ACE阻害剤/ARBの肺癌リスク

ACE阻害剤/ARBの肺癌リスク、特に肺腺癌リスク

以下の2つの報告を提示するが、後顧的研究であり、限定的意義しかない。集団の特異性や疾患の発生状況に関する重要な情報を得るためには、厳選された患者を対象とした大規模な無作為化試験が不可欠である。

ACE阻害剤のベネフィットは明確なものがあり、明確に補正されてない交絡因子の可能性がある。臨床的判断、行政的判断は慎重であるべきだろう

イメンド：アプレピタント（NK1受容体拮抗剤）の進行期肺癌患者への鎮咳効果

イメンド：アプレピタント
「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）」
https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00058171

ニューロキニン1（NK1）受容体拮抗作用（in vitro）

• NK1受容体に対する親和性

チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株に発現させたヒトNK1受容体に対する125I-サブスタンスPの結合を阻害し、そのIC50値は0.1nmol/L、Kd値は86pmol/L（Hill係数＝1.1）であった。23)

• 各種NK受容体作動薬誘発反応に対する作用

サブスタンスP-O-メチルエステル（NK1受容体作動薬）誘発回腸縦走筋収縮に対し拮抗作用を示し、そのKa値は0.09±0.02nmol/L（n＝3）であった。一方、（Nle10）-ニューロキニンA〔4-10〕（NK2受容体作動薬）誘発による気管収縮、及びセンクタイド（NK3受容体作動薬）誘発による上頸神経節脱分極反応に対し、1μmol/Lの濃度において作用を示さなかった。23)

中枢作用性NK-1阻害剤としてアプレピタントを使用し、咳嗽軽減効果を検討


Aprepitant for Cough Suppression in Advanced Lung Cancer: A Randomized Trial

Vanita Noronha (American Board Certified in Hematology and Medical Oncology) et al.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.11.048
CHEST
Available online 18 January 2020
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369220300325


VAS、Manchester Cough in Lung Cancer Scale (MCLCS)の効果がプライマリエンドポイント
QOLスコア：EORTC QLQ-C30 と QLQ-LC13 and toxicity及び毒性はセカンダリ

平均VAS(mm表示)：ベースラインとday 9
アプレピタント 68→39、対照群 62 → 49 ; P＜0.001<0 .001="" p="">
<0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
平均MCLCSスコア：ベースラインとday 9
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">アプレピタント33→23、対照群 30→ 25; P＜0.001
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">QOLの有意差認めないが、咳嗽関連QoLドメイン改善
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">重度副事象差認めず
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">

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<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">統計学的には効果あるようだが、臨床的に実感するほどの効果になるのだろうか？

肺癌リスク軽減：非喫煙者での食物線維とヨーグルト

 2019年11月13日 06時00分 サイエンス
運動後にマウスウォッシュをすると運動の「血圧を下げる効果」が著しく減少する
https://gigazine.net/news/20191113-mouthwash-inhibit-exercise-benefits/


ってのは

研究チームによると、この実験結果は、殺菌作用のマウスウォッシュが一酸化窒素のもととなる物質「亜硝酸塩」を生成するバクテリアまで殺してしまうことが原因とのこと。運動後に被験者の血液を調べてみると、殺菌作用のないマウスウォッシュで口をすすいだ被験者は血液中の亜硝酸塩濃度が増加していましたが、クロルヘキシジンを含んだマウスウォッシュで口をすすいだ被験者では亜硝酸塩濃度の増加はみられなかったことも確認されています。
研究チームのグレイグ・カトラー氏は、「口内細菌の活動が運動時の身体において重要な役割を担っていることを示唆しています」とコメントしました。カトラー氏は、「心血管疾患リスクが高い人が運動した場合に口内細菌にどのような影響が生じるかを研究する予定です。我々が行っている研究は、高血圧に対する治療法を改善する可能性があります」と述べています。

最近、体内のmicrobiotaの役割が、それを“big data”として帰納的に分析できるdata解析技術と性能の進歩があり、様々な知見が生み出されている。ただ、その解釈は人間の責任・・・

prebioticsやprobioticsは遙か昔から人類と共にあり、昨今、腸内細菌叢のmodulationや抗炎症作用・抗酸化特性が期待されているが、臨床的にdefiniteという程は無いと思う（明治がまたぞろ抗インフルエンザ作用を宣伝しまくってるが・・・）

一方、疫学的には、以下のような有益性が示唆されている。

Association of Dietary Fiber and Yogurt Consumption With Lung Cancer RiskA Pooled Analysis
Jae Jeong Yang, et al.
JAMA Oncol. Published online October 24, 2019.
doi:https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4107
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2753175

