アルコール離脱症候群が高度ほど、アルコール依存治療としてのガバペンチン有効

ガバペンチンはユニークな作用で、急性アルコール離脱症状、アルコール症解毒後短期的再発予防効果を認める。

アルコール離脱症候群が高度ほど、アルコール依存治療としてのガバペンチン有効という福音？


2014年11月から2018年6月実施の二重盲検無作為臨床試験にてアルコール離脱症候群成人のアルコール依存症（AUD）の治療におけるガバペンチンの有効性研究
16週間の治療期間でアカデミック外来でのスクリーニングおよび治療を受けた被験者

AUDのためのDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition) criteriaの基準を満たしAUD介入をせず、3日間の禁酒直後のアルコール離脱クライテリアを満たす96名をランダム化


ガバペンチン対プラシーボは、完全な禁酒と飲酒数減少例数著しい増加あり

治療前のアルコール離脱症状程度の高い場合は、この効果を最も顕著

プラシーボ群の参加者の1％と比較して、ガバペンチンでアルコール離脱症状が高い参加者の41％で禁酒。アルコール使用障害の場合の禁酒例増加し、飲酒を減らすガバペンチンの有効性が裏付けられた。

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ガバペンチンはユニークな薬理学的特性、voltage-sensitiveなカルシウムチャンネル(α2δ−1部位)への結合し機能発現し、receptor trafficking(https://www.pnas.org/content/105/9/3628)にも影響を与える

We now show that Gabapentin (GBP)  is an inhibitor of VGCC(Voltage-gated Ca2+channels ) trafficking, rather than a direct inhibitor of calcium currents, and thus exerts its inhibitory effects primarily on intracellular α2δ subunits. We have shown that α2δ subunits have their main effect on VGCC trafficking, and that the von Willebrand factor-A (VWA) domain is key to this process. It is notable that GBP binds to the two α2δ subunits that have VWA domains with perfect metal-ion adhesion site (MIDAS) motifs . It has been postulated that all such VWA domains undergo a conformational change on binding the protein ligand of this domain , and one might speculate that gabapentinoid drugs could interfere with this function of the VWA domain. The reduction in cell-surface expression of α2δ-2 and CaV2.1 in the presence of GBP and the reduced colocalization of R282A-α2δ-2 with CaV2.2 provides supporting evidence for this hypothesis.

file:///Users/yoichimakise/Downloads/HirosakiMedJ_66(2-4)_105.pdf

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Efficacy of Gabapentin for the Treatment of Alcohol Use Disorder in Patients With Alcohol Withdrawal Symptoms
A Randomized Clinical Trial
Raymond F. Anton, et al.
JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0249
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2762700

ガバペンチン 1200mg/d経口 vs プラシーボ

96名のランダム化個人のうち、90例評価可能(ガバペンチン群 44 vs プラシーボ群 46) 平均(SD)年齢 49.6(10.1)歳、男性 69名(77%)、白人 85(94%)

評価可能被験者はベースラインでの重度飲酒(女性　4ドリンク数/日、男性　5ドリンク数/日以上）日数　83%でDSM(第5版)からのアルコール離脱症候群クライテリア4.5に一致


重度飲酒日数無しはプラシーボ群に比較してガバペンチン治療では症例数多く( 12/44 [27%] vs プラシーボ 4/46 [9%] ; 差 18.6% (95% CI, 3.1-34.1; P = .02; number needed to treat [NNT], 5.4)、トータルな禁酒も多い ( 8/44 [18%] vs プラシーボ 2/46 [4%], 差 13.8%  (95% CI, 1.0-26.7; P = .04; NNT, 6.2)

研究前の高度アルコール離脱症候群ではガバペンチンの効果、すなわち、重度飲酒日数無し (P ＜ .02; NNT, 3.1)やトータルの禁酒 (P = .003; NNT, 2.7) はいずれも高率であるが、アルコール離脱症候群低度では、有意差認めず


これら知見は他の飲酒変数でも同様で、ガバペンチンはアルコール離脱症候群高度でのみより多くの有効性をしめす

ガバペンチンではふらつきに注意必要だがこれによる有効性への影響は与えず

インターネット依存・ゲーム・依存への短期治療有効性

インターネット・ゲームおよびコンピュータ・ゲーム依存への短期治療


Efficacy of Short-term Treatment of Internet and Computer Game Addiction
A Randomized Clinical Trial
Klaus Wölfling, et al.
JAMA Psychiatry. 2019;76(10):1018-1025. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.1676


