高齢男性：テストステロン維持療法にて骨密度・骨強度改善

テストステロン：原因不明・原因特定貧血治療効果　https://kaigyoi.blogspot.jp/2017/02/blog-post_22.html

上記でも懸念記載したが、ホルモン補充療法には十分なリスクマネージメント必要と思うのだが、国内外含め、あまり熟慮されてない論評が目立つ

以下はテストステロン低値確認された高齢者へのトライアルなので、肯定的に評価したいと思う

臨床的意義検討必要

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Effect of Testosterone Treatment on Volumetric Bone Density and Strength in Older Men With Low Testosterone
A Controlled Clinical Trial
Peter J. Snyder,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 21, 2017. doi:10.1001/jamainternmed.2016.9539

脊柱と股部の椎体骨密度(vBMD)をベースラインと12ヶ月目定量的CTにて評価

平均[SD] 72.3 [5.9]歳、白人比率　86％、BMI　31.2 [3.4]の主に肥満高齢者が目に浮かぶ

介入はテストステロン値維持 vs プラシーボ　

平均脊柱骨梁部vBMD  (7.5%; 95% CI, 4.8% to 10.3% vs 0.8%; 95% CI, −1.9% to 3.4%; treatment effect, 6.8%; 95% CI, 4.8%-8.7%; P < .001)
脊柱椎体骨梁強度　(10.8%; 95% CI, 7.4% to 14.3% vs 2.4%; 95% CI, −1.0% to 5.7%; treatment effect, 8.5%; 95% CI, 6.0%-10.9%; P < .001)
椎体末梢骨、椎体骨梁、末梢骨なども改善

テストステロン：原因不明・原因特定貧血治療効果

骨髄性疾患など既存疾患鑑別されているかどうか？
また、テストステロンによるホルモン依存的腫瘍や造血系疾患増悪だけでなく、結腸癌などへの悪影響懸念もありそのままこの結果を受け入れて良いかどうか熟慮必要と思う
http://munews.missouri.edu/news-releases/2014/1210-testosterone-may-contribute-to-colon-cancer-tumor-growth/

また、正常域を超したHb増加の可能性有り、その弊害は？など・・・懸念を保つ


Association of Testosterone Levels With Anemia in Older Men
A Controlled Clinical Trial
Cindy N. Roy, et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 21, 2017. doi:10.1001/jamainternmed.2016.9540

二重盲検プラシーボ対照トライアル：　788名男性　最小化割り付け
65歳以上　平均テストステロン値　275 ng/dL未満　
ヘモグロビン 12.7 g/dL以下、126名、　うち　62名原因不明
12ヶ月：テストステロン値を若年正常値にまで維持投与量

原因不明貧血ではテストステロン治療で

• 12ヶ月めヘモグロビン値 1.0 g/dL以上改善比率 54% vs プラシーボ 15%  (adjusted OR, 31.5; 95% CI, 3.7-277.8; P = 0.002) 
• 12ヶ月目非貧血状況比率 58.3% vs 22.2%  (adjusted OR, 17.0; 95% CI, 2.8-104.0; P = .002)

テストステロン治療は、原因特定例でも12ヶ月目のヘモグロビン値増加　52% vs プラシーボ　19%　(adjusted　OR, 8.2; 95% CI, 2.1-31.9; P = 0.003)

テストステロン治療はベースライン非貧血　6名で17.5 g/dLを超過した

ELITE研究：ホルモン補充療法の認知機能；閉経後直後でも10年超えても効果認めず

閉経後すぐでも、経過した後でも、エストラジオール補充療法は、効果・副作用とも影響認めず

認知機能効果を期待して、エストロゲン補充療法を行ってはならないと専門家(Medscape Medical News)



Cognitive effects of estradiol after menopause
A randomized trial of the timing hypothesis
Victor W. Henderson,  et. al.
Published online before print July 15, 2016, doi: http:/​/​dx.​doi.​org/​10.​1212/​WNL.​0000000000002980

