抗IL-33モノクローナル抗体 etokimab：ピーナッツ・アレルギー脱感作の可能性

 anti-interleukin-33 IgG1 monoclonal antibody製剤etokimabの第Ⅱa相のランダム化比較試験（RCT）


Phase 2a randomized, placebo-controlled study of anti–IL-33 in peanut allergy
Sharon Chinthrajah,et al.
JCI Insight. 2019;4(22):e131347. https://doi.org/10.1172/jci.insight.131347.
https://insight.jci.org/articles/view/131347/pdf


第2a相臨床トライアルで、etokimabの安全性と耐用性確認

ピーナッツアレルギー脱感作を生み出す可能性・・・というのが驚く

この種のBio製剤

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https://www.anaptysbio.com/pipeline/etokimab/#gallery-1

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喘息でのpIIaトライアルは、重症喘息診断＆好酸球数 300/μL以上症例
PIIbは中等症以上でon-going?
https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/05/1864494/0/en/AnaptysBio-Presents-Updated-Data-from-Etokimab-Phase-2a-Proof-of-Concept-Clinical-Trial-in-Severe-Eosinophilic-Asthma.html

ピーナッツ経口減感作：R101 Oral Immunotherapy

18歳以下しか有効でない


R101 Oral Immunotherapy for Peanut Allergy
The PALISADE Group of Clinical InvestigatorsM
November 18, 2018
DOI: 10.1056/NEJMoa1812856
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1812856

ピーナッツアレルギーは承認レベルの治療オプションはないが、予測不能で生命危機的なアレルギー反応を時折生じる病態

phase 3 trial
被検者；4-55歳歳時のピーナッツ蛋白 100mg（落花種子の約1/3）以下でアレルギーdose-limiting症状歴あり
二重盲検、プラシーボ対照暴露試験
3：1割り付け、AR101（ピーナッツ由来 investigational biologic oral immunotherapy drug）とプラシーボをescalating-dose programで投与
約24週間 300mg/日の維持療法レジメン完遂、トライアル脱出時二重盲検プラシーボ対照食品暴露
プライマリ有効性ポイントは4−17歳被検者比率 600mg以上でdose-limiting症状なしでチャレンジ食可能

AR101とプラシーボ使用 551名被検、4−17歳は496名
dose-limiting症状無くピーナッツ蛋白 600mg以上摂取可能比率は　active治療　250／372（67.2%）、プラシーボ 5/124(4.0%)；差としては 63.2% ;95% 信頼区間 53.0-73.3; p＜0.001

食品チャレンジ終了時、症状最大重症度はactive-drug群で 　中等度　25%、プラシーボ 59%、重症は5%と11%
介入期間副作用は4017歳の患者で95%超で強く影響

軽症分類イベントはactive-drug群では34.7%、プラシーボ群は50%
中等度分類は59.7%、 44.4%
より重症に分類されるイベントは 4.3% 、 0.8%

18歳以上では有効性示せず


ピーナッツへのアレルギー高度の小児・青年期第3相経口免疫療法で、AR101治療は、dose-limiting症状無くピーナッツ蛋白高摂取可能比率を増やし、ピーナッツ暴露症状重症度比率がプラシーボ群に比較して低下する。(Funded by Aimmune Therapeutics; PALISADE ClinicalTrials.gov number, NCT02635776.)

LEAPトライアルに基づくピーナッツ発症予防コンセンサス

失念していたが、これって日本を含む推奨　・・・　 2年近くなるのに

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日本アレルギー学会を含む世界の10の学会による声明
ピーナッツアレルギー発症予防に関するコンセンサスステートメント
http://www.jsaweb.jp/modules/news_topics/index.php?page=article&storyid=232

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LEAPトライアル
Randomized Trial of Peanut Consumption in Infants at Risk for Peanut Allergy
George Du Toit, et. al., for the LEAP Study Team
N Engl J Med 2015; 372:803-813February 26, 2015
重篤な湿疹、卵アレルギーいずれかを有する640名の乳児を60ヶ月齢までにランダム割り付け　；皮膚プリック試験 SPT 4mm 超を除外、 1-4mmと陰性を層別
除外と530名をITT解析、ピーナッツ摂食群と回避群にて、プライマリアウトカムとして60ヶ月齢でのピーナッツアレルギー比率比較。全群では、ピーナッツ回避群 13.7% vs ピーナッツ摂食群 1.9% , p < 0.001。SPT陽性群内では、35.3% vs 10.6%


Consensus communication on early peanut introduction and the prevention of peanut allergy in high-risk infants
JACI; August 2015Volume 136, Issue 2, Pages 258–261


