変形性膝関節症では心血管疾患死亡増加

変形性膝関節症：Osteoarthritis(OA)は、関節の硝子軟骨の局所・進行性の減少を主とする、関節腔の減少、骨化、骨硬化のレントゲン的特徴を示す変化で、疼痛、腫脹・硬化を示す。 

Osteoarthritis and Mortality: A Prospective Cohort Study and Systematic Review with Meta-analysis
Nicola Veronese, et. al. Seminars in Arthritis & Rheumatism
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2016.04.002

 電子的文献データベース+Progetto Veneto Anziani (PRO.V.A.) studyの新規データ

 PRO.V.A. study (N=2,927)では、いずれかの関節OAの存在(N=1,858) において、非OA比較では、CVD死亡率リスク有意増加せず　(all-cause, HR=0.95; 95% CI: 0.77–1.15; CVD, HR=1.12; 95% CI: 0.82–1.54)



メタアナリシス、7研究、 OA: 10,018/non-OA: 18,541、12年間フォローアップにてOAの全原因死亡率リスク増加認めず　 (HR=1.10; 95% CI: 0.97–1.25) 手


OAのデータ除くと、OAと死亡率に有意相関見られる　 (HR=1.18; 95% CI: 1.08–1.28)



全原因死亡率高めるリスクは1)ヨーロッパでの研究、2)多関節OA、3 )OAレントゲン診断で見られる OAはCVD死亡率増加と関連　 (HR=1.21; 95% CI: 1.10–1.34)

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http://www.rheumatology.org/Portals/pdf
The classic criteria method for OA of the knee is based upon the presence of knee pain plus at least three of the following six clinical characteristics :

●Greater than 50 years of age
●Morning stiffness for less than 30 minutes
●Crepitus on active motion of the knee
●Bony tenderness
●Bony enlargement
●No palpable warmth

These criteria result in a sensitivity and specificity for OA of 95 and 69 percent, respectively.

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日本でもガイドラインがあるのだが、この領域のいつものことで「診断の標準化がなされてない」・・・故に、診断は言ったもの勝ち

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システマティック・レビュー：変形性関節症に対するヒル療法

勇気のある人はどうぞ　→　http://goo.gl/cuQkyx

A Systematic Review and Meta-Analysis of Medical Leech Therapy for Osteoarthritis of the Knee
Clinical Journal of Pain: January 2014 - Volume 30 - Issue 1 - p 63-72
doi: 10.1097/AJP.0b013e31828440ce

検討対象：leech therapyの対照条件と比較：PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE, Scopus, CAMBASE database(2012年8月): RCTs、非ランダム化対照臨床トライアル(CCTs)。
主要アウトカムは疼痛、機能障害、関節stiffness
どのアウトカムに対しても、標準化平均差（SMD)・95％信頼区間計算

ＲＣＴ３つ、ＣＣＴ１つ、変形性関節症２３７名。
３つのトライアルはバイアスリスク少ない。

強力なエビデンスとしては、迅速効果（　SMD=−1.05; P　＝　0.01) 、短期疼痛改善効果 (SMD=−1.00; P＜0.01)、身体機能迅速改善効果(SMD=−0.72; P＜0.01)、関節拘縮(joint stiffness)迅速 (SMD=−0.88; P=0.04)長期改善効果 (SMD=−0.62; P＜0.01)

中等度エビデンスとしては、関節機能短期改善効果　(SMD=−0.46; P＜0.01) と、長期疼痛改善効果　(SMD=−0.45; P＜0.01) 

重度の副事象に関連性認めず

前向き長軸研究： 変形性関節症と心血管疾患リスク

こういう報告っていくらやられても、因果律解明は不明・・・どうせやるならベイジアンネットワーク解析でもやればよかったのに、分析が凡庸すぎる

前向き長軸研究で、変形性関節症と心血管疾患リスク増加の関連性がしめされた。高齢男性、成人女性で、心血管疾患リスク増加と関連、特に、虚血性心疾患、うっ血性心不全との関連性が示された。


「手術療法治療しても、かえって心血管リスク増加させてしまう」ことから、変形性関節症が変形性関節症と直結してない考察される。

60万名住民を母集団としてランダムサンプル収集し、症例対照報告による解析
比例ハザードモデルと、ポアソン回帰モデル解析


Risk of Cardiovascular Disease in Patients With Osteoarthritis: A Prospective Longitudinal Study
M. Mushfiqur Rahman , et. al.,
Arthritis Care & Research Volume 65, Issue 12, pages 1951–1958, December 2013