目的：エストロゲンを含むホルモン療法による認知能力への効果は、閉経後直後と、しばらく経過した状況では異なるのではないかとの仮説検証


方法：ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル：閉経後６年内もしくは閉経後１０年超の健康女性　：　１７βエストラジオールもしくはプラシーボ
周期的micronized progesterone vaginal gel もしくは プラシーボ

プライマリアウトカム：2.5年、5年め評価、標準化組み合わせ神経心理試験：言語エピソード記憶評価
セカンダリアウトカム：遂行機能・全般認知

結果：平均57ヶ月治療期間後修正ITT解析
言語記憶に関して、複合スコア平均標準差＜（エストラジオール）ー（プラシーボ）＞は有意にあらず　(−0.06, 95% 信頼区間 −0.22 to 0.09) 　(2-tailed p = 0.33)

閉経後早期、後期群とも同様の差　 (2-tailed interaction p = 0.88)


閉経後群群、治療群差相互作用は遂行機能、全般認知とも有意でない


結論：　エストラジオール閉経後6年内治療開始は、閉経後10年超での治療開始群に比べ、言語記憶、遂行機能、全般認知機能に関して差を認めなかった。
エストラジオールは、閉経後からの期間関係なく、認知機能へのベネフィット・有害性なし

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こういうエビデンスを無視して効果あると、アンチエイジングのアホどもが・・・

https://goo.gl/lbrRZK

テロメア病へのダナゾール治療

骨髄不全、肝硬変、肺線維症、ひいては癌感受性増加を引き起こすテロメア維持・補修に関する遺伝的異常。アンドロジェンが歴史的に骨髄不全に用いられているが、培養・動物モデルで性ホルモンがテロメラーゼ遺伝子の発現を調整する・・・という序文


変な妄想広げないように・・・対象とされた患者像を示すと・・・

患者選択：年齢補正テロメア長　1パーセンタイル以下、テロメアのメンテナンス・修復関連遺伝子変異同定 or 血液異常(Hb 9.5 g/dL未満、血小板数 3万/mm³未満、好中球数 1000//mm³未満)、肺線維症のいずれかもしくは両者

最下段に疾患頻度推定される報告を掲げているが、家族性IPFの8-15％、sporadic IPFの1-3%、再生不良性貧血の3-5％程度の頻度と考えれる

この種の難病と思える疾患に、蛋白同化ホルモンで効果があったという・・・驚くべき報告


Danazol Treatment for Telomere Diseases
Danielle M. Townsley, et. al.
N Engl J Med 2016; 374:1922-1931May 19, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1515319

テロメア疾患の第１/2相前向き治験
ダナゾール800mg/日・経口投与24ヶ月間


telomere attrition加速減弱を目標、プライマリ有効性エンドポイントは、2年間観察年次減少率20％


27名登録後、プライマリエンドポイント評価可能12名患者全例でtelomere attrition減少認めたため、早期終了；ITT解析にて、　12/27(44%; 95% 信頼区間 [CI], 26 to 64)で既にプライマリ有効性エンドポイント合致



予想外なことに、ベースラインと比べ、24ヶ月目にはtelomereのゲインをほぼ全例認めた(11 / 12, 92%)


exploratory analysisにて、6ヶ月時点 (16 / 21 ; 平均増加, 175 bp [95% CI, 79 to 271]) 、12ヶ月時点(16 / 18 ; 平均増加,360 bp [95% CI, 209 to 512])で同様に増加認めた

血液学的反応として、3ヶ月　 19 / 24  (79%) 、24ヶ月時点10 / 12 (83%)であり



ダナゾール既知副作用としての肝酵素レベル・筋肉クランプ（Grade 2以下　41％、33％）

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テロメアは、repeated hexanucleotide:e (TTAGGG)nで、線状染色体 の終末に存在、テロメア機能としては、障害・感染DNA認識から染色体終末を防御する役割で、テロメラーゼ複合体によるテロメア修復は、分裂毎に遺伝素材 の避け得ない減少、すなわち"end replication problem"の解消にやくだつ。


テロメア疾患：

Telomere Diseases　Rodrigo T. Calado, et. al.
N Engl J Med 2009; 361:2353-2365December 10, 2009DOI: 10.1056/NEJMra0903373

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テロメア長とコモンな疾患の関連性
Telomere length and common disease: study design and analytical challenges
Hum Genet. 2015; 134(7): 679–689.