分析サンプル：平均年齢（SD）57.9（9.0歳　男性　627 988と平均（SD）年齢54.8（9.7）歳　女性817 862人　、フォローアップ中央値 8.6年間、肺癌症例 18,822

食物線維とヨーグルトは、statusと喫煙pack-years、他の肺癌補正後も、肺癌リスクと逆相関：最大vs最小 5分位　食物線維：ハザード比 0.83 (95% CI, 0.76-0.91)、ヨーグルト 0.81 (95% CI, 0.76-0.87)

食物線維もヨーグルトも肺癌との関連性は非喫煙者で、性別、人種/民族、肺癌組織型横断的に有意な相関

併合検討すると、食物線維摂取最大5分位＋ヨーグルト高摂取では、ヨーグルト非摂食＋食物線維最小5分位で肺癌リスクハザード比30％減少(ハザード比 0.67 , 95% CI, 0.54-9.89：非喫煙者）でシナジー効果を示唆

電子鼻で肺癌治療反応予測

metal oxide semiconductor electronic nose (eNose) で非小細胞肺癌（NSCLC)の抗PD-1治療反応性予測

ナノセンサー・ナノテクノロジー
https://es.coursera.org/lecture/nanotechnology1/introduction-to-sensors-array-or-electronic-noise-1n04O

Prediction of response to anti-PD-1 therapy in patients with non-small-cell lung cancer by electronic nose analysis of exhaled breath
R de Vries, et al.
Annals of Oncology, mdz279, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz279
Published: 17 September 2019
https://academic.oup.com/annonc/advance-article/doi/10.1093/annonc/mdz279/5567488

NSCLC症例 143(トレーニング 92 、validation 51）


ENose sensorにより抗PD-1治療3ヶ月時点での患者間の治療反応の違いが現れる p＜0.05


 ROC-area under the curve (AUC) 0.89 [信頼区間 (CI) 0.82–0.96]
 AUC ： validation set: 0.85 (CI 0.75–0.96)

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呼気ガス、特にVOC（揮発性有機化合物）の分子プロファイリングは、生理学的、病態的、局所代謝プロセスを反映し、個々成分未特定のまま、個体・病態特性を分類するもの

故に多種疾患に応用可能であり、夢を見させてくれる。

その具現化の一つとみているが・・・

NSLT：間質性所見と肺癌

National Lung Cancer Trial (NSLT) からの解析

“間質性所見”の定義： evidence of reticular/reticulonodular opacities, honeycombing, fibrosis, or scarring were classified as having interstitial lung abnormalities. ：網状/網状結節陰影、蜂巣肺、線維化、scarring



Interstitial Lung Abnormalities and Lung Cancer Risk in the National Lung Screening Trial
Stacey-Ann Whittaker Brown, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.06.041
CHEST  in Press
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)31448-5/pdf


LDCT 25,041名の一次解析中 20.2%間質性所見

間質性所見被験者の肺癌発生リスク IRR 1.61, 95% CI: 1.30-1.99
補正解析だと　 IRR: 1.33, 95% CI: 1.07-1.65

肺癌特異的死亡率も同様にリスク比高い


同様所見が胸部レントゲン解析でも認められる

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手持ちの呼吸器系洋書でもscarという表現多く使われ、lung cancer scarやCOPDなどの項目の気管支拡張周辺scarなどでも使われ、曖昧になりそうな表現である

:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4387425/

心肺機能高いほど肺癌、大腸癌発生、死亡リスク減少

紹介論文の主題と違うが、physical activityという言葉を、心肺機能と混同して用いている状況に遭遇することが多い。確かに心肺機能良好の方が身体活動量増加にリンクしやすいのは確かだろう。しかし、身体活動量が生命予後やQOL改善にリンクするのだから｢心肺機能制限がある場合｣にも身体活動量を増加してもらいたい。そういう場合に心肺機能だけをテーマにするというのは心不全や呼吸機能障害対象研究では不適切・不十分となりやすいと思う。

この論文の序文の一部にも以下の如く表記されている

｢心肺機能：cardiorespiratory fitness：CRFは、エネルギー消費ピーク尺度で、MET(metabolic equivalents of task)で表示され、身体活動、遺伝的要素や他の宿主要素（年齢、多臓器包括的健康度）などに影響する。身体活動(physical activity)と比べ、CRFは心血管疾患及び全原因死亡率のより良い指標であり、心血管疾患リスク分類に他要素を付記して用いられる。｣

後顧的コホート研究で、1991年から2009年まで49,143名の clinician-referred exercise stress testing連続患者で、40−70歳、がんを有さなデトロイドの医療システム内治療患者