変形性関節症は、心血管疾患（CVD)の独立した予測因子で、補正リスク比は、高齢男性　1.15（05％信頼区間　 [95% CI] 1.04–1.27)、 若年女性　1.26 (95% CI 1.13–1.42), 、高齢女性 1.17 (95% CI 1.07–1.26)

分析は、OAと年齢、性別の統計学的有意相関に従い層別化

高齢男性、若年女性、高齢女性でのリスク比は

虚血性心疾患：1.33 (95% CI 1.11–1.62), 1.66 (95% CI 1.37–2.01), 　1.45 (95% CI 1.22–1.72)  

うっ血性心不全：1.25 (95% CI 1.02–1.54), 　1.29 (95% CI 1.00–1.68),　1.20 (95% CI 1.03–1.39)

変形性関節症非症例比較で、変形性関節症治療誤では、心血管リスク26％増加

変形性膝及び股関節症・待機的関節全置換術:心血管死亡改善

propensityマッチランドマーク解析にて、股関節・膝関節変形性関節症重症・住民コホートにおいて、primary elective total joint arthroplasty（一次的待機的関節全置換術）により心血管予防的ベネフィットが認められる。

The relation between total joint arthroplasty and risk for serious cardiovascular events in patients with moderate-severe osteoarthritis: propensity score matched landmark analysis
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6187 (Published 30 October 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f6187

下肢変形性関節症の治療の核は「運動」 ・・・ この原則を無視する整形外科医たち

充分なエビデンスで、無運動を凌駕する、運動のベネフィットは十分に証明されている

下肢変形性関節症に対しては、筋力、flexibility、好気的運動の組み合わせが最も効果的


Exercise for lower limb osteoarthritis: systematic review incorporating trial sequential analysis and network meta-analysis
Olalekan A Uthman,  et. al.
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f5555 (Published 20 September 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f5555

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下肢変形性関節症による社会的コストは膨大。生涯有症状変形性関節症確率は25.3％。膝関節がそのうちの44.7％を占める。薬剤、医療介入だけでなく、氾濫する低効果・無効果サプリメントや疑似医療行為などの直接コストと、生産性低下・損失に伴う関節コストに関して膨大である。日本国行政はこのようなコストをトータルに鑑みようとせず、野放しの状況である。英国では3600万人日の労働喪失、GNPのおよそ１％損失に相当という推定がなされている。カナダでは、1人あたり1年間1万2千200カナダドルの遺失利益と推定されている。

上記論文のまとめ

現行の国際的ガイドラインでは、変形性関節症管理において、治療的運動（地上歩行あるいは水中歩行）が、「核」及び効果的管理方法であり、疼痛・機能への効果があり、容易であり、副作用が少なく、低コストでもある。
2002年の時点で、運動介入のベネフィットに関して充分なエビデンスが存在しており、いまさらこのベネフィットに関して検討の必要すら無い。

一方、関節の痛みに対して、安静をアドバイスし、効果的な運動療法に導こうとしない不埒な医師たちも存在する。一時的除痛しか認められない介入を繰り返すだけの詐欺的医療行為を行うのみという嘆かわしい医師たち(e.g. 「治療の原則は安静」　AND 変形性関節症)の存在。こういうひとたちが、一方では「ロコモ」とさわぐ・・矛盾。

変形性膝関節症：単純に運動指導するより食事で膝圧迫力低下・炎症低下効果、食事・運動併用でさらに効果あり ・・・ インチキ・ロコモ撲滅を

体重過多/肥満成人の変形性膝関節症患者への強化食事・運動介入の効果：関節負荷、炎症、臨床的アウトカム

こういう報告を見ると、臨床整形外科学会って、本来こういう研究を積み重ねて、無・寡動症に真正面から向き合うべきではないか。

「膝が痛いから動かないのか、動かないから膝が痛いのか」というのを問題にするより、食事・運動を共に介入する方がそのベネフィットは大きい。
「ロコモ」なんてインチキ概念普及に懸命になるより、整形外科関連の医者たちがたくさん見ている変形性関節症患者さんたちに真正面から取り組め・・・と、えらそうに言ってみる。