解説：
https://www.aaaai.org/about-aaaai/newsroom/news-releases/leap-study-food-allergy

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ピーナッツ経口減感作 第2相トライアル

前述の、｢用手皿洗いは、機械式皿洗いに比べ、7-8歳の子供のアレルギー発症を抑制

http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/02/7-8.html｣と同様、免疫寛容（衛生仮説？）の話というか、治療トライアル



peanut oral immunotherapy (OIT)のｐIIトライアル


Assessing the efficacy of oral immunotherapy for the desensitisation of peanut allergy in children (STOP II): a phase 2 randomised controlled trial
The Lancet　Volume 383, No. 9925, p1297–1304, 12 April 2014

・　active OIT (using characterised peanut flour; protein doses of 2–800 mg/day) ・　control (peanut avoidance, the present standard of care)

Randomisation (1:1) 　audited online system
グループ割り付け非マスク

ピーナッツ接種後即時過敏反応、皮膚プリッツ反応陽性、二重盲検プラセボ対照食物暴露試験(DBPCFC)陽性を示す　7-16歳　被験者

プライマリアウトカムは脱感作　（定義：　DBPCFC 1400 mg 蛋白投与にて陰性）

Active群　　62% (24 /39 ; 95% CI 45–78)
対照群 (0 of 46; 95% CI 0–9; 　ｐ　＜　0.001）


アクティブ群の84％ (95% CI 70–93)は、ピーナッツ蛋白800mg連日摂取　 (雑に言えば　ピーナッツ5個と等量)

OIT後ピーナッツ閾値は中央値として1345mg (range 45–1400; p < 0.001)あるいは25.5倍 (range 1·82–280; p < 0.001)増加

第2相後、54％ (95% CI 35–72) は、1400mg（雑に言えば5個）まで耐用、91 (79–98) ％は800mgまで耐用

Quality-of-life score改善 (decreased)  (median change −1·61; p < 0.001)

副作用は軽度なら多くで存在。　胃腸症状が最も多く31名、嘔吐　31名、下痢1名
口腔内痒みは63％（76名）、喘鳴　0.41％（21名）
アドレナリン筋注は0.01％（1名）使用

第１相試験：オマリズマブ（ゾレア）は、急速経口免疫治療に役立ちそう・・・

オマリズマブ（ゾレア：ヒト化抗ヒトIgEモノクローナル抗体製剤）は、急速経口免疫療法：蛋白４ｇ経口耐用能増加に役立つか？


Phase 1 results of safety and tolerability in a rush oral immunotherapy protocol to multiple foods using Omalizumab
Philippe Bégin , et. al.
Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2014, 10:7 doi:10.1186/1710-1492-10-7;Published: 27 February 2014


一度に複数の食品を減感作する治療法が、この研究グループから安全性重視第１相研究クリア報告がなされ、今後の治療法方向性のひとつのトピックスとなっている。


緩徐・単一アレルゲン減感作の従来法からの脱却が可能か、今後、検討されるだろう。

STOPII：ピーナッツアレルギー経口免疫療法(OIT)

ピーナッツアレルギーは増加しているコモンな疾患で、先進国では子供の0.5％から1.4％という発症頻度


傾向眼値期両方の有効性を確認する、第2相非隠蔽ランダム化対照交叉トライアル：STOPII

かなり有望な結果が得られた


Assessing the efficacy of oral immunotherapy for the desensitisation of peanut allergy in children (STOP II): a phase 2 randomised controlled trial
The Lancet, Early Online Publication, 30 January 2014


被験者:ピーナッツ食後即時反応、プリック試験陽性、double-blind placebo-controlled food challenge (DBPCFC)陽性の7-16歳
重篤慢性疾患は除外

active OIT：ピーナッツ粉：2-800 mg/日蛋白量として投与、対照も

プライマリアウトカムは、6ヶ月後減感作（ピーナッツ投与試験：DBPCFC ピーナッツ蛋白1400mg)

プライマリアウトカム：減感作成功

• active 群：　 62% (24/39) 95% CI, 45 - 78%
• 対照群：　0%(0/46) 95% CI, 0 - 9

ピーナッツ/ツリーピーナッツ類アレルギー：母親妊娠期の摂取にて子供のアレルギー発症リスク低下

　ピーナッツやtree nuts（多種類の樹木や灌木の種子：油性種子で硬く食に適さない外皮が有り、アーモンド、ぎんなん、イリッペ・ナッツ、カシューナッツ、マカダミアナッツ栗、クルミ、松の実、ヤシの実なども含まれる）(P/TN)アレルギー増加しているそうだ。

