がん標的近赤外線トレーサー・needleベースの共焦点レーザーendomicroscopy (nCLE) systemによる肺がん針生検

消化管など各臓器での生検に応用されているようだが、肺がん、GGOへの適用拡大、米国FDAでの認可されたようだ

Targeted detection of cancer at the cellular level during biopsy by near-infrared confocal laser endomicroscopy

Gregory T. Kennedy, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 2711 (2022)

NIR-nCLEはヒトの切除標本において腫瘍と正常組織を正確に識別する

NIR-nCLEがヒト腫瘍における腫瘍と正常肺を識別できるかどうかを調べるため、現在進行中の第1相臨床試験の一環としてパフォラシアニン誘導肺がん切除術を受けた患者5人の切除標本において、腫瘍と正常肺組織のNIR-nCLEガイド生検を行った（図5、補足図5）。本試験に参加した患者は、女性（n＝4、80％）、中年（平均年齢：67.4歳）、元喫煙者（平均喫煙年数15.5年）の傾向があった。この研究で撮像された結節はすべてground glass opacity（GGO）であった。GGOはSPNのサブセットであり、多くの場合、早期の腺癌スペクトラム病変である。GGOは軟部組織構造を持ち、既存の気管支鏡技術では位置確認や診断が特に困難である22。病変の平均サイズは1.9cmであった。最終病理組織学的解析では、切除された病変のほとんどが浸潤性腺がん（n = 3、60%）で、低浸潤性腺がん1つとadenocarcinoma in situ 1つであった。腫瘍生検のNIR-nCLEによる平均MFIは22.1arb.単位、正常肺の平均MFIは8.56arb.単位（p < 0.0001）. 肺腫瘍の平均TBRは2.7（範囲：2.0-4.2）であった。Receiver Operating Characteristic（ROC）解析では、MFIについて高い曲線下面積（AUC）が得られた（AUC＝0.996、図5e）。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

台湾からの問題提起：女性非喫煙者CT肺がん検診の問題点を問う

健診システムの問題点は一度基準拡大すると縮小困難というのは日本だけではないらしい。アジア各国でも共通の問題点のようだ。日本は終身雇用のため業務形態が固定化するだけでなく肥大化しやすいのは公的指摘を問わず健診業務関連事業の問題点だと思う

日本の肺がん検診、LDCTは喫煙歴問わず行われ、公的補助も通常であり、行政事業化されている。

台湾からの問題発議はおそらく日本の専門家・行政は無視するだろうが重要な事象を示していると思う。

以下論文の序文から・・・

2000年の国際がん研究機関の推計によると、男性の肺がんの85％、女性の肺がんの47％が喫煙に起因するとされています。米国でタバコの喫煙が減少するにつれて、喫煙に起因する肺がんの割合も増加し、一部の病院ではすでに報告されています。この変化は、今後、非喫煙者への肺がん検診をさらに拡大する大きな圧力となる可能性があります。　アジアでは、中国、日本、韓国、、台湾で非喫煙者を対象とした病院ベースの肺がん検診が行われており、一旦拡大した検診基準を覆したり狭めたりすることは困難な場合が多い。この報告では、台湾の女性集団（95％が喫煙歴なし）における日和見的スクリーニングが、肺癌の過剰診断という予期せぬ副作用とどのように関連するかを考察する。　台湾では、肺がんに対する低線量コンピュータ断層撮影（LDCT）検診は、現在、国民健康保険（NHI）の対象外である。しかし、医療従事者や検診によって命を救われたと考える著名人の双方から、NHIに肺がん検診を含めるよう強く求められてきた。 台湾の病院や医師は医療サービスを直接宣伝できないが、メディアや病院のウェブサイトではLDCT検診が宣伝されてきた。検診の価格は低く設定され（約150-230ドル）、特定のグループ（例：教師、消防士、中・低所得の女性、先住民）には無料の慈善事業として提供されてきた。病院は、その後のフォローアップ検査、生検、NHIが適用される外科的処置から収益を得ることができる。

Association of Computed Tomographic Screening Promotion With Lung Cancer Overdiagnosis Among Asian Women

Wayne Gao, et al.

