央値、9 歳［四分位間範囲 {IQR}、5.7-14］、女児 33 人［57％］）が同定された。
SARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応検査の結果は 58 例中 15 例（26%）で陽性であり、SARS-CoV-2 IgG 検査の結果は 46 例中 40 例（87%）で陽性であった。

合計で、58人中45人（78％）の患者にSARS-CoV-2の現在または過去の感染の証拠があった。
すべての小児は発熱と嘔吐（26/58人[45％]）、腹痛（31/58人[53％]）、下痢（30/58人[52％]）を含む非特異的な症状を呈していた。
発疹は58例中30例（52％）に、結膜充血は58例中26例（45％）に認められた。
臨床検査値は、C反応性蛋白（229 mg/L [IQR、156～338]、58例中58例で評価）およびフェリチン（610 μg/L [IQR、359～1280]、58例中53例で評価）などの著しい炎症と一致していた。
58人の小児のうち、29人がショック（心筋機能障害の生化学的証拠を伴う）を発症し、強心薬の投与と体液蘇生を必要とした（機械的人工呼吸を受けた23人/29人[79%]を含む）；13人が米国心臓協会のKDの定義を満たし、23人はショックや川崎病の特徴を伴わない発熱と炎症を有していた。
8人の患者（14％）が冠動脈拡張または動脈瘤を発症した。
PIMS-TSと川崎病との比較では、臨床的および検査的特徴に違いが認められ、年齢の高齢化（年齢中央値、9歳［IQR、5.7～14歳］対2.7歳［IQR、1.4～4.7歳］、3． 8 歳 [IQR、それぞれ 0.2-18]）、および C-反応性タンパク質などの炎症性マーカーの上昇が大きい（中央値、229 mg/L [IQR 156-338] vs 67 mg/L [IQR、40-150 mg/L] vs 193 mg/L [IQR、83-237]）ことを特徴としています。



結論と関連性
PIMS-TSの基準を満たした入院中の小児を対象とした本症例シリーズでは，発熱や炎症から心筋損傷，ショック，冠動脈瘤の発生に至るまで，様々な徴候や症状，重症度が認められた。川崎病およびKawasaki disease shock syndromeの患者との比較から、この症候群についての洞察が得られ、この疾患は他の小児炎症性疾患とは異なることが示唆された。

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小児感染の少なさの理由？：若年ほど鼻のACE2遺伝子発現少ない

小児コロナ感染罹患しにくさの理由づけのひとつとなるか？



Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults
Supinda Bunyavanich, et al.
JAMA. Published online May 20, 2020. 
doi:10.1001/jama.2020.8707





データは、低年齢児（10歳未満）、高年齢児（10-17歳）、若年成人（18-24歳）、および成人（25歳以上）におけるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）遺伝子発現の平均値（データポイント）および95％信頼区間（エラーバー）。遺伝子数は、100万人当たりの対数（log2）として示されている。P値は、100万あたりの対数2カウントにおけるACE2遺伝子発現を従属変数、年齢群を独立変数とした線形回帰モデルによるものである。


4歳から60歳までの305人のコホートは、性別のバランスがとれていた（男性48.9％）。このコホートは喘息のバイオマーカーを研究するために募集されたため、49.8％が喘息を有していた。

鼻上皮におけるACE2遺伝子発現には年齢依存性が認められた。ACE2遺伝子発現は、若年児（n = 45）で最も低く（百万あたりの平均log2カウント2.40；95％CI、2.07-2.72）、年齢とともに増加し、年長児（n = 185）では2.77（95％CI、2.64-2.90）、若年成人（n = 46）では3.02（95％CI、2.78-3.26）、成人（n = 29）では3.09（95％CI、2.83-3.35）であった。

ACE2遺伝子発現を従属変数とし、年齢群を独立変数とした線形回帰を行ったところ、低年齢児に比べて、高齢児（P = 0.01）、若年成人（P < 0.001）、成人（P = 0.001）では、ACE2遺伝子発現が有意に高いことが示された。