主要アウトカム：
Assessment of Internet and Computer Game Addiction Self-report (AICA-S)
https://www.omicsonline.org/construction-of-a-standardized-clinical-interview-to-assess-internet-addiction-first-findings-regarding-the-usefulness-of-aica-c-2155-6105.S6-003.php?aid=7931


介入：manualized CBT program

Short-term treatment for internet and computer game addiction is a 15-week, CBT-based, 短期治療： IA（インターネット依存）への15週間、CBTベースのマニュアル化治療
手法は：集約的プロセスモデル中黒星停止おはようですコンビニ良いだけど物のほうがの如しずっと好きです69さん
メソッドは　integrated process model of internet addiction (InPRIA-model：Müller  KW, Dreier  M, Wölfling  K. Excessive and addictive use of the internet—prevalence, related contents, predictors, and psychological consequences. In: Reinecke  L, Oliver  MB, eds.  The Routledge Handbook of Media Use and Well-Being. New York: Routledge, Taylor & Francis Group; 2016:223-236.)で、IAを個別要素オンライン活動性の特性、機能不全対処戦略、疾患特異的認知バイアスといった動的interactionから生じるという概念化に基づく。

治療相のoverview: eTable 2：15回のグループセッション（100分間)、8回の個別セッション(60分間)をモチベーション促進、crisis interventionとして施行

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治療効果ありそうだから、社会的に対処すべきでしょうね

ベンゾジアゼピン長期処方の要因

長期処方しないことが基本のはずの薬剤は、ベンゾジアゼピン系だけではなく、抗うつ薬なども。そもそも、ベンゾジアゼピン薬物依存の発端をつくったのは、精神科医・・・　最近では、非ベンゾジアゼピン系なので、【マイスリーは大丈夫】などと喧伝していた

アモバン:ゾピクロン製剤、マイスリー:ゾルピデム製剤、ルネスタ:エスゾピクロン製剤は大丈夫と言えるか？
その後、Z-drugとして、drug abuseがやはり問題となっている現状、初期安全と言い張ってたのは、メーカー御用達の専門家たちであった。問題となっていることにはメーカーはだんまり。

遅ればせながら、ベンゾジアゼピン系薬剤使用制限、当局本気になってきているようで、この問題は明確になりつつあるが、例の”専門家たち”が再び一般医家を指導する形になってるのが非常に気になる

米国の現状とうことで、ベンゾジアゼピン長期処方となる因子調査

うつ、不安より、白人という人種、睡眠障害や初回処方日数という因子が問題

日本の臨床問題に投射すれば、処方初期に、１ヶ月処方せず、期間を限って処方することと同時に、そのときに不眠の認知の歪みを補正するよう指導、そして talk-therapyが重要と・・・解説・・・

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Factors Associated With Long-term Benzodiazepine Use Among Older Adults
JAMA Intern Med. Published online September 10, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2413

長期ベンゾジアゼピン使用者定義： 1年間のmedication possession rate (MPR) 30%超を定義。ペンシルベニアでの処方分析。ロジスティクス解析にて検証。

ベンゾジアゼピン新規処方成人　平均(SD)年齢 78.4(7.0)歳

処方指標日から1年、長期使用定義合致 152(26.4%)、この場合ベンゾジアゼピン日数平均 232.7(82.6)日

• 白人(オッズ比 4.19; 95% CI, 1.51 - 11.59)
• 指標日のsupply日数 (オッズ比 1.94, 95%CI, 1.52-2.47)
• 睡眠の質 (オッズ比 4.05; 95% CI, 1.44 - 11.43)

が長期ベンゾジアゼピン使用と相関

補正・非補正分析とも、不安、うつは、長期使用予測と関連無し

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Table 2. Factors Associated With Benzodiazepine Medication Possession Ratio (MPR) Greater Than 30%
During the 1 Year Following the Index Prescription
Characteristic	Unadjusted OR (95% CI)	P Value	Adjusted OR (95% CI)a	P Valueb
Age	0.83 (0.69-1.00)	0.05	0.81 (0.66-1.00)	0.05
Male sex	1.53 (0.95-2.45)	0.08	1.28 (0.75-2.18)	0.37
White race	3.67 (1.43-9.40)	0.01	4.19 (1.51-11.59)	0.01
Finance	1.11 (0.61-2.02)	0.73	1.45 (0.73-2.89)	0.29
Married	1.20 (0.79-1.82)	0.39	1.08 (0.67-1.72)	0.76
PHQ-9 score	1.23 (1.03-1.47)	0.03	1.04 (0.81-1.34)	0.77
High anxiety	1.35 (0.62-2.94)	0.45	0.84 (0.33-2.16)	0.72
Pain interference
Quite a bit/extremely	1.34 (0.79-2.29)	0.28	0.88 (0.46-1.69)	0.70
A little bit/moderately	1.53 (1.01-2.32)	0.04	1.64 (1.05-2.58)	0.03
Not at all	1 [Reference]		1 [Reference]
Overall sleep quality
Very bad	3.80 (1.79-8.04)	＜0.001	4.05 (1.44-11.43)	0.01
Fairly bad	1.37 (0.73-2.57)	0.32	1.27 (0.59-2.73)	0.55
Fairly good	1.17 (0.70-1.96)	0.56	1.23 (0.70-2.18)	0.47
Very good	1 [Reference]		1 [Reference]
Usual hours of sleep at night	0.82 (0.68-0.99)	0.03	0.91 (0.71-1.16)	0.44
Days supplied in index dispensing`	1.94 (1.52-2.46)	＜0.001	1.94 (1.52-2.47)	＜0.001
Index prescription was long-acting benzodiazepine	0.73 (0.27-1.98)	0.53	0.76 (0.24-2.45)	0.65