偏ったサンプルの可能性のあるコホートだが、いままでの報告としてはサンプル数最大というのが売りらしい
ただし、アルコールや食事用粗データなど交絡要素検討が足りないのではないかという批判が当然出てくるだろう

心肺機能検査：CRFの程度と肺癌・直腸結腸癌アウトカムの関連性の後顧的観察報告
MET表示カテゴリー分け、6未満(参照)、6-9、10-11、12以上
フォローアップ中央値 7.7年間

全体として、男女とも　肺癌、直腸k発生率低下、肺癌・直腸結腸癌総死亡リスク低下がCRF高度ほど認める

Cardiorespiratory fitness and incident lung and colorectal cancer in men and women: Results from the Henry Ford Exercise Testing (FIT) cohort
Catherine Handy Marshall, et. al.
Cancer
https://doi.org/10.1002/cncr.32085
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32085

肺癌(A)、直腸結腸癌(B)のはっせいりハザード比：肺癌では年齢、人種、性別・喫煙・BMI糖尿病補正＋直腸結腸癌はアスピリン・スタチンによる補正
METs indicates metabolic equivalents of task; Ref, reference.

METs 12以上 vs 最小心肺機能との比較

肺癌診断予測式：低線量CT所見と喫煙状況

CTスキャンと他の臨床データのintegrative analysisにて肺癌スクリーニングにおける肺結節同定被検不要数減少を図る

causal graphical modelを用い、従来のメソッドを凌駕し、良性結節を30％減らすことをボトムラインとする、新規肺癌予測法を開発


Causal graphical model

禁煙からの期間　係数(95% CI) −0.178 (−0.349 to −0.007) p=0.041
血管数 0.238 (0.074 to 0.510) p=0.009
結節数 −0.203 (−0.325 to −0.081) p=0.001


Feasibility of lung cancer prediction from low-dose CT scan and smoking factors using causal models
Vineet K Raghu ,et al.
BMJ Journals, Thorax 2019;0:1–7. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-2126
http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2018-212638

https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2019/03/27/thoraxjnl-2018-212638.full.pdf

Lung Cancer　Causal Model (LCCM), 

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自動化できれば、ヒューマンエラーを騒がれなくなる？

ナッツ類摂食：男性では小細胞癌リスク減少

種実（ナッツ）：クルミ、カシューナッツ、アーモンド、マカダミアナッツ、ピスタチオ、ヘーゼルナッツ、ココナッツなど

これらと肺癌リスクの関連



Nut and peanut butter consumption and the risk of lung cancer and its subtypes: A prospective cohort study
Lisette Nieuwenhuis , et al.
Lung Cancer
Open Access
DOI: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2018.12.018 
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(18)30715-3/pdf

フォローアップ　20.3年間
1986年、55-69歳の120,852名の食事・ライフスタイル習慣アンケート
多変量コホート解析

ナッツ総摂取量は、男女とも、癌リスクと有意相関認めず
小細胞癌では、ナッツ総摂取量と有意逆相関が、詳細な喫煙習慣補正後男性で観察 (HR (95%CI) for 10+ g/day vs. 対非摂食　: 0.62 (0.43-0.89), p-trend: 0.024)

小細胞癌の逆相関が、男性においてはtree nutとピーナッツ摂食の連続指標解析で見られた  (1日5g量増加毎　HR (95%CI) : 0.70 (0.53-0.93) 、 0.93 (0.88-0.98))

他の肺癌サブタイプでは、男性では有意な相関認めず

女性ではナッツ摂食は肺癌サブタイプのリスクと相関認めず、ピーナッツバター摂食での相関は両性で見られず


結論：ナッツ摂食増加により小細胞癌予防効果の可能性が男性では存在。他の肺癌サブタイプでは相関見られず、女性、ピーナッツでも相関認めず。

ACE阻害剤の肺癌リスク

英国臨床研究データリンクからのACE阻害剤(ACEIs)はARBに比較して肺癌リスク増加の可能性報告

992,061名の降圧治療コホート、1995年1月1日〜2015年12月31日、フォローアップ2016年12月31日まで


ベネフィット・リスク議論必須


Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study
BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4209 (Published 24 October 2018)

コホートは平均6.4(SD 4.7)年間、肺癌イベント発生 7952(粗発生率 1千人年対 1.3 (95% 信頼区間:CI 1.2 - 1.3))

包括的に、ACEIs使用はARB使用と比べ、肺癌リスク増加と関連 (発生率比 1千人年対 1.6 vs 1.2 ; ハザード比 1.14, 95% CI 1.01-1.29)

