アルツハイマー病を克服するヒントは「脳の自己再生力」にあった？

 

この研究は、ヒト成人の海馬における未成熟ニューロンの存在とその役割を最新の解析技術で解明したものです。科学者たちは、健康な高齢者、アルツハイマー病患者、および病理がありながら認知機能を維持している**「レジリエンス」**群の脳を比較しました。その結果、成人脳の未成熟ニューロンは胎児期とは異なる独自の転写プロファイルを持ち、若々しい生物学的年齢の指標を示すことが判明しました。アルツハイマー病ではこれらの細胞のプログラムや相互作用が阻害されますが、レジリエンス群では維持されており、脳の健康維持に寄与している可能性が示唆されました。この知見は、加齢に伴う認知機能の低下を防ぐための新たな治療戦略に光を当てています。

Tosoni, Giorgia, Dilara Ayyildiz, Sarah Snoeck, ほか. 「Transcriptional profiles of immature neurons in aged human hippocampus track Alzheimer’s pathology and cognitive resilience」. Cell Stem Cell 33, 号 5 (2026年): 763-783.e9. https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.04.002.

成人ヒト脳における未成熟ニューロンの存在と機能的意義、とくに神経変性疾患の文脈における意義については、なお未解決の問題である。げっ歯類を用いた研究では、健康な状態およびアルツハイマー病（AD）の双方において、海馬で新たに産生される成人期由来の未成熟ニューロンが能動的な役割を果たすことが示されてきた。しかし、ヒト脳に関する証拠は限られており、詳細な分子レベルでの特徴づけも十分ではない。

この知識の空白を埋めるため、我々は高齢の健常者、AD患者、ならびに認知症に対してレジリエンスを示すヒト海馬サンプルを対象に、単一核RNAシーケンシングを実施した。これにより、未成熟ニューロンの特徴的なシグネチャーと、AD病理および認知的レジリエンスに関連する遺伝子発現変化を検討した。

統合的な実験・計算解析パイプラインを適用することで、すべてのドナー群において持続的に存在する未成熟ニューロン集団を同定した。これらの細胞は、「若年性」の細胞機能を反映する転写プロファイルを示していたが、その機能はADでは障害されていた。

本研究の結果は、これらの未成熟ニューロン集団が単に存在しているだけでなく、高齢ヒト海馬内の恒常性維持、およびADにおける認知的レジリエンスに能動的に寄与している可能性を示唆している。

noteへ実験的移行

禁煙はお早めに！　米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違｜Makisey｜note

日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA｜Makisey｜note

RCT：2型糖尿病・NAFLDへの介入:カロリー無制限・低炭水化物ダイエット vs 高炭水化物・低脂肪食

6か月のカロリー制限のないLCHFダイエットをしている2型糖尿病の人は、HCLFダイエットをしている人と比較して、血糖コントロールと体重の臨床的に意味のある改善が大きかったが、介入後3か月は変化が持続しなかった。言い換えれば、低炭水化物ダイエットからの長期的な利益を見るためには、変化はライフスタイルで持続する必要がある。

もっと言い換えれば、「初期強化として低炭水化物ダイエット→その後、ライフスタイル改善維持」が理想的といえるのでは？

Effect of Calorie-Unrestricted Low-Carbohydrate, High-Fat Diet Versus High-Carbohydrate, Low-Fat Diet on Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

A Randomized Controlled Trial

Camilla Dalby Hansen, et al.

Ann. Int. Med.  

https://doi.org/10.7326/M22-1787

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-1787

【背景】低炭水化物・高脂肪（LCHF）食が2型糖尿病（T2DM）の治療戦略として可能かどうかはまだ不明であり、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）への影響も検討されていない。

【目的】体重減少を意図しないカロリー制限のないLCHF食が、高炭水化物・低脂肪（HCLF）食と比較して、T2DMおよびNAFLDに及ぼす影響を検討すること。

【デザイン】6ヶ月間の無作為化比較試験，3ヶ月間のフォローアップ。(ClinicalTrials.gov: NCT03068078)