アルコール依存のメカニズム：扁桃体GABAクリアランス障害

アルコール関連問題にまでなるのは人口の10-15%のみに限定される。飲酒機会に遭遇する時に人によって行動のレパートリーは薬物報酬(drug reward)と健康的な変容との間に無数の選択下にある。Augierらはアルコール依存ラットに着眼し選択行動手順を確立し、少数のラットでは（ラットにとっては）高価値の砂糖などの選択肢があるのに、アルコール自己投与を続けることを見いだした。

少数派が人の臨床的状況に類似した行動trait(特性）顕著で、アルコール獲得と不利益な状況あるのに使用継続する高度のモチベーション
この原因は中央扁桃体のGABAクリアランスの障害による
剖検組織解析でヒトのアルコール症でも同様の病理が示されている。



A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward
Science 22 Jun 2018: Vol. 360, Issue 6395, pp. 1321-1326
DOI: 10.1126/science.aao1157

アルコール依存はヒトのreward上アルコール選択を導くことから生じる。高価値rewardよりアルコールを選択するラットは 〜15%存在


扁桃体でGABA transporter GAT-3発現はアルコール依存ラットにおいて選択的に減少

一方このtransciptノックダウンでアルコールより糖水を選ぶように本来の選択に戻る

GAT-3 発現は、アルコール依存患者においてそれ以外と比べ中心扁桃で選択的に減少、扁桃体でのGABAクリアランス障害が、種を超えて、関与しているようで、新しい治療手段のターゲットとなるかも

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危険性を具有する高齢者ベンゾジアゼピン処方減少のための直接患者教育システムの有効性！

 The American Board of Internal Medicine Foundation Choosing Wisely Campaign 　による、65歳以上に対するベンゾジアゼピン使用非推奨も重要。

それにしても、ハルシオン、デパス離脱の困難さよ、

 

 

医師たちが作る薬物依存　・・・　依存症原因の２位に

Direct to patient教育を不適切処方減少ための共同ケア介在のため行い、その効果を評価。


高齢者への有害性リスク増加する薬品の過剰使用に関して、Direct to patient教育効果は確実にあるようだ。


だが、それとて、処方中止できたのは、半年で、わずか2割 。


Reduction of Inappropriate Benzodiazepine Prescriptions Among Older Adults Through Direct Patient Education
The EMPOWER Cluster Randomized Trial
Cara Tannenbaum,et.al.
JAMA Intern Med. 2014;174(6):890-898. doi:10.1001/jamainternmed.2014.949.


・介入：ベンゾジアゼピン（BZ）リスク記載することの患者介入
・対照：通常ケア


主要アウトカム：　ランダム化後6ヶ月のBZ治療中断


65歳から95歳（30の地域薬局からの登録）303名のBZ長期使用、261(86％)研究甘遂


介入群では医師・薬剤師によるBZ剤中止について会話62％導入。
6ヶ月時点で、介入群で、BZ使用27％中止、対照群は5％（リスク差　23％、　95％　CI, 　14％－32％）、NNT　4、クラスター内相関 0.008


投与量減少は11％(95％ CI, 6% - 16%)


多変量サブ解析、年齢80歳超、整、使用期間、適用、用量、中断既往、polypharmacy（10薬剤以上/日）使用では、 BZ治療中断のための、有意な介入効果認めず

紫外線嗜好は、皮膚のβエンドルフィンを介する依存症である

マスコミだけでなく、税金で運用されている医療機関まで、なんちゃって「依存症」を流布する、日本。

【誤報？世論誘導記事？】【でっちあげ病名】毎日新聞によると、「ネット依存症＝病気」だそうです。
http://kaigyoi.blogspot.com/2013/08/blog-post_4982.html

