メトホルミン基本治療にSU剤単独変更はリスキー

世界的にはメトホルミン治療が第1選択で、第２選択としてスルフォニル尿素(SU)剤が使われるが、SU単独にswitchされてしまうことも多いようだ。
メトホルミンは心血管イベントリスク軽減、低血糖率低下と関連しており安全だが、add-onするとSU剤の低血糖悪化懸念などもあるようだ。


追加：メトホルミン→メトホルミン＋ＳＵ剤
switch：メトホルミン→ＳＵ剤



Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study
BMJ 2018; 362 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k2693 (Published 18 July 2018)
Cite this as: BMJ 2018;362:k2693
https://www.bmj.com/content/362/bmj.k2693

住民基本コホート研究（UK Clinical Practice Research Datalink）
メトホルミン単独治療開始2型糖尿病患者(1998−2013)

主要アウトカム　マッチ化1:1
メトホルミン単独維持に 追加 vs SU剤へswitch
高次propensity score、HbA1c、メトホルミン処方既往数
Cox比例ハザードモデルで、研究アウトカムの補正ハザード、95％信頼区間


【結果】メトホルミン治療開始者　77,138中、研究期間中 25,699名がSU剤追加あるいはswitch


フォローアップ 1.1年間において、SU剤は

• 心筋梗塞リスク増加　(発生率 7.8 v 6.2 per 1000 人年, ハザード比 1.26, 95% 信頼区間 1.01 to 1.56)
• 全原因死亡リスク増加　(27.3 v 21.5, 1.28, 1.15 to 1.44)
• 重度低血糖　 (5.5 v 0.7, 7.60, 4.64 to 12.44) 

以下リスク増加傾向

• 虚血性卒中　 (6.7 v 5.5, 1.24, 0.99 to 1.56)
• 心血管死亡　(9.4 v 8.1, 1.18, 0.98 to 1.43)

SU剤追加に比べ、SU剤switch群は、以下リスク増加と関連

• 心筋梗塞リスク増加   (ハザード比 1.51, 95% 信頼区間 1.03 to 2.24)
• 全死亡率リスク増加　(1.23, 1.00 to 1.50)

虚血性卒中、心血管死亡、重度低血糖に差は認めず

【結論】 スルフォニル尿素(SU)剤が心筋梗塞、全原因死亡、重度低血糖リスク増加と関連
メトホルミンを継続するならSU剤はswitchingするより安全

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ＳＵ剤の危険性は予想以上なのかもしれない

本文の結論とは異なる印象を持つ・・・SU剤はやはり死亡率を含む重大リスク増加をもたらしている。
ただ、本文認めＳＵ剤の中身分からないため、ＳＵ剤全般なのかどうか不明


メトグルコ＋DPP-4i＋SGLT-2i処方患者でコントロール不良時GLP-1やインスリン投与拒否例に”アマリール後発”最小量0.5mgの半分（割線付きの薬剤がある）を追加することがある
転機にぶどう糖毒性解除できた例もあり、一概に、悪いとばかりは言えないと思いつつ・・・　長期ではやはり控えるべきなのだろう

2型糖尿病：間歇的ダイエットは継続的ダイエットの代替手段として有効

動物実験(Longo VD, Mattson MP. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metab. 2014;19(2): 181-192.)でも、間歇的エネルギー制限は、継続的エネルギー制限より効果的でないにしても、肥満、2型糖尿病リスク軽減効果がみとめられている。間歇的断食によるぶどう糖毒性解除によるインスリン感受性改善効果など考慮されると思うが、このやり方にフィットできる場合は代替的効果はありそう。

週末断食ならやりやすいけど、週2日連続してない日に極度カロリー制限というのは難しそう・・・


1日500−600kcal/日を週2日連続しない日に設定するという間歇的エネルギー制限法は、継続的なエネルギー制限 1200-1500kcal/日と比較してHbA1c低下効果は同等


体重や脂肪体重・除脂肪体重は間歇的エネルギー制限の方が減少しているようにみえるが・・・


Effect of Intermittent Compared With Continuous Energy Restricted Diet on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes
A Randomized Noninferiority Trial
JAMA Network Open. 2018;1(3):e180756. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.0756

２型糖尿病成人被検者 n=137名を１：１平行ダイエット群ランダム割り付け

• 間歇的エネルギー制限：intermittent energy restriction [n = 70]
• 継続的エネルギー制限：continuous energy restriction [n = 67]

2015年4月7日〜2017年9月7日、 University of South Australia
薬物管理プロトコールにしたがいベースランで低血糖原因となりやすい薬物を減らす

• 介入：
• 間歇的エネルギー制限食(500-600 kcal/d)を2連続日とならない日に2日施行し他2日はエネルギー制限しない普通食
• 継続的エネルギー制限(1200-1500 kcal/d)週7日

12ヶ月継続

主要アウトカムと測定項目：

• プライマリアウトカム：HbA1c値の変化、事前設定equivalence（同等性）値 90% CI限界 ±0.5%
• セカンダリアウトカム：体重減少equivalence setを ±2.5 kg (体脂肪　±1.75 kg、除脂肪体重 ±0.75 kg)

他のアウトカムは優越性検証


結果
137ランダム化被検者（女性77名、男性60名、年齢 61.0[9.1]、BMI 平均[SD] 36.0 [5.8] 、平均 HbA1c 7.3% [1.3%]）で完遂97名

ITT解析では同様の減少(継続的エネルギー制限 vs 間歇的エネルギー制限）
平均 (SEM) HbA1c 値l (–0.5% [0.2%] vs –0.3% [0.1%]; P = .65)
群間差は0.2%(90% CI, -0.2% - 0.5%)でequivalenceクライテリアに合致


平均(SEM)体重変化も同様(継続的エネルギー制限 vs 間歇的エネルギー制限）
–5.0 [0.8] kg vs –6.8 [0.8] kg; P = .25),
しかし、群間差はequivalenceクライテリアに合致せず(–1.8 kg; 90% CI, –3.7 to 0.07 kg)

体脂肪も除脂肪体重もequivalenceクライテリアに合致せず　(–1.8 kg; 90% CI, –3.7 to 0.07 kg、–1.3 kg; 90% CI, –2.8 to 0.2 kg、–0.5 kg; 90% CI, –1.4 to 0.4 kg)

12ヶ月時点でのfinal step count、空腹時血糖、脂質値、総薬物効果スコアで有意差無し

completer解析では効果に差は認めず

治療初期2週目での低血糖・高血糖イベントは継続的エネルギー制限および間歇的エネルギー制限では同等　(平均イベント数 [SEM] , 3.2 [0.7] vs 4.9 [1.4]; P = .28)で、ＳＵ剤やインスリン使用に影響されたもので被検者の35％ (16 / 46)


結論・知見
間歇的エネルギー制限は、HbA1c低下を目的とした場合、食事戦略としては継続的エネルギー制限の代替となり、2型糖尿病のエネルギー制限としては継続的方法に匹敵する

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