JAMA Intern Med. Published online January 18, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2021.7769

キーポイント

疑問点 喫煙率5％未満の集団に肺がん検診を推進した場合、肺がん発生率はどうなるのか？

所見 台湾女性約1200万人を対象とした人口ベースの生態学的コホート研究において、肺がん検診の推進は、2004年から2018年にかけて早期（ステージ0-I）肺がんの発生率が6倍増加したのに対し、後期（ステージII-IV）肺がんの発生率は変化がなかった。肺がん死亡率が安定しているにもかかわらず、5年生存率は2倍以上の40%に達しています。

意味づけ 大部分が非喫煙者である集団における肺がん検診は、かなりの過剰診断と偽りなく高い5年生存率に関連していた。

概要

重要性 多くの先進国で喫煙が減少し続ける中、非喫煙者の肺がんの割合は増加すると考えられる。この変化は、肺がん検診をより低リスクのグループにまで拡大する大きな圧力となる可能性がある。

目的 大部分が非喫煙者である集団において、肺がん発生率と検診の推進との関連を明らかにすること。

デザイン、設定、参加者 この病期別肺がん発生率の人口ベースの生態学的コホート研究では、台湾がん登録を使用して、2004年1月1日から2018年12月31日に肺がんと診断された女性を特定した。台湾女性の喫煙率は、1980年以降5％未満である。2020年2月13日から2021年11月10日までのデータを解析した。

被検者 肺がんに対する低線量コンピュータ断層撮影（LDCT）検診を2000年代初頭に開始した。

主な成果と測定 病期別肺がん罹患率の変化。効果的ながん検診プログラムは、早期がんの発生率を高めるだけでなく、末期に現れるがんの発生率も低下させる。

結果 約1200万人の台湾人女性のうち、合計57 898人が肺がんと診断された。LDCT検診の導入後、女性の早期（ステージ0-I）肺がん発生率は2004年から2018年にかけて人口10万人あたり2.3人から14.4人（絶対差、12.1［95％CI、11.3-12.8］）と6倍以上増加した。 

しかし、後期（II～IV期）肺がんの発生率には変化はなく、10万人あたり18.7人から19.3人（絶対差、0.6［95％CI、-0.5～1.7］）であった。早期癌が10万人あたり12.1人増えたが、それに伴って後期癌が減少したわけではないので、事実上、追加検出された癌のすべてが過剰診断である。死亡率が安定しているにもかかわらず、5年生存率は2004年から2013年にかけて18％から40％へと2倍以上に増加しており、これは間違いなく世界で最も高い肺がん生存率であると言える。

結論と関連性 この人口ベースの生態学的コホート研究は、ほとんどが非喫煙のアジア人女性に対する低線量コンピュータ断層撮影スクリーニングが、かなりの肺癌の過剰診断と関連していることを明らかにした。5年生存率は、低悪性度早期肺癌のLDCTによる検出の増加によって偏っている。無作為化試験で低リスク群に対する何らかの価値を証明できない限り、LDCTスクリーニングは重喫煙者のみを対象としたままであるべきである。

がん悪液質用薬：アナモレリン

Cahexiaは、除脂肪体重減少と食思不振を伴う状態で、がん進行期に多い。
anamorelin (ONO‐7643)は新しいselective ghrelin receptor agonist


非がん患者含めてのシステマティック＆メタアナリシス

Two ghrelin receptor agonists for adults with malnutrition: a systematic review and meta-analysis
Jianhua Su, et al.
Nutr J. 2016; 15: 97. Published online 2016 Nov 16. doi:  [10.1186/s12937-016-0214-5]

除脂肪体重増加確認されている


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5112740/

(上から２番目は、透析患者・・・　J Am Soc Nephrol. 2005 Jul;16(7):2111-8. Epub 2005 May 11.）



以下は、非小細胞性肺癌NSCLC患者でのアナモレリンのRCT

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Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials
Dr Jennifer S Temel, M et al.
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00558-6/fulltext
Published:February 19, 2016DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00558-6

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Anamorelin (ONO‐7643) for the treatment of patients with non–small cell lung cancer and cachexia: Results from a randomized, double‐blind, placebo‐controlled, multicenter study of Japanese patients (ONO‐7643‐04)
Nobuyuki Katakami, et al.
Cancer. 2018 Feb 1; 124(3): 606–616.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814824/




(A) lean body mass and (B) body weight and (C) changes in primary and secondary efficacy measures from the baseline over 12 weeks.

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小野薬品　がん悪液質用薬アナモレリンを国内申請　承認されれば初の治療薬に
公開日時　2018/11/28 03:51
https://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/65680/Default.aspx

cancer cachexiaだけでなく、pulmonary cachexia、cardiac cachexia、CNS lesion cachexiaなど除脂肪体重増加に期待するが治験は？

アジア人のための臨床コンセンサスガイドライン：肺結節陰影評価

アジアでの肺がんの特徴、40代、50代の若年肺がん多く、非喫煙者も多いが、それ以外のリスク要素、重篤な大気汚染、揮発性料理油の問題、そして結核有病率・発症率の高さがその特徴である。