本来、依存症というからには、より科学的根拠が求められるはず。

こういう根拠があれば、それなりに納得できる。

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紫外線発がん性は確立しているが、紫外線を求める行為は依存性特性があるという指摘がある。
紫外線暴露後、角化細胞（ケラチノサイト）は、propiomelanocortin (POMC)を合成、それが日焼けの原因となるメラノサイト刺激ホルモンのプロセスとなる。
POMC-由来ペプチド、βエンドルフィンが同時に皮膚で合成さえ、低紫外線暴露後、血中レベル増加が観察される。とう痛関連閾値増加がみられ、オピオイド拮抗剤での可逆性もみられる。オピオイド離脱回避のオペラント行動選択をもたらす　(conditioned place aversion : 条件付け位置嫌悪）。この紫外線誘導侵害性(nociceptive)への影響・行為への影響はβエンドルフィンKOマウスでは消失するし、上皮ケラチノサイトp53-介在POMC誘導欠損マウスでもみられない。 この原始的紫外線依存は、βエンドルフィンの快楽作用そして、離脱による非快楽作用を介し作用し、それが生合成されたため生じるもの、ただ、この紫外線依存により皮膚がん危険性が増す訳で、冷徹な現実が存在する。

Skin β-Endorphin Mediates Addiction to UV Light
Gillian L. Fell, et. al.
Cell Volume 157, Issue 7, p1527–1534, 19 June 2014;
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.04.032

電子タバコ禁煙推進研究者報告：電子タバコは禁煙治療に役立たないという証拠をあげてしまう自爆報告

VOCsというリスクと、禁煙に伴うベネフィット・リスク

全てのVOCs含有電子タバコが容認された訳ではないが、電子タバコが禁煙の手助けになると主張している、電子タバコ禁煙補助使用推進派の Jean-Francois Etter

Head to Head
Should electronic cigarettes be as freely available as tobacco? Yes
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3845 (Published 14 June 2013)
Cite this as: BMJ 2013;346:f3845

この人の報告だが、対照のないインターネット調査・・・これって、信頼性あるのだろうか？

この中に意味ある情報がある、すなわち、継続喫煙者に対して、１年後喫煙率変化が見られないということ。

ロイターのタイトルは微妙、中身はそれ相応なのだが・・・

More evidence e-cigs may help in quitting tobacco
http://www.reuters.com/article/2013/11/06/us-ecigarettes-smoking-idUSBRE9A519420131106

電子タバコ・肯定的報道がなされるとすれば、１ヶ月後効果だけを評価する短期的視野のそれであり、１年後の効果無しという事実を無視することとなる

A longitudinal study of electronic cigarette users

Addictive Behaviors

Available online 30 October 2013

長軸的インターネット調査、２０１１−２０１３年
ベースライン、１年後４７７名、プラス１年３６７名

喫煙経験　７２％、電子タバコ使用　７６％
ベースラインで、現行電子タバコ使用３ヶ月間、１５０ puffs/day使用し、ニコチン量として 16mg/ml含む液剤を補充

毎日使用継続はほとんどが継続され、１ヶ月後９８％、１年後８９％。

ベースラインから１ヶ月満たない場合に限定すると、１ヶ月後継続　９３％、　１年後継続　８１％
連日使用者において、puffs/day数は、１年後もベースラインと変化なし

ベースラインですでに電子タバコ使用・過去喫煙歴者（禁煙状態）、再喫煙率は１ヶ月後６％、１年後も６％。

ベースラインでの現行喫煙者・電子タバコ使用者の検討では、１ヶ月後禁煙成功率２２％、１年後４６％

フォローアップ時喫煙継続・電子タバコ継続という、二重ユーザーでは、喫煙量において、１ヶ月後　5.3本/日減少する(from 11.3 to 6.0 cig./day, p = 0.006)も、１年後は不変。

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・・・小泉vs阿部総理の原発論争と一緒でタイムスパンの問題（最終処分のないゴミでそれを継続するのは無責任とする意見（長期的視野）　vs　現に存在する原発を即廃止するのは無責任（短期的視野））

ランダム対照治験：アルコール依存へのガバペンチン投与 有効

アルコール依存症における承認薬剤の処方比率は、米国内ではアルコール症の9％弱だが、カルシウムチャンネル/GABA関連薬剤である、gabapentinが、一般にはジェネリック処方されている。
断酒率、重度飲酒率、アルコール関連不眠、dysphoria（情動不安）、酒渇望行動への影響