　その原因は明らかでない。１１万名程度の前向きコホートGrowing Up Today Study 2で、母親の診断、利用可能な医療データ・アレルギー検査結果を、２名のボード保証のあるアレルギー・免疫学医師のレビューし、症例確認コードを割り付け


　P/TNアレルギーのない母親において、妊娠周辺時期におけるP/TN摂取量が多いほど、その子供はP/TNアレルギー低リスクとなる。
　早期アレルゲン暴露は免疫寛容を増加し、小児食事アレルギーリスクを減少する。


Prospective Study of Peripregnancy Consumption of Peanuts or Tree Nuts by Mothers and the Risk of Peanut or Tree Nut Allergy in Their Offspring
A. Lindsay Frazier,  et. al.
JAMA Pediatr. Published online December 23, 2013. doi:10.1001/jamapediatrics.2013.4139

8205名の子供で、食物アレルギー 30例、ピーナッツ/tree nuts(P/PN)アレルギー 140例。P/TN頻度は、妊娠周辺時期食(５回 vs 1回未満/月あたり、 OR 0.31 ; 95 % CI, 0.13 to 0.75 ;Ptrend = 0.04)

逆に、母妊娠周辺時期P/TN摂取量と、子供のP/TNアレルギーには有意相関認めず　(Ptrend = .12)

母妊娠周辺時期P/TN摂取量と母P/TNアレルギー状況の相関は有意　 (Pinteraction = .004)

レッドミートアレルギーは、血液型、マダニ刺症と関連：オリゴ糖類 α-gal抗原性関与

レッドミート・アレルギーは、ダニ刺症と、血液型非Ｂ型と関連する


先行的に・・・レッドミートと、ゼラチン・ガラクトース-α-1,3-ガラクトース感作の関連性の報告がある。

オリゴ糖類　α-gal　：肉に対する遅延型アナフィラキシーとは関連するが、喘息とは関連なさそう

Relationship between red meat allergy and sensitization to gelatin and galactose-α-1,3-galactose.
Mullins RJ, et. al.
J Allergy Clin Immunol. 2012 May;129(5):1334-1342.e1. 

今回の報告は・・・その知見に、血液型が付加された。

「（血液型）B 型・・・は N- アセチルガラクトサミンの代わりにガラクトースが付加することによって形成」される。故に、Ｂ型では免疫学的寛容形成の可能性がある。

そして、今回の知見
　レッドミートアレルギー病歴を持つ39名中37名で糖ガラクトース-a-1,3-ガラクトース（α-gal)への免疫グロブリンを認めた。そして、37名で、Ａ・Ｏ型で、スウェーデン人一般比率と比べかなりの高頻度。
　さらに、α-galは、非霊長類ほ乳類の主要な血液型表現型に関与。構造的に血液型Ｂ型と類似する。

　lone star tick(amblyomma americanum):アメリカのマダニも、このレッドアレルギーと関連がsoutheastern stateでの検討で、European マダニ Ixodes ricinusの消化器官にもこのα-galが見つかっている。

Red meat allergy in Sweden: Association with tick sensitization and B-negative blood groups

The Journal of Allergy and Clinical Immunology

Volume 132, Issue 6 , Pages 1431-1434.e6, December 2013

母体・臍帯血中ビタミンD濃度高いほど、子供の食物アレルギーリスク高くなる

妊娠中ビタミンD高濃度と出生時ビタミンD高レベル と子供の食物アレルギーリスクは相関する

Maternal and newborn vitamin D status and its impact on food allergy development in the German LINA cohort study
K. Weisse1,　et. al.
Allergy Vol. 68. (2) p 220-228, Feb 2013
European Journal of Allergy and Clinical Immunology

ビタミンDは、アトピー性疾患発症と関連する可能性指摘されているが、現存データでは議論あるところ。母体・臍帯血中のビタミンD濃度と、新生児のアトピー状態の関連性の研究

母体血中 25(OH)D3濃度中央値は22.19 ng/mL(IQR 14.40-31.19 ng/mL)
臍帯血中濃度 10.95 ng/mL(6.99-17.39 ng/mL)
季節性変動あり

母体・臍帯血中 25(OH)D3は、２歳未満の子供の食物アレルギーと正相関

さらに、母体の25(OH)D3濃度高いほど、子供の２歳時点での食物アレルギー感作リスク高い
臍帯血中 25(OH)D3濃度はregulatory T細胞数と逆相関