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 Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis
Volume 730, Issues 1–2, 1 February 2012, Pages 52–58
Telomeres and disease
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510711002892



特発性肺線維症の遺伝的リスク要素として、テロメラーゼ関連phynotypeがある
テロメラーゼは２つのコンポーネントとして、hTERTと: telomerase reverse transcriptase、 hTR：repeat addtionのためのtemplateを含む特異的RNA。
hTRは染色体３’末端へ(TTAGGG)nを追加するようhTR内でこのtemplateを使用。
細胞内でテロメラーゼは他の蛋白とholoenzymeを形成し、この生合成と安定性がX染色体DKC1遺伝子コードされているdyskerin蛋白に依存する

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前立腺癌アンドロゲン抑制療法とアルツハイマー病リスク

Testosterone-blocking治療、即ち、アンドロゲン抑制療法：androgen deprivation therapy (ADT)とアルツハイマー病リスクの関連性が検証された



Androgen Deprivation Therapy and Future Alzheimer’s Disease Risk
Kevin T. Nead, et. al.
Journal of Clinical Oncology Published online before print December 7, 2015
doi: 10.1200/JCO.2015.63.6266 JCO December 7, 2015 JCO636266

目的 前立腺癌とその後のアルツハイマー病リスクに関するADTとの関連性検証

方法 Stanford University と Mt. Sinai hospitalsの患者の後顧的コホート電子医療記録データ解析のため確証済み・埋込text-processing pipelie使用。ICD9版、CPTコード、薬品リスト、臨床記録からの薬剤疾患概念の存在記載を抽出。1:5 propensity scoreマッチ化、多変量補正Cox比例ハザードモデル使用で、ADTのアルツハイマー病への影響検証
ADT使用期間もアルツハイマー病リスクとの関連検証

結果 前立腺癌16,888名、登録・除外クライテリア含め検証、ADT 2,397 (14.2%)、フォローアップ期間中央値 2.7年間 (IQR, 1.0 - 5.4年間）
Propensity scoreマッチ化解析：　ハザード比, 1.88; 95% CI, 1.10 to 3.20; P = .021)
従来因子多変量補正Cox regression analysis：　ハザード比, 1.66; 95% CI, 1.05 to 2.64; P = .031)
共に、ADT使用とアルツハイマー病リスクの相関性統計学的に有意
アルツハイマー病リスク増加とADT使用期間増加に相関性有り　 (P = .016)
　

結論 一般住民コホートにおいて、前立腺癌治療中ADT使用と、アルツハイマー病の関連性を支持する結果となった。この研究は電子医療記録データ解析に新しい手法を用い医療の場のエビデンスを生成する、その有用性検証となった

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前立腺癌へのADT今後その期間や適応に関して議論が必要と思う


 Testosterone-Lowering Therapy for Prostate Cancer May Increase Alzheimer's Risk Finding comes from a study of biomedical data from patient records by Penn Medicine and Stanford researchers http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2015/12/nead/

閉経後ホルモン治療：治療開始1年間心血管死亡リスク増加、中止後も増加

閉経後ホルモン治療というのは対象を選択すれば良いのだろうが、なかなかやっかいな代物だ

治療開始直後1年間は、心血管死亡リスク増加に苛まれ、中止後も心血管死亡リスク増加するという現象


年毎に開始中断を繰り返す、annual HT discontinuation法というのはとても危険な手法の可能性あり


Increased cardiovascular mortality risk in women discontinuing postmenopausal hormone therapy
Tomi S. Mikkola, et. al.
JCEM First Published Online: September 28, 2015
DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-1864