Gabapentin Treatment for Alcohol Dependence: A Randomized Clinical Trial
Barbara J. Mason, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 04, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.11950

【デザイン・被験者・セッティング】 12週間後、二重盲験プラシーボ対照化、ランダム化用量ばらつきありトライアル
18歳超の150名の男女（現行アルコール依存）
2004年−2010年、1施設、外来クリニック研究施設（一般病院隣接）にて施行

【介入】経口ガバペンチン（投与量　0（プラシーボ）、900mg、1800mg/日）
同時、マニュアル指示カウンセリング

【主要アウトカム測定】  断酒、重度飲酒なしを複合プライマリとし、気分・睡眠・飲酒渇仰をセカンダリとする（12週間研究）

【結果】  ガバペンチンは有意に断酒・無重度飲酒率を改善

禁酒率　：プラシーボ群　4.1％　 (95% CI, 1.1%-13.7%)  vs ガバペンチン　900mg/日群　11.1% (95% CI, 5.2%-22.2%)、ガバペンチン1800mg/日　17.0% (95% CI, 8.9%-30.1%) (P = .04 for linear dose effect; number needed to treat [NNT] = 8 for 1800 mg)

重度飲酒無し比率は、それぞれ、 22.5% (95% CI, 13.6%-37.2%) i、29.6% (95% CI, 19.1%-42.8%)、4.7% (95% CI, 31.4%-58.8%)　(P = .02 for linear dose effect; NNT = 5 for 1800 mg)

同様の線形用量依存効果が、気分　(F2 = 7.37; P = .001),、睡眠　(F2 = 136; P < .001)、アルコール渇望 (F2 = 3.56; P = .03)でみられる。

薬剤関連副作用イベント認めず、中止につながる副作用（9/150）、研究時期、研究競合など群間差なし

【結論】ガバペンチン（特に、1800mg投与量）では、アルコール依存治療に有効、再発関連症状である、不眠、dysphoria、酒渇望行動に有効。安全性は良好。
アルコール依存に対して薬物的治療、ガバペンチンは重要なベネフィットをもたらすオプションである。

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現時点で、日本では、ガバペンチンの効能・効果

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法

gabapentin：アルコール依存へ有望な治療薬の可能性　2008年 05月 29日

「オレオ」など脂質・糖高含有菓子類の依存性はコカインなどドラッグに匹敵

オレオ・クッキーは、コカインより依存性が高いかもしれないという報告

Student-faculty research shows Oreos are just as addictive as drugs in lab rats
10/15/2013
 www.theglobeandmail.com/life/the-hot-button/oreos-more-addictive-than-cocaine-study-finds/article14885780/

コネチカット大学の行動神経科学プログラムの学生と教授が、アメリカ人が大好きなクッキーへの依存性はコカインと同程度という報告をした。

脂肪/糖高含有食品の依存性に着眼し、ラットで、コカインやモルヒネの関連性を示す特異的環境でオレオ摂取への嗜好性を調査し、同等の関連性があるとした。
むしろ、薬物より快楽中枢(pleasure center)ニューロン数活性化は増加した。

高脂肪・高糖含有食品は、ドラッグと同様の刺激をもたらす

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【誤報？世論誘導記事？】【でっちあげ病名】毎日新聞によると、「ネット依存症＝病気」だそうです。

ネット依存を病気に仕立て上げたい・・・やつら

何度も何度も書くけど・・・DSM-5を代表として、｢ネット依存症｣なる病名は確定的な物ではない！ 2015/08/01

DSM-5: どのようになるか？　セックス・ネット依存などは認めず、分類不能も排除の方向など H25/05/11

毎日新聞　2013年08月19日　02時32分
http://mainichi.jp/opinion/news/20130819k0000m070117000c.html

　２年前からネット依存の専門外来を設けている国立病院機構「久里浜医療センター」（神奈川県横須賀市）では、これまでに約１５０人が受診し、今年１１月まで初診の予約が埋まっている。
　今回の研究班メンバーでもある樋口進院長によると、患者の５０％弱は中高生で、当初はオンラインゲームにのめり込む男子が多かったが、最近はスマートフォンでの友人との言葉のやりとりがやめられない女子が増えてきた。依存のために心に深いダメージを受けた子もいるという。
　ネットは情報収集にも、コミュニケーションにも、便利な道具だ。ネットから離れた生活は今や考えにくいだろう。だからこそ、多方面から、この問題を考える必要がある。
　家庭で話し合って、深夜の使用を禁止したり、ネット使用の制限時間を決めたりするなど、ルールをつくることは有効だ。子供の変化に気づいたら、早めに専門医の治療を受けることが望ましい。