性別と喘息の分布が年齢群間で異なっていたため、性別と喘息を調整した線形回帰モデルを構築したところ、ACE2発現と年齢群との間にも有意な調整関連（P≦0.05）が示された。無調整モデルと調整モデルから得られた年齢群の回帰係数（β）を表に示す。これらの回帰係数は、与えられた年齢群と10歳未満の小児群との間のACE2発現の差（百万あたりの対数2カウント）を示す。多項式直交コントラストを用いた傾向の検定では、年齢が上がるにつれてACE2発現量の変化に有意な線形傾向が示された（P ≤ 0.05）。

考察
本研究の結果、SARS-CoV-2 と人体の最初の接触点である鼻上皮における ACE2 の年齢依存性の発現が示された。共変量調整モデルにより、ACE2 遺伝子発現と年齢との間の正の関連は、性および喘息とは無関係であることが示された。小児では成人に比べてACE2発現が低いことから、COVID-19が小児では少ない理由を説明するのに役立つかもしれない。

気道内のACE2と年齢との関係を調べた研究はほとんどない。急性呼吸窮迫症候群患者92人の気管支肺胞洗浄液を対象とした研究では、ACE2タンパク質活性と年齢との関連は報告されていないが、上皮遺伝子の発現は調べられておらず、ACE2タンパク質は気管支肺胞洗浄液中にばらつきを持って排出されている可能性がある。
さらに、肺と鼻は環境が異なり、遺伝子発現の違いが知られている 。本研究は、鼻上皮における ACE2 遺伝子発現と加齢との関係について、新しい結果を提供するものである。

小児気管支拡張：急性増悪へのアジスロマイシン投与はAMPC/CVA比較非劣性

筆者等によれば、この研究の前に、気管支拡張症と抗生剤対照化トライアル検索したところ6つのトライアルあるも一つしかプラシーボ対照認めず。マクロライド検証は無し。
気管支拡張症への急性増悪治療のまともな検証はなされてないといっても良い。

気管支拡張の急性増悪小児において、しかも、アジスロマイシン vs アモキシシリン・クラブラン酸というのは初めての検証となる

20％境界として、アジスロマイシン群はアモキシシリン・クラブラン酸に対し、day 21の症状改善で非劣性、しかし、改善には期間が長い。これは耐性化も考慮されるべき。
といいつつ、ペニシリンへの過敏症やアドヒアランス不良患児へは考慮


Amoxicillin–clavulanate versus azithromycin for respiratory exacerbations in children with bronchiectasis (BEST-2): a multicentre, double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial
Vikas Goyal,  et al
The Lancet , Sep. 18
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31723-9/fulltext

登録 236名、急性増悪 179名、アモキシシリン/クラブラン酸 97名、アジスロマイシン 82名　割り付け
day 21までに、急性増悪改善 アジスロマイシン群 61/73(84%) vs アモキシシリン/クラブラン酸群 73/87 (84%)、リスク差は非劣性　(−0·3%, 95% CI −11·8 to 11·1)
急性増悪はアモキシシリン/クラブラン酸群でアジスロマイシン群に比べ有意に短い　(median 10 days [IQR 6–15] vs 14 days [8–16]; p=0·014)
副作用イベント　アジスロマイシン群 17/82(21%) vs アモキシシリン/クラブラン酸群 23/97(24%)  (relative risk 0·9, 95% CI 0·5 to 1·5)

エディトリアル：
Treatment of bronchiectasis exacerbations in children: which antibiotic?
Heather J Zar
Mark P Nicol
Published:September 18, 2018
http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)31723-9

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成人の知見も乏しい

小児喘息：BMI、性差にて喘息入院発生頻度異なる

男児では痩せ型が、女児では肥満型で喘息入院確率高まるという国家規模のコペンハーゲン研究報告

喘息罹患率とは別の話のようで・・・


BMI at school age and incident asthma admissions in early adulthood: a prospective study of 310,211 children
Ulrik CS,  et al.
Clinical Epidemiology Volume 10 25 May 2018 Vol. 2018:10 p 605 - 612
Published 25 May 2018 Volume 2018:10 Pages 605—612
DOI https://doi.org/10.2147/CLEP.S156310


Copenhagen School Health Records Register 前向き研究　310,211名の就学児
身長体重年次、一般化BMI z-スコアにて4分位カテゴライズ
7−13歳ＢＭＩと喘息入院リスクの関連性