【設定】2016年11月から2020年6月まで、デンマークのオーデンセ大学病院。

【被験者】T2DMの参加者165名。

【介入】2種類のカロリー制限のない食事。脂肪50～60エネルギー％（E％）、炭水化物20E％未満、タンパク質25E％～30E％のLCHF食と、炭水化物50E％～60E％、脂肪20E％～30E％、タンパク質20E％～25E％のHCLF食を設定。

【測定項目】血糖コントロール，血清脂質レベル，代謝マーカー，NAFLDを評価するための肝生検。

【結果】平均年齢は56歳（SD, 10）、58％が女性であった。

HCLF食と比較して、LCHF食の参加者はヘモグロビンA1cの改善が大きく（変化の平均差、-6.1 mmol/mol [95% CI, -9.2 to -3.0 mmol/mol] または -0.59% [CI, -0.87% to -0.30%] ）、体重がより減少（変化の平均差、 -3.8 kg [CI, -6.2 to -1.4 kg] ）。

両群とも6ヵ月後の時点で高密度リポ蛋白コレステロールはより高く、トリグリセリドはより低値。

低密度リポ蛋白コレステロールの変化は、LCHF食群の方がHCLF食群よりも好ましくない（変化の平均差、0.37 mmol/L [CI, 0.17 to 0.58 mmol/L] または 14.3 mg/dL [CI, 6.6 to 22.4 mg/dL])．

NAFLDの評価では、統計的に有意な群間変化は検出されなかった。9ヵ月後のフォローアップでは、変化は持続しなかった。

【研究限界】非盲検試験、自己申告によるアドヒアランス、意図しない体重減少、多重比較の調整不足。

【結論】T2DM患者において、6ヵ月間のカロリー制限のないLCHF食は、HCLF食と比較して血糖コントロールおよび体重において臨床的に意味のある大きな改善を示したが、その変化は介入後3ヵ月間は維持されなかった。

身体不活発とCOVID-19アウトカムの関連性明確に

Associations of Physical Inactivity and COVID-19 Outcomes Among Subgroups

Deborah Rohm Young, et al.

AJPM

Open Access Published:December 14, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amepre.2022.10.007

https://www.ajpmonline.org/article/S0749-3797(22)00526-8/fulltext

はじめに

COVID-19感染前の身体活動は、より重篤な転帰と関連している。本研究では、用量反応関係が観察されるかどうか、またその関係が人口統計学的サブグループや慢性疾患間で一貫しているかどうかを検討した。

方法

2020年1月1日から2021年5月31日の間にCOVID-19陽性と診断されたKaiser Permanente Southern California成人患者のレトロスペクティブコホート研究が作成された。曝露は、診断前の少なくとも3つの身体活動自己報告の中央値とした。患者は、常に不活発、すべての評価が10分/週以下、ほとんど不活発、中央値0～60分/週、何らかの活動、中央値60～150分/週、常に活動、すべての評価>150分/週に分類された。アウトカムはCOVID-19の診断から90日後の入院、悪化イベント、死亡とした。データは2022年に解析された。

結果

COVID-19に感染した成人194,191人のうち、6.3％が入院し、3.1％が悪化イベントを経験し、2.8％が90日以内に死亡した。 

量反応効果は強く、例えば、何らかの活動カテゴリーに属する患者は、常に活動カテゴリーに属する患者よりも入院（OR=1.43、95% CI=1.26, 1.63）、悪化（OR=1.83、95% CI=1.49, 2.25）、死亡（OR=1.92、95% CI=1.48, 2.49）する確率が高いことが明らかになった。                                                                                                                                                                                                                                 

図1身体活動カテゴリーと（A）入院および（B）死亡との関連性のOR、年齢カテゴリー、性別、人種、民族、BMI、喫煙歴、病院利用、HbA1c、併存疾患、メディケイド状況、COVID-19診断前のワクチン接種状況を調整した。

                                                               