ハザードは使用期間長期に比例増加、5年間使用後関連性明確(ハザード比 1.22, 1.06-1.40)で、10年超使用でピーク (1.31, 1.08 - 1.59)

開始からの期間でも同様所見確認

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RCTのメタアナリシスではACEIsと癌発生増加の関連性は示されてないが観察研究では混在的結果でACE-阻害剤の癌との関連懸念浮上している

機序としては、肺内ブラジキニン累積、substance P累積、血管形成・腫瘍増殖因子への影響など。

心血管系イベント抑制効果に関する臨床的エビデンスでは、ACE阻害剤の方がARBより評価が高いはず、誤嚥性肺炎予防効果なども考慮されているが・・・ACE阻害剤をこの世から駆逐して良いのだろうか？

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Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on cardiovascular events in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials.

BMC Cardiovasc Disord. 2017 Oct 5;17(1):257. doi: 10.1186/s12872-017-0686-z.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28982370

:

In HF patients, ACEIs, but not ARBs reduced all-cause mortality and cardiovascular deaths. Thus, ACEIs should be considered as first-line therapy to limit excess mortality and morbidity in this population.

Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on cardiovascular outcomes in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus

A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis

Medicine (Baltimore). 2018 Apr; 97(15): e0256.

This meta-analysis suggests that treatment with ACEI showed a significant CV protection for all-cause mortality, CV death, and major CV events, whereas ARBs had no benefits on these outcomes except MI. In consideration of high mortality and morbidity, ACEI was preferable than ARBs on patients with hypertension and T2DM.

多価不飽和脂肪酸と肺癌抑制作用

上海の2つの住民ベースコホート研究からの報告

肺癌のリスク要素として、まずはタバコだが、次にラドン、そして間接喫煙、アスベスト暴露、クロム、カドミウム、ヒ素など特定の毒性物質暴露。揚げ物の焼き物など調理の煙なども考慮される外的要素。 5p15, 6p21, 15q25 (review byBrennan et al.2), 12q243, 2q22感受性遺伝子の存在。香港も日本と同様、非喫煙者の肺癌比較的多く、肺癌の10−25％が非喫煙者。n-3 PUFAsとn-6 PUFAはヒト肺癌細胞増殖抑制効果実験的証明、EPAとDHAの抑制作用の疫学的報告、




A prospective study of dietary polyunsaturated fatty acids intake and lung cancer risk
International Journal of Cancer — Luu HN, et al. | October 23, 2018
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ijc.31608?referrer_access_token=y9-H8TTm-gwO6f7CSq8SWk4keas67K9QMdWULTWMo8M3qNrmqRz7cOhinjcISVrrw1JWR7pP8NiXIbF1hGi-m9DVOagsF7RrwEeL-y6gr8xcVRBai8a2wW7SJI07sO3C

動物実験で多価不飽和脂肪酸(PUFAs)は抗腫瘍・抗炎症特性を示す。疫学研究でも肺癌リスク軽減が特定のタイプのPUFAsで示されているが、結論的ではない。
前向き評価にて、PUFA摂取と肺癌リスクを2つの住民ベースコホート研究で検討。
Shanghai Women’s Health Study (SWHS) と Shanghai Men’s Health Study (SMHS) で、総数 121,790名(女性 65,076、男性 56,894)

食事による脂肪酸摂取をvalidated food frequency questionnaires (FFQs)：食事内容確認アンケートでのデータ化。比例ハザードモデルにて解析。

総・飽和・単価不飽和脂肪酸では肺癌リスクと有意な相関認めず

総PUFA摂取は肺癌リスクと逆相関　[第2〜第5の対第１・5分位各々のHRs 95% CIs 0.84 (0.71–0.98)、 0.97 (0.83–1.13)、 0.86 (0.74–1.01) 、 0.85 (0.73–1.00)、p　trend5 0.11]

DHAは肺癌リスク増加と相関　[HRs and 95% CIs: 1.01 (0.86–1.19), 1.20 (1.03–1.41),1.21 (1.03–1.42) and 1.24 (1.05–1.47), p　trend5 0.001]

n-6 PUFAs/n-3 PUFA (例 7:1)比は　肺癌リスク逆相関、特に、非喫煙者・腺癌患者において顕著

結論として、総PUFAs摂取量と n-6 PUFAs/n3 PUFAs比は、肺癌リスクと逆相関。
公衆衛生的なインパクトを持ち、肺癌予防に関して不飽和脂肪酸摂取を促進することの重要性を明確にした

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多価不飽和脂肪酸と肺癌発症の関連メカニズム考察

(1) the mitochondrial membrane of cancer cells (i.e., effect of elevated hydrostatic pressure and low temperature on membrane fluidity) ；がん細胞のミトコンドリア膜への効果

(2) stimulating polyunsaturated fatty acid (PUFA) metabolism (Song J, Su H, Wang B-L, et al. Fish consumption and lung cancer risk: systematic review and meta-analysis. Nutr Cancer 2014;66:539–49.) 