フォローアップ4,708,607人年、喘息入院発生 1,813
小児期BMIと喘息入院とは非線型相関

小児期BMI最大カテゴリでは女性において、13歳時点喘息入院増加：最大ハザード比:HR 1.3 (95% CI, 1.16-1.55)　
一方、男性においては、最小ＢＭＩカテゴリにおいて、12歳時点最大の喘息入院ＨR 1.24 (95%CI, 1.03-1.51)

女性において、7歳→13歳でのＢＭＩ増加は、不変BMI対照に比べ喘息入院増加　 (HR 1.28, 95% CI 1.10–1.50)

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性別による影響は対照的なのが興味深い

今までの報告でもばらつきがあり、Bnedettiら(Nutr Hosp. 2015;32(6):2540–2548.)は、思春期横断研究で、過体重・腹部肥満と喘息罹病の正相関、特に男児において喘息リスク多いと報告。Luらの報告(J Pediatr. 2016;176:36–42.)では女児では過体重・肥満での喘息頻度増加示すが、男児では示さないなど。
Schatzら( J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(4):560–565.e1.)は、BMI高値だと喘息急性増悪リスク増加を示す報告あり、Tayら( Respirology. 2016;21(8):1384–1390.)も重症喘息に同様傾向を報告。


性差と重症度・重症イベントなど組み合わせで色々複雑なようだ

小児上気道炎：広域スペクトラム抗生剤にて副事象悪化、QOL悪化リスク増加

前提として｢American Academy of Pediatricsの推奨としてペニシリンあるいはアモキシシリンをともに狭域スペクトラム抗生剤として中耳炎の多くに第一選択として推奨｣と序文記載されているので、クラブラン酸入れば広域スペクトラム


急性気道感染の子供に広域スペクトラム抗生剤の方が狭域スペクトラム抗生剤より臨床的、患者中心アウトカム指標において優越性あるか？・・・というテーマ


要約としては

後顧的コホート（急性中耳炎、A群連鎖球菌性咽頭炎、急性副鼻腔炎の30.159名）
広域 vs 狭域スペクトラム抗生剤治療で、治療失敗と相関せず
しかし、副事象イベントは高率 3.7% vs 2.7%

前向きコホート、2472名の子供では、広域 vs 狭域でQOL悪化、副事象率増加 (35.6% vs 25.1%)と相関

Association of Broad- vs Narrow-Spectrum Antibiotics
With Treatment Failure, Adverse Events, and Quality of Life
in Children With Acute Respiratory Tract Infections
Jeffrey S. Gerber, et al.
AMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715

30159名の後顧的検討(中耳炎 19,179、A群レンサ球菌咽頭炎 6,746、急性副鼻腔炎 4,307)


4307名(14%)がアモキシシリン・クラブラン酸、セファロスポリン、マクロライドを含む広域抗生剤処方。広域スペクトラム治療は治療失敗率低下とは相関せず (広域 3.4%  vs 狭域 3.1%  ; full matched analysis risk difference , 0.3% [95% CI, −0.4% to 0.9%])

前向きコホート 2,472 ( 急性中耳炎 1,100、A群溶連菌性咽頭炎 705、 急性副鼻腔炎 667)のうち、広域スペクトラム抗生剤 868(35%)
広域スペクトラム抗生剤は、QOL悪化と関連 　(score ：広域 90.2 f vs 91.5 for 狭域;   full matched analysis risk difference, −1.4% [95% CI, −2.4% to −0.4%]) 、しかし他の患者中心アウトカムでは相関認めず

広域スペクトラム治療は臨床家記載副事象において副事象イベントリスク高値　(広域 3.7% vs 狭域 2.75 、full matched analysis risk difference 1.1% [95% CI, 0.4% to 1.8%])
患者記載副事象も同様（広域 35.6% vs 狭域 25.1%、 full matched analysis risk difference, 12.2% [95% CI, 7.3% to 17.2%])