故に、アジア特有の臨床街ガイドラインに必要性がクローズアップされてきた。

一方、このガイドラインは、中国・香港・シンガポール・韓国の名はあっても日本の名はない。日本では・・・適応されない？



Evaluation of Pulmonary Nodules:
Clinical Practice Consensus Guidelines for Asia
Chunxue Bai, et. al.
Chest. 2016;150(4):877-893. doi:10.1016/j.chest.2016.02.650
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=2499558

アジアでは、CHESTガイドラインを暫定的な重要資料として使用しているが、屋内・屋外大気汚染高濃度、女性非喫煙者の腺癌頻度の高さなど考慮すべき事項あり、肉芽種性疾患や他の感染症による結節陰影も多く、考慮すべき事が多い。
非アジア人種に基づき開発された診断リスク計算はそのままでは適応できないことは予測できる
結節陰影に関して、CHESTガイドラインより長期間のサーベイランスを考慮されるべき

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Gould MK, Donington J, Lynch WR, et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143:e93S-120S 

COPD-LUCSS-DLCOスコア：COPD肺癌リスク指標

COPD-LUCSS

BMI < 25：1点
Pack-years > 60：2点
年齢 > 60　：３点
レントゲン学的気腫　yes：４点

6以下と７以上にわける　・・・　肺癌予測としんて

Lung Cancer in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Development and Validation of the COPD Lung Cancer Screening Score
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201407-1210OC#.VjQTGYTh1Bx


このレントゲン・気腫判定をDLCOに置き換える・・・

Identification of COPD patients at high risk for lung cancer mortality using the COPD-LUCSS-DLCO
Juan P. de-Torres, et. al.
Chest. 2015. doi:10.1378/chest.15-1868



レントゲン気腫評価の代わりに、DLcoを用いたCOPD-LUCSSで、肺がん死亡リスク評価。

60歳超、Pack-Year　60超、DLCO　６０未満が肺癌診断と相関

COPD-LUCSS-DLCO リスクカテゴリー

低リスク　０−３

高リスク　3.5 − 8

高リスク・カテゴリーでは、肺癌死亡リスク　2.4 倍 (95% CI: 2.0-2.7)

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日本ではCTよりDLCOの方が敷居が高いと思う　

NLST：肺がん低放射線量CT検診はコスト効果的というが・・・

National Lung Screening Trial (NLST) 研究から、胸部レントゲン比較において低放射線量CT検診による肺がん死亡率減少効果しめされたが、今回はこのNLSTの低放射線量CT検診のコスト効果検討




Cost-Effectiveness of CT Screening in the National Lung Screening Trial
William C. Black, et. al.
for the National Lung Screening Trial Research Team
N Engl J Med 2014; 371:1793-1802November 6, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1312547

低放射線量CT無施行に比べ、一人あたりの追加コストは　l $1,631/人 　(95% 信頼区間 [CI], 1,557 to 1,709) 、　一人あたり付加生存期間は　0.0316 life-years /人;(95% CI, 0.0154 to 0.0478) 、QALY 質調整生存年として0.0201 QALYs/人 (95% CI, 0.0088 to 0.0314)

獲得生存年　$52,000 per life-year gained (95% CI, 34,000 to 106,000) 、QALYあたりコストは　 $81,000 per QALY gained (95% CI, 52,000 to 186,000)

incremental cost-effectiveness ratios (ICERs)は、サブグループや感度分析でばらつきあり

NLST研究というトライアルの検討に限定すれば、コスト効果的であったということに・・・・


日本で行われている、リスク層別化されてない、肺がん検診に適応できる話ではない。
なんせ、NLSTの被験者は「 current or former heavy smokers ages 55 to 74」で、喫煙既往ありのケース

肺癌葉切除：胸腔鏡手術と開胸で長期生存率差などアウトカム差認めず

3年生存率、無疾患生存率、癌特異的生存率に差を認めなかった


胸腔鏡手術は術後合併症が少ないことは示されていたが、長期アウトカムに関する検証は今ひとつだったとのことでの検討らしい


Long term survival with thoracoscopic versus open lobectomy: propensity matched comparative analysis using SEER-Medicare database

BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g5575 (Published 02 October 2014)
Cite this as: BMJ 2014;349:g5575





Kaplan-Meier survival plots (time until death with number of participants at risk) for thoracoscopic and thoracotomy lobectomy in unmatched (left side) and matched (right side) samples



Cox proportional hazards models for all cause mortality, disease specific mortality, and disease recurrence in matched and unmatched samples