閉経治療1年内に、心血管死亡リスク有意に増加　 (標準化死亡率　; 95% 信頼区間 1.26; 1.16–1.37)

フォローアップ1年超過すると、減少する(0.75; 0.72–0.78)


閉経治療初年内卒中死亡リスクは増加 　(1.63; 1.47–1.79するも、その後はリスク減少する(0.89; 0.85–0.94)


ホルモン治療利用者と比較でさえ、心血管死(2.30; 2.12–2.50)、卒中死 (2.52; 2.28–2.77)リスクは増加する


60歳未満でホルモン治療中止女性では、60歳以上では見られない心血管死亡リスク増加する(1.94; 1.51–2.48)

大規模コホート：テストステロン補充正常値回帰は男性の心筋梗塞、死亡率減少をもたらす？ ・

【インチキ概念：男性更年期】高齢者テストステロン補充3年間でIMT、冠動脈カルシウム改善せず、性的機能・QOLも効果無し
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/08/3imtqol.html

と書いたが、反する大規模コホート報告（低テストステロン値　83010名の在郷軍人後顧的検討）がなされた。

以下に掲載の論文参照いただきたいが・・・

かたや、RCTでアウトカムはIMTなどの動脈硬化指標
かたや、後顧的検討でアウトカムは重大イベント指標

アウトカムだけ見れば、後者圧倒だが、3年程度では、IMT、冠動脈カルシウムといった血管病変に変化認めないのに、5−6年間で重大なアウトカムに影響をもたらすとは・・・ちょっと信じがたい




5−6年の検討のはずなのにフォローアップ12−14年間に差が拡大しているという後顧的研究ならではの不自然さ
さらに、死亡率の方が心筋梗塞より先に治療差がついている。


不自然な結果だと私は思うが、大喜びしている記事が欧米マスコミに・・・



Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men
Rishi Sharma, et. al.
EHJ DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv346
First published online: 6 August 2015



カテゴリー分け

Gp1: TRT with resulting normalization of TT levels
Gp2: TRT without normalization of TT levels
Gp3: Did not receive TRT

Gp1 (n = 43 931, 年齢中央値　66 歳、平均フォローアップ　6.2年) vs. Gp3 (n = 13 378, 年齢中央値　66歳、平均フォローアップ　4.7 年間) 　propensity-matched cohort

全原因死亡率ハザード比（HR）　0.44、信頼区間（CI）　0.42−0.45
心筋梗塞（HR）　0.76, CI 0.63–0.93)
卒中（HR）　0.64, CI 0.43–0.96

(A–C) Kaplan–Meier curve depicting the all-cause mortality among different propensity-matched study groups.





(A–C) Kaplan–Meier curve depicting the myocardial infarction-free survival among different propensity-matched study groups.

同様に、全原因死亡率　 (HR: 0.53, CI 0.50–0.55)、MIリスク　(HR: 0.82, CI 0.71–0.95)、卒中リスク (HR: 0.70, CI 0.51–0.96) もGp1 vs. Gp2 (n = 25 701, 年齢中央値 = 66 歳、フォローアップ平均 4.6 年間)で有意差



Gp2 vs Gp3で、心筋梗塞、卒中リスク差なし

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【インチキ概念：男性更年期】高齢者テストステロン補充3年間でIMT、冠動脈カルシウム改善せず、性的機能・QOLも効果無し

【ロコモティブ症候群】と【男性更年期】を学会雑誌特集記事にしたのは、日本医師会の歴史的愚行だと思う。国際的に概念吟味されてない概念をあたかも確立した概念の如く扱う編集に責任がある・・・