JAMA. 2017;318(23):2325-2336. doi:10.1001/jama.2017.18715

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バイシリンG問題はどうなったのだろう？

米国小児科学会：果物の代わりにジュースは間違い

米国小児科学会の新しい助言、ジュースを控えなさい、果物の香りやリフレッシュさを求めるならジュースじゃなく、果物の切片を食べ、のどが渇くためなら水と共に食しなさい・・・というもの

ビタミンC、ビタミンA、カリウム他栄養に関わる優秀な供給源となりえ、抗酸化作用を有するかもしれないが、食物線維をもつ果物の方が優秀で、血糖・コレステロール・腸管への作用など有益性をもつ。肥満への影響はジュースではなく、やはり果物の方が望ましい。さらに、虫歯への影響は違いがある。
2歳から18歳のこどもはフルーツの代用としてジュースを飲用していることへの危惧。

年齢的にアドバイスされており、6ヶ月未満は有害性のみ。6ヶ月から1歳までは1日4オンス程度に制限。6歳まではなるべく果物を勧め、10代までは1日8オンスまでの制限。



Fruit Juice in Infants, Children, and Adolescents: Current Recommendations
http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2017/05/18/peds.2017-0967


米国FDAでは、フルーツジュースは100％のみ、１００％未満の商品はその含有率を表示する義務を課している。

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以下は、乳製品についてのことなのだが・・・
「Food is not just the sum of its nutrients」（食べ物は栄養素の単なる合計というわけではない）
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-05/fos--fin052217.php

料理関連のテレビ番組：「この食材は○○という栄養素があって、疲労回復に効果有り、こちらの食材は△△という栄養素があって・・・」とぶっちゃべる料理人や評論家、調理師、栄養師、医療関連資格保有者たち・・・

この人たちって、栄養素でしか食べ物をみてないのだろうか？

こういう人たちは、野菜も野菜ジュースも、果物も果物ジュースも同一と思っている？

軽症喘息児への太極拳効果:軽症喘息・肺機能、気道炎症、QOL改善

太極拳：Tai-Chi-Chuan運動

TCCと略している、TCCの喘息児童の肺機能、気道炎症、QOLへの効果を検討


Tai-Chi-Chuan Exercise Improves Pulmonary Function and Decreases Exhaled Nitric Oxide Level in Both Asthmatic and Nonasthmatic Children and Improves Quality of Life in Children with Asthma
Hsin-Chia Lin, et al.
Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine
Volume 2017 (2017), Article ID 6287642, 13 pages
https://doi.org/10.1155/2017/6287642

61名の小学生有症状(n=29)と、無症状(n=32)に分類：　International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) questionnaire
喘息 20、非喘息 18を12週間TCC運動　60分間週毎参加

ベースラインと介入後、FEV1、FVC、PEFR、FeNO、Standardised Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ(S))評価

介入後、FeNO値は有意に減少、PEFR、FEV1/FVCも改善；喘息群・非喘息群ともTCC後

喘息自動ではTCC後QOL改善


結果、TCCで、

さらに、中等症・重症喘息児でもTCCの効果確認必要

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喘息/TCC vs 喘息/非TCCのバックグラウンド差があるような気がするのだけど・・・

小児科医師たちの"emotional intelligence"

"emotional intelligence"は解説として、「 the ability to recognize and understand emotions in yourself and others and to use this awareness to manage your behavior and relationships.」と記載。自分の感情の客観的認識理解と、行動とその感情との関連性について管理自覚することとなるだろうか？


優秀な医師はこの"emotional intelligence"高度なのか？
https://medicalxpress.com/news/2017-03-emotional-intelligence-doctors.html

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若年医師たちは、グループとして emotional intelligence surveyにおいて、スコア110の中央値群で高レンジであり、一般には100程度。

以下サブカテゴリーが極めて優秀

• 衝動制御：impulse control (114)
• 共感：empathy (113) 
• 社会的責任：social responsibility (112) 

以下スコア比較的低値

• 独善性：assertiveness (102)
• 柔軟性：flexibility (102) 
• 自立：independence (101)