Effects of Intensive Diet and Exercise on Knee Joint Loads, Inflammation, and Clinical Outcomes Among Overweight and Obese Adults With Knee Osteoarthritis
The IDEA Randomized Clinical Trial
Stephen P. Messier,  et. al.
JAMA. 2013;310(12):1263-1273. doi:10.1001/jama.2013.277669

【デザイン・セッティング・被験者】単盲験・ランダム化・18ヶ月間臨床トライアル（2006年7月から2011年4月）
食事・運動介入は、運動群においては施設ベースでなされ、その後自宅ベースプログラムへ移行。454名の体重過多/肥満高齢者居宅成人（55歳以上、BMI　27−41）
疼痛有り・レントゲン上の変形性膝関節症あり

【介入】
強化食事誘導的減量＋運動 vs 強化食事誘導減量 vs 運動

【主要アウトカム・測定項目】
mechanistic primary outcome: 膝関節圧迫力・血中IL-6濃度
セカンダリ・臨床的アウトカム：自己報告疼痛（range 0-20)、運動性、健康関連QOL（ 0-100)

【結果】
399名（88％）研究完遂。

平均体重減少
・食事/運動　10.6kg(11.4%)
・食事　8.9kg（9.5％）
・運動　1.8kg (2.0%)

18ヶ月後、膝圧迫力は、食事介入で、運動介入より、低下効果あり　 (平均比較, 症例数　2487 ; 95% CI, 2393 to 2581　v.s.　症例数　2687 95% CI, 2590 to 2784, pairwise difference [Δ]exercise vs diet = 症例数　200 ; 95% CI, 55 to 345; P = .007)

IL-6濃度は、運動介入(3.1 pg/mL; 95% CI, 2.9 to 3.40 に比べ、食事/運動併用介入でより低下（2.7 pg/mL; 95% CI, 2.5 to 3.0) 、食事介入 でも低下(2.7 pg/mL; 95% CI, 2.4 to 3.0)(Δexercise vs diet + exercise = 0.39 pg/mL; 95% CI, −0.03 to 0.81; P = .007; Δexercise vs diet = 0.43 pg/mL; 95% CI, 0.01 to 0.85, P = .006)

食事単独介入群(4.8; 95% CI, 4.3 to 5.2) 、運動単独介入群(4.7; 95% CI, 4.2 to 5.1)より、食事/運動同時介入群で、疼痛軽減　 (3.6; 95% CI, 3.2 to 4.1) 、より機能改善 (14.1; 95% CI, 12.6 to 15.6)（ Δexercise vs diet + exercise = 1.02; 95% CI, 0.33 to 1.71; Ppain = .004; 18.4; 95% CI, 16.9 to 19.9; Δexercise vs diet + exercise, 4.29; 95% CI, 2.07 to 6.50; Pfunction < .001)

食事/運動併用群は、又、身体健康関連QOLスコアを、運動群より改善する　(44.7; 95% CI, 43.4 to 46.0　v.s. 41.9; 95% CI, 40.5 to 43.2; Δexercise vs diet + exercise = −2.81; 95% CI, −4.76 to −0.86; P = .005)

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足下を見ず、巨大バルーンを掲げて、国民・住民に、雑音を大音量で強制するような、集団的利己的行為・・・　ロコモ運動。かつてのパワーリハビリテーションより、立ち回りがずるがしこくなった。

患者の「疼痛」に対して恐怖感を与え、不要な画像検査を大量施行し、鎮痛剤を多種多様、最近ではオピオイド系まで、報酬系に関わる中枢神経系薬剤投与し、簡単には離脱できないような状況にして、非システミックな「リハビリテーション」とはいいいがたい短時間の除痛だけを繰り返す日常臨床を行い続けている、不心得ものとしかおもえないような一部医師たちの存在がいる。自己反省無く、内部批判もないため、外部から批判せざる得ない。

ブロッコリー・スルフォラファン 変形性関節症抑制の可能性

Sulforaphane represses matrix-degrading proteases and protects cartilage from destruction in vitro and in vivo　
Rose K Davidson ,et. al.
Arthritis & Rheumatism DOI: 10.1002/art.38133