(3) inhibiting angiogenesis；血管新生抑制 

In addition, n-3 PUFAs have anti-inflammatory effects, a hallmark of cancer, via different mechanisms such as disruption of lipid raft, activation of the anti-inflammatory transcription factor NR1C3 (i.e., peroxisome proliferator activated receptor g) and binding to the G protein coupled receptor GPR120, and alteration of cell membrane phospholipid fatty acid composition. ；抗炎症作用、Ｇ蛋白カップリング、細胞膜脂肪への作用

Another important role of n-3 PUFAs is that they also have anti-estrogenic properties by inhibiting cell growth in several cancers, such as breast cancer or ovarian cancer.：抗エストロゲン作用

肺癌検診基準 再考必要:喫煙既往リスクは長年続く

論文序文から　”肺癌検診では肺癌リスクを相対的に20％低下させることができ、禁煙と組み合わせると38％低下効果ありと言われている”。低線量CTの適応に関する議論あり、禁煙期間(YSQ: years since quiting)の基準が問題


研究者等は、現行喫煙、既往喫煙、非喫煙とを多変量補正Cox比例ハザード回帰モデルを利用し肺癌リスクとの関連性を比較。

• 継続喫煙と比較し、重度既往喫煙では禁煙期間(YSQ)５年間で肺癌リスク低下
• しかし、非喫煙者に比較して、25YSQでも３倍を超すリスク継続
• 15 YSQ超の既往喫煙では、肺癌発生の１０分の４は15YSQ超過後であり、現行ガイドラインにscreening windowを逸脱している

故に、喫煙既往者のYSQ基準に関して議論が必要

Lifetime Smoking History and Risk of Lung Cancer: Results From the Framingham Heart Study
Hilary A Tindle  Meredith Stevenson Duncan  Robert A Greevy Ramachandran S Vasan  Suman Kundu  Pierre P Massion Matthew S Freiberg
JNCI: Journal of the National Cancer Institute, djy041, https://doi.org/10.1093/jnci/djy041


【研究方法】Framingham Heart Study Original (n=3,905) と Offspring cohort (n=5,002) で、生涯喫煙と肺癌発生データ解析：：1954 to 1958 (Exam 4) and 1971 to 1975 (Exam 1), 2013まで


【結果】フォローアップ中(中央値 28.7年間）肺癌284
肺癌推定発生率1000人年対　現行喫煙　1.97 (95% 信頼区間 [CI] = 1.66 to 2.33)、既往喫煙  1.61 (95% CI = 1.34 to 1.93)、非喫煙  0.26 (95% CI = 0.17 to 0.39)

重度禁煙既往者の禁煙期間(YSQ)を非喫煙比較で肺癌リスク比較すると何れも増加
<5: 12.12="" 21.17="" 95="" ci="6.94" p="" to="">5–9: HR = 11.77, 95% CI = 6.78 to 20.45
10–14: HR = 7.81, 95% CI = 3.98 to 15.33
15–24: HR = 5.88, 95% CI = 3.19–10.83
≥ 25: HR = 3.85, 95% CI = 1.80 to 8.26)

重度喫煙既往 (vs 現行喫煙）において5YSQ内に、肺癌リスク　39.1％低下

データでは、全ての喫煙既往者において、肺癌の40.8％が15YSQ以上経過しても発生することも示されている

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”武田”先生というテレビによく出る科学者（教授）？風のひとがいますが、横断的観察、即ち、”タバコを吸ってる人が減ってるのに癌が減らない”というのを喫煙無害説の根拠としておりますが、YSQと癌リスクを考えれば、何ほざいてんだか・・・という気になりますわな

肺癌：CTベースradiomic分類 → 悪性良性鑑別

NLSTトライアルを用いた肺結節のレントゲン特性解析
radiomicsと呼ばれる定量的マッピング技術


携帯、密度、表面テクスチャ、部位に関連した定量的変数８つにより、408名のがん性病変と、319の良性結節を病歴・喫煙状態と独立して鑑別可能という話

optimism-corrected area under the curve 0.939　で　かなり正確

さらに、
DECAMP (Diagnosis and Surveillance of Indeterminate Pulmonary Nodules)-1 study
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01785342
・・・を検討中とのこと



Novel high-resolution computed tomography-based radiomic classifier for screen-identified pulmonary nodules in the National Lung Screening Trial
Tobias Peikert , et al.
PLOSone  Published: May 14, 2018https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196910