医師に対する”emotional intelligence"の調査報告はなされたことがあるが、主として小児科レジデントへの調査は行われず

レジデント3−4年目は、1−2年目比較で assertiveness (109 vs 100)が高い
スキルや知識獲得からくる自信にゆらいするものか？

一方、1−2年目のレジデントは、 empathy (115.5 vs 110)が高い。

性別の差は無い




Assessment of Emotional Intelligence in Pediatric and Med-Peds Residents
Ramzan Shahid et al,
Journal of Contemporary Medical Education (2016). 
DOI: 10.5455/jcme.20170116015415

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IQと違い、"emotional intelligence"は教育可能。教育的介入により同スコアは改善する。特に自立性、独善性、共感に関してフォーカスすべきと解説

Read more at: https://medicalxpress.com/news/2017-03-emotional-intelligence-doctors.html#jCp

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　医師に限らず、年齢と共に独善性と自立性を増長してしまうものなのだろう。
老医師の立場になりつつ私・・・確かに、柔軟性欠如傾向にあり、独善性が増しているのを自覚する

それにしても小児科の先生たちは衝動制御：impulse control 優れてると思うわ・・・成人基本の内科開業医はそう思う・・・

小児青年：2型糖尿病 極低カロリー食によりかなり可逆性認められる

若年層の2型糖尿病は、早期積極的食事指導でかなり可逆的なのかもしれない



 Reversal of type 2 diabetes in youth who adhere to a very-low-energy diet: a pilot study
Gow, M.L., Baur, et. al.
Diabetologia　March 2017, Volume 60, Issue 3, pp 406–415

2型糖尿病小児・青年(7-16歳）、薬物療法なし n=1、メトホルミン n=7、インスリン n=3

超低エネルギー食：VLED (3360 kJ/day≒803.0593 kcal)未満　8週間後　→　低カロリー食(  - 6300 kJ/day≒1506 kcal)　34週間

8週後　体重減少中央値：遵守(n = 5)  7.5% vs　非遵守(n = 3) 0.5%



全体では
ベースラインから8週後　HbA1c　平均 [SE] 8.1% [0.7%] 　→　 6.6% [0.5%]; p = 0.004) 、2hG (15.6 [1.6] mmol/l　→　11.3 [1.0] mmol/l; p = 0.009)




肝臓脂肪はベースラインから有意に減少　(14.7% [2.2%])　→　8週後(5.8% [1.7%]; p = 0.001)


8例中3例のみNAFLDクライテリア(5.5%以上）合致 3例/8例vs ベースラインでは 8例/8例

ベースライン・インスリン治療3例はVLED8週間で治療終了可能


34週目、遵守例n=5で、減量　12.3％、NAFLDクライテリア合致例なし、T2DMクライテリア（ADA)非合致例 4例

APOE ε4キャリア：子供時分から影響

ε４ε４、ε２ε４　遺伝子型は、脳の発達・加齢にとって、若い頃からよろしくない影響を与える




Gray matter maturation and cognition in children with different APOE ε genotypes
Linda Chang, et. al.; For the Pediatric Imaging, Neurocognition, and Genetics (PING) Study Consortium
Published online before print July 13, 2016, doi: 10.1212/WNL.0000000000002939
Neurology 10.1212/WNL.0000000000002939


横断研究 Pediatric Imaging Neurocognition and Genetics Study ：1,187名の健康子供若年者(3-20歳、男性　52.1%）
APOE ε genotypeの影響：マクロ及びミクロスコピックな皮質、皮質下灰白質構造(3-tesla　MRI、 FreeSurfer測定 automated morphometry評価）、認知機能（NIH Toolbox)


 APOE ε4キャリアのうち、genotype依存的な能構造・認知の年齢関連変化は、genotypeに依存した変化有り
・ε2ε4 ：海馬最小
・ε4ε4 ：海馬fractional anisotropy最小
・ε3ε4：medial orbitofrontal cortical area最大
・ε4ε4 entorhinal cortex加齢依存菲薄化


より若年  ε4ε4 小児は、 executive functionとworking memoryスコア最小
一方、より若年　ε2ε4小児は、attention task最も悪い

より若年　ε2ε4小児では、parietal gyrus  は大きく、側頭葉や 帯状回峡皮質菲薄、海馬より小さい、これはattentionやworking memoryのパフォーマンス不良さの予測要素である

 

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遺伝子診断の与える影響・・・切に考えなければいけない時代