ブロッコリー中のSulforaphane (SFN)、これをマウスに食させると軟骨の障害を抑え、変形性関節症の症状を抑えたという報告。

SNFは、ヒト関節軟骨細胞(HACs)のサイトカイン誘導metalloproteinase発現を抑制、線維芽様滑膜細胞(FLS)も同様に抑制。
SFNは、独立してNrf2(nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2)やhistone deacetylase活性と独立して、metalloproteinase発現調整のため働くが、JNKやp38MAP kinase活性遷延化をmediateする。
SFN は、NF-κＢシグナリングを減弱させる、これはHACsのDNA結合抑制と、いくつものNF-κＢ独立遺伝子の発現抑制を伴う。
SFNは、サイトカイン誘導性牛鼻軟骨破壊を、プロテオグリカン・コラーゲンbreakdownのレベル(サイトカイン単独では10μM)で抑制
SFN豊富な食事は、DMM変形性関節炎ネズミモデルでの、関節炎スコア改善し、早期のDMM-誘導遺伝子発現変化を同時にブロックする。

RCT：変形性膝関節症へのビタミンD投与は無効 ・・・ 疼痛スコア悪化・膝機能の可能性も・・・

有痛性変形性膝関節症に対し、ビタミンDは疾病進行抑制に役立たないどころか、症状・機能面で悪化をもたらす可能性がでてきた。


“骨を丈夫にするからビタミンD”補給を！なんて、膝痛患者には言わないように！


"Effect of Vitamin D Supplementation on Progression of Knee Pain and Cartilage Volume Loss in Patients With Symptomatic Osteoarthritis: A Randomized Controlled Trial"
McAlindon T, et al
JAMA 2013; 309 (2): 155-162.

有症状変形性膝関節症１４６名（平均年齢　６２．４歳[SD　８．５歳]、女性　５７名、白人　１１５（７９％））へのcholecalciferol（ビタミンD₃）とプラシーボの２年のランダム化プラシーボ対照化二重盲検臨床トライアル

介入：経口コレカルシフェロール　2000 IU/d投与、36 ng/mL超になるよう増量

プライマリアウトカムは、膝痛重症度（(Western Ontario and McMaster Universities [WOMAC] pain scale, 0-20: 0, no pain; 20, extreme pain）、軟骨減少容積 (WOMAC function scale, 0-68: 0,  no difficulty; 68, extreme difficulty)、軟骨厚、骨髄病変、レントゲン上の関節スペース幅

研究完遂　85％
血中25-OHビタミンD 濃度は、治療群　平均16.1 ng/mL(95% CI, 13.7-18.6)で、プラシーボ群では平均　2.1 mg/mL(95% CI, 0.5-3.7)（P＜.001)

ベースライン膝痛比較では治療群のほうが対照群より軽度悪化　(平均, 6.9; 95% CI, 6.0 - 7.7　ｖｓ　 5.8; 95% CI, 5.0 - 6.6) (P = .08)

ベースライン膝機能比較では、さらに治療群の方が有意に悪化　(平均, 22.7; 95% CI, 19.8 - 25.6　ｖｓ 18.5; 95% CI, 15.8 - 21.2) (P = .04)

膝痛は両群で減少：治療群　平均　−2.31 (95% CI, −3.24 - −1.38)、プラシーボ群 平均−1.46 (95% CI, −2.33 - −0.60)で、どの期間でも有意差無し

軟骨容積比率は両群で同様に減少　(平均, −4.30; 95% CI, −5.48 - −3.12 vs 平均, −4.25; 95% CI, −6.12 - −2.39) (P = .96)

どのセカンダリエンドポイントでも差を認めず

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気になるのは平均WOMAC疼痛スコアがビタミンD投与群で悪化していること！

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25-OHビタミンD 濃度の表記がngとmgが混在してる。おそらく ng/mLのほうが正しいと思うが・・・

フラボノイド・ブレンド：フラボコキシドの急性肝障害報告

前向き研究にて、変形性関節症治療薬　“flavocoxid (Limbrel)：リンブレル”は肝障害と関連することが分かった。


フラボコキシドは、２つのフラボノイドのブレンドで、 botanicals Scute-Ilaria baicalensisとAcacia catechu由来


Acute Liver Injury due to Flavocoxid (Limbrel), a Medical Food for Osteoarthritis: A Case Series
Naga Chalasani, et. al.
Ann Intern Med. 19 June 2012;156(12):857-860



フラボノイドなどが絶対安全だと思っている人たちにとっては警鐘かも