小児・青年期 喘息・鼻結膜炎・湿疹 ：ファーストフード頻回摂取で悪化、フルーツ摂取で改善

ファーストフードの頻回摂取は、喘息・鼻結膜炎・湿疹に悪影響をあたえる。逆に、フルーツは好影響をあたえる。

小児・思春期において、ファーストフードを週3回以上摂取は、重症喘息、鼻結膜炎、重症湿疹リスク増加と関連する。そのリスク増加は、喘息は３９％、重症湿疹は７０％。

しかも、小児期においては、ファーストフード　週１から２回でも、喘鳴・重症喘息と関連する。

フルーツ摂取は、逆に、リスク減少と関連する。

Do fast foods cause asthma, rhinoconjunctivitis and eczema? Global findings from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three
Thorax doi:10.1136/thoraxjnl-2012-202285

特定の食物が喘息、鼻結膜炎、湿疹発症のリスク減少、或いは増加に関わる。
International Study of Asthma and Allergies in Childhood第Ⅲ相として、これらの疾患と摂取食事の種類の関連性を調査

13-14歳の成年期と6-7歳の小児にて両親・後見人にて疾患症状頻度・食事の種類回数をアンケート記載にて12ヶ月調査

寄与要素補正ロジスティック回帰推定、random(mixed) effects model使用

思春期・小児期において、重症喘息予防効果関連は、フルーツ週3回以上　(OR 0.89, 95% CI 0.82 to 0.97; OR 0.86, 95% CI 0.76 ～ 0.97, respectively)

思春期・小児期重度喘息リスク増加は、ファーストフード週3回以上摂取と相関　(OR 1.39, 95% CI 1.30 to 1.49; OR 1.27, 95% CI 1.13 to 1.42, respectively)

同様に、重度鼻結膜炎、重症湿疹リスク増加と相関。

地域分析でも両年齢群とも同様パターンがあり、性別・富裕カテゴリー、３つの疾患カテゴリー現行カテゴリー共有。

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medpage項目を追加

牛乳摂取は、10歳代において、週1-2回の喘鳴、重症３回以上の発作、重度鼻結膜炎・重症湿疹週1-2回と逆相関

卵、フルーツ、肉、牛乳週3回は、上記疾患における現行症状・重症症状において、すべて防御的

 研究限界としては、自己評価バイアスの可能性と、誤分類、それに社会経済状況のバイアスなど


ファーストフードの食物成分検討なされてないので、その病態生理は不明。

水道水中ジクロルフェノールにより食事アレルギー増加？

食品アレルギーの増加、水道水の殺菌剤が関係か　米
2012.12.05 Wed posted at 15:44 JST
http://www.cnn.co.jp/usa/35025303.html





この報道の大元の論文
　↓
尿中 dichlorophenolと、食物・環境アレルゲンの関連性をロジスティック回帰モデルで寄与要素補正後検討

Dichlorophenol-containing pesticides and allergies: results from the US National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006
Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume 109, Issue 6 , Pages 420-425, December 2012

２つの dichlorophenol代謝物暴露例で1つ以上のアレルゲン感作多く、多変量解析後、７５パーセンタイル以上の dichlorophenol濃度では、食物感作の存在と関連（オッズ比　1.8；95％CI　１．２－２．５；ｐ＝０．００３）
有意な関連性は吸入抗原感作単独ではみとめなかった。

肉アナフィラキシー：ダニからかまれることと関連、さらに生物製剤へのアレルギーも・・・

ダニにかまれることと、肉原因のアナフィラキシー、そして、生物製剤へのアレルギー・・・α-galへの感作によりなされているという話

Clinical Practice: Clinical Vignettes
A Peculiar Cause of Anaphylaxis: No More steak?
The Journey to Discovery of a Newly Recognized Allergy to Galactose-alpha-1,3-galactose Found in Mammalian Meat
Journal of General Internal Medicine　2012, DOI: 10.1007/s11606-012-2144-z

原因不明の特発性とされるアナフィラキシーの原因のうち新しいアレルギー性疾患が認識されるようになった。
“lone star tick”に刺されることで、“carbohydrate galactose-α-1,3-galactose (alpha-gal)に対するIgE抗体形成。糖タンパクや糖脂質上のα-galを含むほ乳類肉にも感作され、食後、遅延型アナフィラキシーで、3-6時間後に生じることがある。