COPD患者：2型糖尿病があると、肺がんになりにくい？

台湾からの報告で、14年間フォローアップのコホートの知見

COPD、糖尿病、肺がんという、３つの病気の相互関連性


禁煙・喫煙が共役要素としてどう働いているかが問題。また、ひょっとして抗糖尿病薬や合併症治療薬の作用も？


Does Chronic Obstructive Pulmonary Disease with or without Type 2 Diabetes Mellitus Influence the Risk of Lung Cancer?
Result from a Population-Based Cohort Study
Te-Chun Shen, et. al.
PLOSone Published: May 22, 2014DOI: 10.1371/journal.pone.0098290

COPDは肺がんの独立したリスク要素であり、
以下の住民ベースのコホート研究では、補正ハザード比　5.02 [95% confidence interval (CI) = 4.23–5.94]

2型糖尿病（T2DM)なしコホートでは、 5.38 (95% CI = 4.52–6.40)
2型糖尿病有りコホートでは、 4.05 (95% CI = 3.26–5.03)


COPD患者では、T2DM有りの方が、T2DM無しより、肺がん発症防御的
（補正ハザード比　0.75、 95% CI = 0.53 - 0.90 )

コスト比較：悪性胸水症例における、IPC（Indwelling pleural catheter)：留置胸腔内カテーテル vs タルク癒着

悪性胸水症例における、IPC（Indwelling pleural catheter)：留置胸腔内カテーテル　vs　タルク癒着

生存期間が限られている患者に負って、IPCの方がよりコストが少ない。

Comparing Cost of Indwelling Pleural Catheter vs. Talc Pleurodesis for Malignant Pleural Effusion
Erika D. Penz, et. al.
Chest. 2014. doi:10.1378/chest.13-2481 

平均コスト（SD：IPC　4993(5529)＄　vs　タルク癒着　4581(4359)＄

累積コスト平均差は、401＄、95％信頼区間（−1387〜2261）

コストとして、ドレナージボトル、ドレッシング交換の費用、カテーテル除去費用を含む。

何れの14週未満の生存率で、IPCの方が有意にコストが少ない。

肺がん低放射線量CT検診（高リスク群だけの検診）をメディケア負担とすれば1人あたり3ドルの負担増となる

当たり前だが・・・・・新しい肺がん検診ガイドラインは数万名の生命を救うが、かなりコストがかかる、このことが、6月のASCOで報告される。


現行喫煙・喫煙既往者たちへのベネフィットのため、非喫煙者メディケアメンバーの負担増を容認できるか・・・それがテーマとなる議論が巻き起こることだろう。


American Society of Clinical Oncology annual meeting, June 2, 2014, Chicago
http://www.philly.com/philly/health/topics/HealthDay687869_20140514_Stepped-Up_Screening_Would_Uncover_More_Lung_Cancers__Study_Says.html#YswKlItAv4Q3i47F.99


5年間に5万5千名の肺がんを検知し、特に、治癒可能性の高い早期病期肺がん発見に関わる。しかし、Medicareのコストは、93億ドル（5年間）で、メディケアメンバーあたり月3ドルに相当する。

進行期非小細胞肺がん（ALK再配列含有）へのセリチニブ効果はかなり良好

Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer
Alice T. Shaw, et. al.
N Engl J Med 2014; 370:1189-1197March 27, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1311107

用量設定治験時相59名、最大耐用量は750mg/日、用量毒性限界イベントは下痢、嘔吐、脱水、アミノトランスフェラーゼ増加、低リン血症


この後、治験時相を続け、71名を追加、130名の総数


NSCLC 患者、セリチニブ　400mg/日治療のうち、奏功率全体では58％ (95% 信頼区間 [CI], 48 to 67)

クリゾチニブ治療既往80名中、奏功率56％　(95% CI, 45 to 67)


ALKの様々な治療抵抗変異患者、変異認めない患者でも、奏功が見られた。


セリチニブ　400mg/日最小投与量患者のうち、無進行生存期間中央値は7.0ヶ月　(95% CI, 5.6 to 9.5)

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低リン血症があるんだ・・・

システマティック・レビュー＆メタアナリシス：非小細胞肺がん術前化学療法 ・・・ 相対リスク、絶対リスク減少効果

切除可能NSCLC、主に、病期　IB-IIIAにおいて、術前化学療法にて、包括的生存率、遠隔再発までの期間、再発無し生存率の改善を認めた。

Preoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data
The Lancet, Early Online Publication, 25 February 2014
NSCLC Meta-analysis Collaborative Group

15のRCT、2385名の患者で、手術前化学療法の生存率への有意ベネフィット
ハザード比 [HR] , 0.87, 95% CI, 0.78 - 0.96 p = p.007
死亡率相対リスク13％減少（トライアル毎ばらつきエビデンス無し）
絶対的生存改善インパクトとしては、5年で5％、40％から45％への改善である。