図2身体活動カテゴリーと入院の関連性のOR（（A）性別、（B）人種・民族、（C）年齢層、（D）BMIカテゴリー、（E）心血管系疾患の診断の有無、（F）高血圧の診断の有無別 ORは，年齢，性別，人種，民族，BMI，喫煙歴，救急部訪問，入院，併存疾患，心血管疾患，高血圧，メディケイドの状況，COVID-19診断前のワクチン接種で調整した。

                                                                                              

結果は、性別、人種・民族、年齢、BMIのカテゴリー、および心血管疾患や高血圧を有する患者において、概ね一貫していた。

結論

身体活動は、人口統計学的および臨床的特性にわたって、COVID-19の有害な転帰に対して保護的な関連を示した。公衆衛生指導者は、パンデミック対策戦略に身体活動を追加すべきである。

Dapagliflozin 駆出率改善後の心不全へのSGLT2i :DELIVERトライアル

最初、HFpEFへのエンパグリフロジン：Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction - PubMed (nih.gov)あるのに意味あるのだろうかと思ったが・・・

駆出率改善後の心不全へのSGLT2iの効果

駆出率改善型心不全（HFimpEF）は、以前は駆出率回復型心不全と呼ばれ、以前に左室駆出率（LVEF）が40％以下に低下した後に、ガイドラインに沿った内科的治療（GDMT）の結果としてLVEFが40％超に増加したHFと定義　　

2022年米国心臓協会、米国心臓病学会、米国心不全学会（AHA/ACC/HFSA）心不全管理ガイドラインは、この集団に対する適切な薬物療法に関する指針をほとんど示してないが、HFimpEF患者は再発と左室機能の悪化を避けるためにガイドラインに沿った内科的治療（GDMT）による治療を継続すべきと勧告しているとのこと

　　　　　　　　　　

Dapagliflozin in heart failure with improved ejection fraction: a prespecified analysis of the DELIVER trial

Orly Vardeny, et al.

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02102-9

心臓の収縮機能が低下していることを示す駆出率（EF）が低下した心不全に対する最新の治療により、患者はEFの上昇を示すことがある。EFが改善した心不全（HFimpEF）として分類されるこの増加する患者集団の臨床管理に関するデータは限られており、イベント発生率が高いため、これまでのほぼすべての心不全アウトカム試験から除外されてきた。DELIVER試験（NCT03619213）の事前特定解析では、症候性心不全で左室EFが40％超の患者6,263人のうち、1,151人（18％）がHFimpEFであり、EFが40％以下から40％超に改善した患者として定義されている。参加者は、1日10mgのダパグリフロジンまたはプラセボに無作為に割り付けられ、試験の主要アウトカムは、心血管死または心不全悪化（心不全入院または緊急心不全受診）の複合とされた。HFimpEFの参加者は、EFが常に40％以上である参加者と同様のイベント発生率だった。 

HFimpEFの参加者において、ダパグリフロジンは主要複合転帰（ハザード比（HR）＝0.74、95％信頼区間（CI）＝0.56-0.97）、最初の心不全悪化イベント（HR＝0.78、95％CI＝0.61-1.14）を減少させた。 61-1.14）、心血管死（HR = 0.62, 95% CI = 0.41-0.96） および総心不全悪化イベント（率比 = 0.68, 95% CI = 0.50-0.94） を、EFが常に40%以上の人と同程度に減少させることができた。これらのデータは、症状があるHFimpEFの患者には、ガイドラインに従った内科的治療にナトリウム/グルコースコトランスポーター2阻害剤を追加することで、さらに罹患率と心不全を減らすことができる可能性を示唆している。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

HFpEF:エンパグリフロジンは経済学的価値が低い ・・・ 薬価引き下げを！

HFpEFは確立した治療薬剤が限られており、SGLT2iにてやっと臨床的アウトカム改善が確認されたと喜んでいるわけだが... 不相応な薬価ということになるのだろう、コスト効果からみればだめな薬剤となる

日本でも早急にコスト効果解析すべきだろう・・・まぁしないだろうな

 

Cost-effectiveness of Empagliflozin in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Jimmy Zheng, et al.