7mm以上結節、良性 n=318、悪性 n=408例
 least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) method という多変量モデルで解析

• Location: vertical location (offset carina centroid z)
• Size: volume estimate (minimum enclosing brick)
• Shape: flatness
• Density: texture analysis (Score Indicative of Lesion/Lung Aggression/Abnormality)
• Surface complexity (maximum shape index and average shape index)
• Surface curvature (average positive mean curvature and minimum mean curvature)

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読みこなせてないので原文のまま

自動診断への一歩か？　うれしい限り

低線量CT検診：米国内でも対照患者の1−4％程度しか検診受けてない

日本においては、非喫煙者肺癌の問題、特に女性に目立つ腺癌症例もあり、非喫煙者だからと、LDCT検診対象じゃないと明言できない部分がある。
偽陽性率 2割〜3割（もっと多い見積もりを見たこともあるが・・・）の問題点とともに、いろいろ問題あるなぁ・・・と。




ASCO
Lung Cancer Screening Rates Disappoint
Evidence shows benefit for high-risk smokers but few get tested
by Michael Smith, North American Correspondent, MedPage Today
May 17, 2018
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/asco/72943

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検証による生存数増加エビデンス検証されているにもかかわらず、肺癌検診率は米国内でも少ないままである。大規模臨床トライアル(Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening　The National Lung Screening Trial Research Team NEJM https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1102873#t=abstract)に基づき、“ U.S. Preventive Services Task Force in 2013”で、 高リスク喫煙者にて低線量CT(LDCT)年１回検診が推奨された。
しかし、｢この推奨の初年度の検診解析にて非常に限定的効果しか認められなかった｣と、 American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meetingに先立つpress briefingにて、Danh Pham ( James Graham Brown Cancer Center at the University of Louisville in Kentucky) が述べた。低線量CT年次検診に関しては適切とはいえない部分がまだ存在し、より必要性の高い検診に仕立て上げる必要があると述べている。


 National Lung Screening Trial  2010年早期中断トライアルは、高リスク喫煙者対象で、LDCT年次検診で胸部レントゲン（chest x-ray)に比べ20％ほど肺がん死を減少指せた、初めての大規模ランダム化対照トライアルで、肺癌検診のベネフィット示し、USPSTFガイドラインにて55−79歳で｢喫煙歴 30 -ack-year歴｣もしくは｢現行喫煙もしくは筋炎から15年内｣の場合に検診を勧めるよう医師たちに奨励し、Medicare も多くに年次検診を働きかけた。
しかし、この推奨のフォローアップがうまくいったかの検証は不明瞭。Phamらは、 American College of Radiology's Lung Cancer Screening Registryを対象にNational Health Interview Surveyの所見を用い、適正患者の推定数を検討。
米国国勢調査局アメリカ合衆国4地域（リージョン Region）の該当患者数を推定

• 北東部も最も高率で 3.5%、最小は西部で 1.0%
• 中西部 1.9%、南部は 1.6%

該当患者比率は南部最大、西部・北東部は最小

検診クライテリア合致者は7,612,975名と推定、実際施行は 141,260名　国内施行率は 1.9%

他の癌検診と比較して極めて低率であり、2015年マンモグラフィーは40歳以上女性の65％施行

LDCT検診に対してプロバイダー側も偽陽性などの取り扱いなど払拭されてない問題もあり、担当者たちが積極的でないことや、該当者たちも検診の価値について知らされてないこともあるのかもしれない。

大気汚染は肺癌患者の生存率に悪影響を与える

全原因・肺癌特異的死亡率とNO₂、PM_2.5、PM₁₀の関連性を感度分析でも確認。




Air pollution affects lung cancer survival
Sandrah P Eckel,  et. al.
Thorax doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207927


California Cancer Registry確認、カリフォルニアの352,053名の新規肺癌診断被検者　1988–2009
平均居住大気汚染濃度を被検者フォローアップ期間に応じて推定
大気汚染関連推定ハザード比(HRs)を全原因死亡率全部と以下層別化
・stage（localised only、regionalとdistant site)
・組織型（扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、他）




診断時 localised stage の患者に於ける組織・寄与要素補正後、1SD増加毎HRｓ

• NO₂　1.30 (95% CI 1.28 to 1.32)
• O₃　1.04 (95% CI 1.02 to 1.05)
• PM₁₀　1.26 (95% CI 1.25 to 1.28)
• PM_2.5　1.38 (95% CI 1.35 to 1.41)

補正HRsはstage後になるほど小さくなり、stage内では組織型により変化する( p ＜ 0.01 例外：O₃)