化学療法レジメン、スケジューリング、薬剤数、プラチナ製剤による、そして術後化学療法施行有無に関する生存率差の明確なエビデンス無し。

年齢、性、PS、組織型、臨床病期による特異的病型の術前化学療法へのベネフィット多寡に関する明確なエビデンス認めず。

再発無し生存率、遠隔再発までの期間も術前化学療法の方が良好であった(HR 0.85, 95% CI, 0.76 - 0.94 , p = 0.002,  0.69 , 0.58 -  0.82, p < 0.001)、但し、ほとんどはIB-IIIAまでの病期。

限局性再発までの期間は統計学的有意ではない　（0.88、　0.73-1.07）

肺がん早期診断にもVOC呼気試験

specific volatile organic compounds (VOCs)呼気試験・マススペクトロメータの開発が盛ん。

mass spectrometerと分析マイクロプロセッサを用いる手法で、肺結節・腫瘤影の９５％を予測し、非増加所見で良性腫瘍を８０％予測するという報告


50th Annual Meeting of The Society of Thoracic Surgeonsで報告された研究
http://www.medicalnewstoday.com/articles/271813.php
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/01/140128094145.htm
http://www.seniorjournal.com/NEWS/Health/2014/20140128_Early_Detection_of_Lung_Cancer_Made_From_Exhaled_Breath.htm

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一方、日本では犬を集めて研究・・・

（層別化されたまともな）肺がん検診でも320に1人救えるが、1.38名は死なない肺がん

　日本では、一般に、がん見逃しには手厳しく追求を緩めないが、過剰検査・治療に関しては追求されがたい。潜在的リスクも大きな問題なのに・・・、日本人は物事を天秤にかけることに苦手な文化にあるのではないかとも思う。こういう文化だから、極端な主張の癌治療否定書籍が本屋に並ぶのだろう。GGOで癌を早期発見したと手柄顔をする日本の医療というのも問題だが・・・

　（もちろんだが高リスク症例層別化後の）低放射線量CT検診において、緩徐進行性がんがあり、生存期間に関与することがまずありえないがんががん発見中の比率で約18％存在する。トライアルでは、肺がんによる死亡1名を回避するため、320名の被験者数が必要で、過剰診断数は、1.38となる事実。

　検診の有害性として、過剰診断に伴うコスト、不安、がん治療合併症の増大がある。
　
　筆者等の主張は極論ではない。過剰診断リスクを考慮の上、患者に低放射線量CT検診を説明するよう求めている。個別症例のリスクベネフィットをシフトを大幅に変更するものではないと筆者等。

Overdiagnosis in Low-Dose Computed Tomography Screening for Lung Cancer
Edward F. Patz  et. al.
JAMA Intern Med. Published online December 09, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.12738

NLST研究の過剰診断検討

フォローアップ期間中　肺がん
・LDCT群　1089名
・CXR群　969名

LDCT検診肺がん検出例の　18.5％（95％信頼区間 [CI], 5.4% to 30.6%)が過剰診断の確率、LDCTの非小細胞肺がんの22.5% (95% CI, 9.7% to 34.3%)が過剰診断
、気管支肺胞肺がんでは78.9％ [62.2% to 93.5%)が過剰診断


肺がんによる死亡1名を回避するため、320名の被験者数が必要で、過剰診断数は1.38名。

限局型肺がん縦隔リンパ節病変診断：内視鏡超音波ガイド経気管支吸引細胞診を！ ガイドライン非遵守検査が多すぎ、コスト・リスクを増大している

病巣が局所にとどまる肺がん診断のうち、ガイドライン推奨順に行われているのは、４分の1未満という現状であり、結果、コストや合併症の問題が生じている。ガイドライン遵守医療は、侵襲性検査施行も、それに伴い合併症も少ない。


具体的には、内視鏡超音波ガイド経気管支吸引細胞診検査が治療意思決定上充分なけんさである。

エビデンスに基づくガイドラインでは、縦隔サンプリングが肺がん疑い症例の縦隔リンパ節病変の検査は初回侵襲性検査として推奨されている。

quality gap

2009年縦隔リンパ節病変を有する患者137名、ガイドライン遵守ケア行われているかどうかの後顧的検討

Quality Gaps and Comparative Effectiveness in Lung Cancer Staging: 

The Impact of Test Sequencing on Outcomes

Francisco A. Almeida, et. al.