JAMA Intern Med. 2022;182(12):1278-1288. 

doi:10.1001/jamainternmed.2022.5010

キーポイント

疑問 駆出率が維持された心不全（HFpEF）患者に対するエンパグリフロジンの費用対効果は高いか？

所見 EMPEROR-Preserved試験の患者5988人を対象としたMarkovモデルを用いた本経済評価では、エンパグリフロジンの増分費用効果比は、獲得QOLあたり437 442ドルであった。この結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、心血管死亡率に対する効果に最も敏感であった。

意味 エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して経済的価値が低いことが示唆されたが、これは主に死亡率に対する効果がないことと、QOLに対する効果が小さいことが原因である。

要約

重要性 EMPEROR-Preserved試験（Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction）では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、患者報告による健康状態を改善しながら心不全による入院を著しく減少させることが確認された。駆出率維持型心不全（HFpEF）患者におけるエンパグリフロジンの長期的な費用対効果は、依然として不明である。

目的 HFpEF患者におけるエンパグリフロジンの費用対効果を推計すること。

デザイン、設定、参加者 2021年10月から2022年4月に実施したこの費用対効果分析では、EMPEROR-Preservedおよび公表文献から得られた治療効果、イベント確率、効用に関する推定値を用いてMarkovモデルを構築した。費用は、国内調査および価格設定データセットから算出した。QOLは、心不全に特化したQOL指標からインプットした。心血管死亡率に対する治療効果を考慮した解析と考慮しない解析が行われた。サブグループ解析は、糖尿病の有無、駆出率、心不全による健康状態への影響に基づいて行われた。EMPEROR-Preservedで観察された26ヵ月間のイベント発生率とエンパグリフロジンによるリスク低減をモデルで再現し、将来予測は患者の生涯にわたって行われた。

エンパグリフロジンまたは標準治療。

主要評価項目および評価方法 心不全による入院、生命年、質調整生命年（QALYs）、生涯コスト、生涯増分費用効果比。

結果 平均年齢72歳、NYHAクラスII～IVの心不全患者、左室駆出率40％以上の患者、合計5988名が解析に含まれました。 

連邦供給スケジュール価格である1ヶ月327ドルで、エンパグリフロジンは標準治療と比較して0.06QALYsの増加と26257ドルのコスト増をもたらし、QALY獲得あたりのコストは437442ドルとなりました。 

増加コストは、薬剤費29 586ドル、心不全による入院の減少による節約分3329ドルである。費用対効果はサブグループ間で同様であった。 

結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、死亡率効果に最も敏感であった。 

価格を月額153ドルに引き下げ、有用性の増分を0.02とし、心血管死亡率を8％減少させると、エンパグリフロジンは中間価値の閾値である獲得QALYあたり180,000ドルになる。 

メディケアパートDの月額はリベート後375ドル、リベート前511ドルであり、エンパグリフロジンは1QALY獲得あたりそれぞれ509 636ドル、710 825ドルと低価値にとどまることが示された。費用対効果の推計値は、心不全による入院の頻度や不利益の変動に対してrobustであった。

結論と意義 今回の経済評価では、現在の費用対効果のベンチマークに基づき、エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して、主に死亡率に対する有効性の欠如とQOLに対する有益性の小ささにより、低い経済価値を提供するものである。

鼻ポリープありの慢性副鼻腔炎(CRSwNP)へのdupilumab治療にて中止必要副事象 25％に及ぶ

第3相治験の副作用報告だけで安心してはいけないようだ

Many Nasal Polyp Patients Stopped Dupilumab in Small Study

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/alr.23108

CRSwNPの症例へのdupilumab治療により副事象中止例24％で、皮疹やそう痒、関節痛を含む筋骨格症状で、FAERSデータと類似しているが、phase 3 trialの報告とは異なっている

Th17への免疫反応、IL-4とIL-13拮抗作用として影響を与える、dupilumabの機序としてこれらは説明可能なのではなかろうか？

実際、seronegativeな関節炎、乾癬、腱付着部炎(enthesitis)が関連している