相関関連性はNSCLCが高く、特に腺癌が高い。

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常時、PM2.5　20μg/m³超えてる現状・・・

http://pm25.jp/p/40/

肺癌低放射線量CT検診：新たなリスクモデル 肺がん死減少と無駄な検診を最小化

某県で行われている、低線量CT リスク層別化無視し、非喫煙者だろうがなんだろうが、希望者ならCT検診受けている現状は果たして科学性があるのだろうか？




US Preventive ServicesTaskForce (USPSTF) とUS Centers forMedicare &Medicaid Services nowrecommend annual CT screeningでは、リスク要素ベースのサブグループ分別

• 現行喫煙
• 喫煙既往
• 55-80歳、55-77歳
• 喫煙　30 pack-yeras
• 禁煙後15年経過してない

NLSTにおいては、CT検査による予防可能肺がん死の88％は高リスク被検者の60％、低リスク被検者では20％でCT検査による予防可能肺がん死はわずか１％であった

故に、リスク層別化前提の低線量が重要
US Preventive Services Taskのリスク・モデル化研究


年齢と喫煙歴のみの層別化の代わりに、個別変数としてBMI,教育、詳細な喫煙状況、他を変数として導入の結果、がん死減少とNNS減少が推定され、期待される。


Development and Validation of Risk Models to Select Ever-Smokers for CT Lung Cancer Screening
Hormuzd A. Katki,et. al.
JAMA. 2016;315(21):2300-2311. doi:10.1001/jama.2016.6255.


肺癌発生率と死亡リスクモデルをPLCO、NLSTでcalibrate良好
US喫煙既往50-80歳での肺がん死モデルcalibrate良好、判別良好　(NHIS 1997-2001: estimated/observed = 0.94 [95%CI, 0.84-1.05]; AUC, 0.78 [95%CI, 0.76-0.80])


USPSTF推奨下、推定約900万人喫煙既往モデルで肺癌検診の審査し、5年間において検診にて回避可能な肺がん死46,488と推定　(estimated NNS, 194 [95% CI, 187-201])
一方、5年肺癌リスク最大（1.9％以上）の同数の喫煙既往者のリスクベース選択的検診で回避可能肺がん死20％増加(55 717 [95% CI, 53 033-58 400])と推定、number needed to screen [NNS]推定17％減少 (NNS, 162 [95% CI, 157-166])

癌背胸膜炎胸膜癒着：オピオイド使用vs NSAIDs使用、チェストチューブサイズ

癌性胸膜炎管理における胸膜癒着術：Pleurodesisにおいて、疼痛コントロールは必要だが、NSAIDsはできるだけ有効性を減弱しそうなので避けたいという序文

NSAIDs使用はオピオイド使用と比べ胸膜癒着成功率に関して非劣性
ただ、レスキュー使用必要数多くなる
一方、チューブサイズ小さいとトラブル増える

Effect of Opioids vs NSAIDs and Larger vs Smaller Chest Tube Size on Pain Control and Pleurodesis Efficacy Among Patients With Malignant Pleural Effusion

The TIME1 Randomized Clinical Trial

Najib M. Rahman,  et. al.

JAMA. 2015;314(24):2641-2653. doi:10.1001/jama.2015.16840.

オピオイド群　(n = 150) vs　 NSAID群 (n = 144) の疼痛スコアは有意差を認めず　(mean VAS score, 23.8 mm vs 22.1 mm; adjusted difference, −1.5 mm; 95% CI, −5.0 to 2.0 mm; P = 0.40)

しかし、NSAIDs群ではよりレスキュー鎮痛剤が必要　(26.3% vs 38.1%; rate ratio, 2.1; 95% CI, 1.3-3.4; P = .003)

胸膜癒着失敗は、オピオイド群 20% はvs NSAIDs群 23%比較で非劣性クライテリアに一致　(difference, −3%; 1-sided 95% CI, −10% to ∞; P = 0.004 for noninferiority)

chest tubeのサイズ、 12F (n = 54)は、vs 24F群 (n = 56) において疼痛スコアは少ない　(mean VAS score, 22.0 mm vs 26.8 mm; adjusted difference, −6.0 mm; 95% CI, −11.7 to −0.2 mm; P = 0 .04)

12Fは、対 24F chest tubeに比べ癒着失敗率高い　 (30% vs 24%), failing to meet noninferiority criteria (difference, −6%; 1-sided 95% CI, −20% to ∞; P = .14 for noninferiority).

chest tube挿入中合併症は12Fチューブで多い　(14% vs 24%; odds ratio, 1.91; P = 0.20)