Chest. 2013;144(6):1776-1782. doi:10.1378/chest.12-3046 

ガイドライン遵守患者では、侵襲性検査頻度少ない(患者1人あたりの検査　1.3 ± 0.5　 vs 2.3 ± 0.5 ; P < .0001) 、合併症も少ない (0 of 30, 0% vs 18 of 108, 17%; P = .01)。合併症の多くは、CT画像ガイド針生検によるもの（16/18）
内視鏡超音波ガイド経気管支針吸引細胞診（EBUS-TBNA)は他の侵襲性検査と比較し治療方針上のガイドとして充分な検査である(64%)
CTガイド生検による合併症・コストが全て問題というわけで歯内が、この検査を回避することで、大まかにいえば、２／３を合併症・コストを減らすことができる。

低放射線量CT検診：保険カバー準備段階で生じる議論

米国では、低放射線量CT検診・医療保険カバー開始される。これに先立ち、様々な議論がなされている。

リスク層別化された議論は当然で、日本の某県の野放図な検診とはちがってまとも


Lung Cancer Screening: Prep for Change
Published: Oct 28, 2013
By Crystal Phend, Senior Staff Writer, MedPage Today
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/CHEST/42537

肺がん検診プログラムは、診療報酬償還および関心の高まりなど大きな変動となると、委員会。「洪水防御ゲートが開かれることになるので、メディケアはルール変更前に適切に準備してもらいたい」と、
Yale Lung Screening and Nodule Program を指揮し、説明した、Lynn Tanoueは述べている。 

早期取り組み者の意見が　HEST meeting で公開されている。 

U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) は、高リスク、５５−７９歳、喫煙歴　30 pack-yearもしくは１５年内禁煙者を対象にした、年次低放射線量CT検診プログラムを支持する推奨原案を６月に発表。パブリックコメントは８月２６日で終了、最終推奨が待たれる状況である。 

メディケアなどの保険者は、 Affordable Care Act下の任意の自己負担もしくは控除無しで、この検診カバーするよう義務づけられることになる。このムーブメントは、５０米ドルから４００米ドルになる最大障壁除去となる。
「この時点での自己負担について配慮すべきではなく、USPSTF最終推奨について注意をはらうべき」と、Douglas Arengerg（ミシガン大学クリニック検診プログラム準備関与者）も同意意見。 

「これは、”how to”セッションじゃない、正答を知らないものたちがベストな方法を求めている状況、利用者に害を与える機会を増大させ、有害性が内在し、それは検出困難である」。
「低放射線量スキャンや検診の宣伝提供は単純なことではない。検診は単にCTスキャンを行うことではない、適切に行われても、CTスキャンが正当でないこともある」と、Tanoue。

検診ガイドライン提出した専門家機構はすべて、検診は多専門職プログラムを含むことを要求している。患者選択を慎重に行うとともに、CTスキャンの品質管理の必要性、結節を有sる患者がほぼ２０％に上り、スキャンだけでは９６％除外困難という想定があり、それを如何に扱うかのプラン。

 

禁煙が最も協力ながん予防介入方法であるため、禁煙の方向付けがクリティカルな問題である。ミシガン大学と同様、NLST(National Lung Screening Trial)クライテリアに厳密に従うプログラムがある一方、他のオプションを形成するところもある。Cleaveland Clinicの Peter Mazzoneは、６年間に1.5％を超えるというnuanced risk-層別化クライテリアを導入。
Tanoueは、自らのプログラムでは、若干高い閾値状況を目的とする、１０年５％リスクを設定したと述べている。

PLCOリスク式はあまりに計算しがたい、point-of-care iPad アプリにて利用できるいくつかのリスク公式計算をデザインしている。
クライテリアに合致しない対象者を如,何に取り扱うか、最も質問される部分であるとArenbergは述べている。Yaleプログラムは、看護師への回答として、初期検診での検診ホットラインを提示、意思決定プロセスを通して患者に診療受診を要求している。 

Cleavelad Clinicは、電子オーダーシステムで、"smart stop"としてリスク計算アンケートを行い、CT検査検診除外を試みていると、Mazzone。
まず、このグループは、医師たちがスキャンオーダーできない、hard stopとなり、抗放射線量診断CTスキャン開始着手するようなシステムを有する。
一度、保険者がCTスキャンをカバーし始めると、リスク状況での制限を求め、NLSTや他のリスク層別かシステムにて住民カバーをしぼることとなるだろう。

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こんなに神経質に、低放射線量CT検診導入を進めているのに・・・鹿児島県の肺がん・低放射線量CT検診の雑なこと・・・

揮発性有機化合物（VOC）呼気分析 臨床病型・病理との一致率さらに改善

Source reference: Mazzone P, et al "The analysis of volatile organic compound profiles in the breath as a biomarker of lung cancer" Chest 2013; DOI: 10.1378/chest.1703380.
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1740103