肉に対する皮膚反応は陰性で、診断は困難。

α-galに対するIgE検査が開発され、検査上の確認が出来つつある。

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以下に解説がなされていた。

"このα-gal という糖鎖は、red meat つまり ウシ、ブタ、ヒツジなどの哺乳類に豊富に存在するため、これらを摂取した時にアナフィラキシーを生じることが、２００９年、Commins らによって報告されました。すなわち、セツキシマブアレルギーと牛肉アレルギーは、α-gal という同一の糖鎖が抗原となっているために、両者は交差するということになります。"
"さらにCommins らは、これらのアナフィラキシーは、吸血ダニが原因であることを、２０１１年に報告しました。彼らは、ロッキー山紅斑熱の好発地域でマダニに咬まれた既往のある人は、マダニ蛋白に対するIgE 抗体とα-galに対するIgE 抗体がいずれも高く、両者に相関関係があることをつきとめました。すなわち、アメリカでロッキー山紅斑熱を媒介するマダニに咬まれたことのあるヒトは、牛肉アレルギーやセツキシマブアレルギーを発症する可能性が高いという事になります。"

｢第63 回日本皮膚科学会西部支部学術大会④ ミニセッション1-14 島根の冬に多発するアナフィラキシー」
http://medical.radionikkei.jp/maruho_hifuka_pdf/maruho_hifuka-120712.pdf


生物製剤まで飛び火する話らしい・・・

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オリゴ糖類　α-gal　：肉に対する遅延型アナフィラキシーとは関連するが、喘息とは関連なさそう 2012年4月2日

Egg Oral Immunotherapy (OIT) :卵アレルギーに対する経口減感作

Egg Oral Immunotherapy (OIT)


一般メディアでは、自宅では絶対にしないように・・・と付記されて報道されている。

米国では食物アレルギーをもつ子供は約４％で、３Ｔほどが卵アレルギーを有するとのこと
抗原回避しか対処法がなかった卵アレルギー治療に大きなてんかんをもたらすことになる

Oral Immunotherapy for Treatment of Egg Allergy in Children
A. Wesley Burks, et. al.
for the Consortium of Food Allergy Research (CoFAR)
N Engl J Med 2012; 367:233-243July 19, 2012

5-11歳の卵アレルギーの子供を二重盲検ランダム化プラシーボ研究で、経口免疫療法とプラシーボ比較

治療１０ヶ月後、経口食品チャレンジ合格・脱感作成功は
プラシーボでは０、経口免疫減感作では５５％

２２ヶ月後、経口免疫療法群の７５％脱感作

経口免疫療法群で、２４ヶ月めで経口減感作合格は２８％（１１／４０）で、過敏反応消失は継続していると考える。

２４ヶ月め経口暴露試験合格の子供は、３０ヶ月、３６ヶ月には全員卵を食べていた。


免疫マーカー測定の内、皮膚プリック試験の膨疹径縮小、卵特異的IgG4抗体値増加が、２４ヶ月目経口食物暴露合格と相関。

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食物アレルギーは、田舎より都市部に多い

食物アレルギーも都市部が多い・・・という話。

喘息、湿疹、アレルギー性鼻炎、結膜炎でも、都市部は田舎よりその罹患率が高いことが知られていた。一つの仮説は、いわゆる“衛生仮説”(下記参照)で、もう一つはアレルギー発症トリガーが都市部に多いことなどで説明されている。


Geographic Variability of Childhood Food Allergy in the United States
Ruchi S. Gupta, et. al.
CLIN PEDIATR May 17, 2012 0009922812448526


多変量ロジスティック回帰モデルを地域的分布と食物アレルギーの推定で行い、38464名の子供を検討。
人口密度増加に伴い食物アレルギー頻度増加
田舎　6.2%(95% 信頼区間 [CI] = 5.6-6.8)
都市部　 9.8% (95% CI = 8.6-11.0)

田舎　ｖｓ　都市部のオッズにて、食物アレルギーオッズ（ (オッズ比 [OR] = 1.7, 95% CI = 1.5-2.0)で、　大都市部　ｖｓ　田舎　(OR = 1.4, 95% CI = 1.2-1.5)

人種/民族、性別、世帯収入、緯度補正後も有意差残る

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【衛生仮説あれこれ】
寄生虫と衛生仮説　2006年 09月 15日

衛生仮説：進歩版　“古い友人たちとの絶交がアレルギーを引き起こす” 2004年 05月 21日

あらたな衛生仮説：幼年期微生物暴露は成人CRPを低下？ 2009年 12月 10日


衛生仮説：トリクロサン高濃度ほど小児のアレルギー疾患増加、成人ではＢＰＡによる免疫系へ影響？ 2010年 11月 29日

衛生仮説：Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ新生児期感染は気道過敏性減少と関連？ 2012年3月21日