非扁平上皮・非小細胞肺癌：ニボルマブ vs ドセタキセル

PD-1（Programmed cell death 1）研究は、日本の研究者たちが主役的役割を果たしている。そして、ニボルマブの悪性黒色腫及びそれ以外の癌への開発順調のため、某メーカーの株価が・・・


ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体　 fully human IgG4 programmed death 1 (PD-1) immune-checkpoint–inhibitor antibodyのオープンラベル・ランダム化国際的第三相治験

非扁平上皮・非小細胞肺癌への治験


有効性・安全性は、ニボルマブ圧倒



Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer
Hossein Borghaei, et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1627-1639October 22, 2015

包括的生存率中央値は、　
ニボルマブ　292名　12.2 ヶ月 (95% 信頼区間 [CI], 9.7 to 15.0)
ドセタキセル　290名　9.4 ヶ月 (95% CI, 8.1 to 10.7)
(死亡ハザード比, 0.73; 96% CI, 0.59 to 0.89; P=0.002)


1年時点での包括的生存率は、
ニボルマブ　51% (95% CI, 45 to 56)
ドセタキセル　39% (95% CI, 33 to 45)


追加フォローアップにて、包括生存率（18ヶ月時点）
ニボルマブ　39% (95% CI, 34 to 45)
ドセキタキセル　23% (95% CI, 19 to 28) 　(P=0.02)



ニボルマブの無進行生存率は、ドセキタキセルを凌駕せず　(それぞれ、2.3ヶ月、4.2ヶ月)、　1年後無進行生存率はニボルマブはドセタキセルより高率　(19%、 8%)


ニボルマブは、PD-1リガンドの腫瘍細胞膜発現の事前設定レベル (≥1%, ≥5%,  ≥10%) 毎のサブグループでも同断的にドセタキセルより有効性あり

治療関連副事象イベント　grade　３−４は、ニボルマブ　10％、ドセタキセル　54％

米英とも、肺癌の非喫煙者比率増加

どの国でも、タバコはなぜか1箱20本が基本らしい
 これを10本にすれば禁煙や自己管理しやすくなるという・・・

Smaller Cigarette Pack as a Commitment to Smoke Less? Insights from Behavioral Economics
Joachim Marti ,et. al.
PLOS Published: September 10, 2015 DOI: 10.1371/journal.pone.0137520

一方、非小細胞肺癌に於ける非喫煙者比率がユニバーサルに高くなってるらしい


従来13％程度だったのが、2014年調査では28％にまで増加しているというロンドンのRoyal Brompton HospitalのEric Lim氏の報告、米国3ヶ所のメディカルセンターでは1990年から2013年にかけて小細胞癌での比率は不変だったが、やはり非小細胞肺癌で2倍に、という報告

なぜ？



Lung Cancer on the Rise in Nonsmokers – But Why?
Rates in U.S. and U.K. doubled since 2008 without obvious clues
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/IASLC/53476

 英国での調査では、喫煙歴無しの患者の５２％が、診断時非特異的症状で、34％咳嗽、18％感染、36％は無症状、単独で最も多い症状は血痰で11％

肺癌の約半数がインシデンタルな画像診断で、胸部レントゲン14％、CT　30％、PET/CT　７％、MRI　１％
Stage 1が大部分、Stage 1A　３３％、Stage 1B　21％
進行癌、Stage IIIとIVは17％




米国の調査、非小細胞肺癌（NSCLC)　1万593名、　小細胞癌（SCLC)　1510名のデータ解析で、非喫煙者比率は1990から1995年の　8.9％、2011年から2013年　19.5％ に増加。NSCLCでは統計学的有意（p＜0.0001）だが、SCLCでは有意でない

インシデンタルな早期発見で説明可能？
    

EGFR遺伝子変異・転移性非小細胞肺癌 イレッサを第一選択薬として承認

米国では非小細胞肺癌：NSCLC腫瘍の約10％でEGFR遺伝子変異があり、イレッサを、米国FDAは、｢転移性NSCLC｣第一選択として承認

最も多いタイプの変異である、exon 19 deletions or exon 21 L858R substitution gene mutationを検知する、therascreen EGFR RGQ PCR Kitも承認


http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm454678.htm



アジア人種、非喫煙者などの多いEGFR変異




日本での影響が大きいと思うのだが・・・

低線量CT検診評価システム：Lung-RADSは偽陽性減少に寄与するも、感度低下

LungRADS
http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/PDF/QualitySafety/Resources/LungRADS/AssessmentCategories.pdf


 

Lung-RADS肺がん検診は、偽陽性を減らすが、感度低下。




Performance of Lung-RADS in the National Lung Screening Trial: A Retrospective Assessment
Ann Intern Med. Published online 10 February 2015 doi:10.7326/M14-2086