呼気VOC解析による組織病型は、病理・臨床診断との一致率かなり向上しており、C-staticsで、非小細胞肺がん 0.828、　腺癌 0.824、　肺扁平上皮がん 0.874

ディスポーザブル・チップ上の色素を用いて「colorimetric sensor assay」を行うやり方

他のグループでは名のサイズのセンサーアレイに接触した分子に生じる電気抵抗変動感知「人工鼻」センサーのによるもの

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揮発性有機化合物（VOC)確率的ニューラルネット法による分析で、大腸がん検出正確性高い 2012/12

COPD：呼気分析が気道炎症の評価・モニターに役立つ　2011年 12月 01日

呼気指紋：呼気揮発性有機化合物分析：だれでも、ＣＯＰＤと喘息の鑑別が可能になる？

2009年 11月 19日

肺がん低放射線量CT検診では通常レントゲン検診よりStage Shiftめだつ 検査陽性であってもほんとのがん・・・数％の世界

CTスキャン検診は、悪性腫瘍検出感度はかなり高く、９４．４％　vs　５９．６％で、Stage IAに関してはほぼ２倍 45.7% vs 23.5%
対して、Stage III 、IVに関しては、 31.1% vs 59.1%で、通常のレントゲンの方が感度が高い。

検査陽性となった症例のうち実際の疾患の比率を、陽性的中率: Positive Predictive Value(PPV)という、また、陰性とでた症例のうち実際の疾患でない比率を、陰性的中率: Negative Predictive Value(NPV)という。

通常のレントゲン検診でもこの陽性的中率５％程度で、低放射線量CTにおいては２％代。すなわち、検診で異常といわれた５０名に一人程度しか実際には肺がんではないこととなる。

毎年、この検診を続けてるとすると、「よく言えば治癒可能性の高い症例を多く見いだす、悪く言えば治療が少々遅れても生存・合併症と関連性が少ない症例・検査治療による副作用の方が問題となる症例を多く見つけただけ」の"Stage Shift"が生じる。

CT検診では、このStage Shiftが、通常のレントゲン検診より目立つという結論。

Results of the Two Incidence Screenings in the National Lung Screening Trial
Denise R. Aberle, et. al.
for the National Lung Screening Trial Research Team
N Engl J Med 2013; 369:920-931September 5, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1208962

【背景】NLSTトライアルでは、低放射線量ヘリカルCT年次検診(round T0、T1、T2）と、胸部レントゲン比較で、肺がん死亡率減少の可能性が示唆された。ここでは２つの、round T1、T2の検討

【方法】検診プロトコール参加アドヒアランス率評価、検診結果と、downstream 診断検査、肺がん症例の特性、初回治療を評価し、両検診方法のパフォーマンス特性を推定。

【結果】 T1 と T2 roundで、低放射線量CT群　陽性率、27.9％、16.8％、レントゲン群　陽性率　6.2％、5.0％

低放射線量CT群で、
T1 roundにおいて、感度　94.5％、特異度　72.6％、PPV 2.4%、NPV 99.9%
T2 roundにおいて、PPV 5.2％に増加

レントゲン群で、
T1 roundにおいて、感度　59.6％、　特異度　94.1％、PPV 4.4％、　NPV　99.8％
T2 roundにおいて、感度およびPPVも増加

病期既知肺がんにおいて、
T1 roundにおいて、低放射線量CT群　stage IA 87(47.5%)、　stage III/IV 57(31/1%)
レントゲン群 stage IA 31(23.5%)、　stage III/IV 78(59.1%)
この病期分布の差は、T2 roundでも持続

【結論】
低放射線量CTは、肺がん早期発見により感度高いが、PPVはレントゲン検診より低い。
レントゲン検診と比較した場合、２つの年次低放射線量CT検診の年間発見率は、進行がん数減少をもたらし、早期診断肺がん数を増加させる

Funded by the National Cancer Institute; NLST ClinicalTrials.gov number, NCT00047385.)

CT肺がん検診: 10mm以下結節特性によるがん予測式 → Lung Cancer Risk Calculators

日本のある地方で行われているリスク層別化されてない検診ではなく、まともなリスク層別化検診での話ということはいうまでもない。


CTによる肺がん検診２つの大規模データセットを用い、結節に関して、高齢、女性、上肺という結節部位、結節数が少ないほど、そして特定の結節特性によってその悪性である尤度は高まるという報告。

この報告による、肺がんリスク計算は、以下に記載
http://www.brocku.ca/lung-cancer-risk-calculator

データセットは、Pan-Canadian Early Detection of Lung Cancer Study (PanCan)と国立米国がん研究所スポンサーのBritish Columbia Cancer Agency (BCCA)
前者は、1871名、7008の結節、悪性結節数　102
後者は、1090名、5021の結節、悪性結節数　42

このモデルのがん予測因子は
・高齢
・女性
・肺がん家族歴
・肺気腫
・より大きなサイズ
・上葉部位
・part-solid nodule type
・より少ない結節数
・spiculation
概要的フルモデルでは、ROCカーブ下面積　90％未満という優れた判別性・更正性で、10 mm以下の結節を一定の信頼性をもって判断できる。

Probability of Cancer in Pulmonary Nodules Detected on First Screening CT
Annette McWilliams, et. al.
N Engl J Med 2013; 369:910-919September 5, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1214726

the Lancet 肺がん特集

the Lancet 肺がん特集
http://www.thelancet.com/series/lung-cancer


Management of non-small-cell lung cancer: recent developments
Martin Reck, David F Heigener, Tony Mok, Jean-Charles Soria, Klaus F Rabe

 ・内視鏡的縦隔ステージング(気管支内超音波と内視鏡超音波でによるステージング)改善とNSCLC診断アルゴリズム組み入れ
  ・手術はNSCLC stage IとIIでは標準治療で、新しい組織sparing技術開発がなされている
  ・医学的不適患者では、ステレオスタティックな放射線治療が有効で、手術代替療法としてtolernce改善
   ・プラチナ・ベースのアジュバント化学療法は、NSCLC stage II、IIIa 手術例で生存率改善
   ・同時施行のChemoradiotherapyは、局在性進行期NSCLC患者の治療標準。
　・プラチナ・ベース化学療法は、転移性NSCLC患者の生存予後改善
    ・NSCLC患者は、EGFR変異、anaplastic lymphoma kinase再配列の存在を放火すべきで、それにより有効性の違い予測

Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment
Rafael Rosell, Trever G Bivona, Niki Karachaliou

・肺がんは重篤な疾患で、化学療法ではベネフィット限定的で、生存期間も一般には限定される。
・遺伝子PCRやsequencingにて、肺腺癌のある程度の比率で、driver変異同定可能となったが、多くのdriver変異はまだ同定されてない。
・EGFR変異のみ肺腺癌ではユニバーサルに認められており、EGFR tyrosin kinase阻害剤がこれらの主な治療手段である。KRAS変異は、その頻度は多いが、臨床トライアル上特異的治療がなされる。 MAP2K inhibitor＋docetaxelの併用が、optimum synthetic lethal approachとして示唆されるエビデンスが示された。 EML4—ALK translocationはcrizotinibに反応するが、スクリーニングとしてはまだばらつきがある。　ROS と RET translocationにはさらなる分子学的refinementが必要で、臨床トライアル途上。
・扁平上皮がんにおいて、FGFR1がバイオマーカーとして可能性あり、しかし、臨床トライアルは少なく途上、診断方法の標準化が必要。
・抵抗性メカニズム・予測バイオマーカー同定必要。
・連続再生検からの腫瘍のdeep sequencing analysisで、signaling pathway変化を発見し、新しいdriver変異の発見の可能性が有り、それが個別化治療につながるだろう。

Prospects for population screening and diagnosis of lung cancer
John K Field, Matthijs Oudkerk, Jesper Holst Pedersen, Stephen W Duffy

・肺がんは極度に予後が悪く、全体的には、米国内5年生存率16％、英国では、男性7.8％、女性　9.1％。
・肺がん死亡率減少達成のため、重大ながん発見stage shiftが必要で、CT検診で可能かも。
・肺がん検診の組み入れ方針は、リスク層別化、年齢範囲、直径・volumetric analysisを用いたCT indeterminate nodule protocol、CT発見結節臨床的workup、治療オプション、年次・隔年検診、明確な期間設定された検診、コスト効果に基づくものであるべき。
・肺がん発症リスク高い個人の選別が、国内検診プログラム組み入れ成功の鍵。
・検診発見肺結節管理は将来、3D測定に基づくvolumetric評価ベースとなるだろう、これは２D直径測定より正確性・再現性に優れている
・肺がんCT検診は外科医に新しい世界を与える、非悪性CT発見結節が多数出現するわけで、外科医はCT検診プログラムにとっても重要な役割を果たすこととなる。
・もし眼検診が国内医療サービスとして適切と判断されるなら、コスト効果が重大な問題で、特に検診回数が重要で、隔年検診が特に関心事となっている。
・ヨーロッパのランダム化トライアルが進行中であるが、検診頻度などのtactical な問題が検討され明らかにされるべきであろう。

Respiratory infections in patients with cystic fibrosis undergoing lung transplantation
Leonard J Lobo, Peadar G Noone

Lung cancer: potential targets for immunotherapy
Eric Tartour, Laurence Zitvogel