プライマリ・アウトカムとしてはソフトな指標である検査指標改善を目的としたRCTにてもテストステロン補充の有益性認めない。



60歳以上男性　308名対象のプラシーボ対照二重盲検平行群ランダム化トライアル
低値と低値から正常レベルのテストステロン値　100-400 ng/dL;遊離テストステロン　50　pg/mL対象

１％テストステロン　7.5g　3年間投与　vs プラシーボ



Effects of Testosterone Administration for 3 Years on Subclinical Atherosclerosis Progression in Older Men With Low or Low-Normal Testosterone Levels
A Randomized Clinical Trial
Shehzad Basaria, et. al.
JAMA. 2015;314(6):570-581. doi:10.1001/jama.2015.8881.










副作用に関して・・・

アセトアミノフェン：妊婦一定期間以上服用で男性胎児テストステロン減少：停溜睾丸・不妊など副作用の可能性

アセトアミノフェンと言えば、かぜ薬などにも含まれ、日本でも処方用量が欧米同等に近くなりその臨床的有用性再評価されたばかりなのだが・・・

アセトアミノフェンを妊婦が一定期間以上使用すると男性胎児の血中テストステロン減少をもたらすらしい

Prolonged exposure to acetaminophen reduces testosterone production by the human fetal testis in a xenograft model
Sander van den Driesche1, et. al.
Sci Transl Med 20 May 2015: 　Vol. 7, Issue 288, p. 288ra80 Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa4097

多くの男性生殖器疾患は、胎児期低テストステロンと関連するとされるが、胎児期テストステロン抑制の要因は多くは知られてない。妊娠期アセトアミノフェン長期使用はその子供・男児の停留睾丸と関連するが、胎児期テストステロン産生について影響は不明であった。

アセトアミノフェンの臨床的投与量・レジメンによるヒト胎児精巣暴露異種実験モデルで検証。7日間アセトアミノフェン治療量暴露で、ヒト胎児精巣異種組織所有去勢宿主マウスで、血中テストステロン45％減少、p＝　0.025。精巣重量18％減少。しかし、1日程度の暴露ではパラメータ変化無し。
宿主マウス最終投与1時間後血中濃度は治療経口投与量後のヒトのそれ以下であった。

ラットの子宮暴露研究で、鍵となるステロイド原性酵素、Cyp11a1, Cyp17a1の発現減少からテストステロンの減少が生じた。

アセトアミノフェン1週間継続投与で、胎児テストステロン産生を抑制し、副作用を生じる可能性がある

さらなる研究が必要で、用量依存的なのか、治療期間との関係など、最大許容量、治療期間が明らかになってほしい

男性更年期という愚： 特にテストステロン注射は心血管イベントリスク増加させる

｢血中、組織中の成分が減少しているなら、外から補充すれば良い｣というサプリメント原理主義の愚劣さ　・・・　泌尿器学会や婦人科学会系にもその種の発想でいいかげんなことを言う教授どもがあふれている

｢あるある問題｣からなんの進展もない・・・嘆かわしい


テストステロンによる副事象、心血管系への悪影響に関して配慮せず、利点だけを提示する、研究者倫理だけでなく、医師倫理でも問題


投与法として、注射、経皮パッチ・ゲルなどあり、血中濃度の動態も異なる
ゲル、注射、パッチでその安全性の違いを検討した後顧的分析報告



Comparative Safety of Testosterone Dosage Forms
J. Bradley Layton, et. al.
JAMA Intern Med. Published online May 11, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.1573

54万4115名のテストステロン開始、3データセット間
注射　37.4％、　パッチ　6.9％、　ゲル　55.8％


Medicareコホートの男性の大部分は、注射開始　51.2％
US商用保険者の大部分は、ゲル開始　56.5％
UKデータベースでは、注射、ゲル同数程度でそれぞれ41％


心筋梗塞、不安定狭心症、卒中の心血管ハザード比は、ゲル製剤使用男性と比較し、注射しようでは、心血管イベントハザード高い　(1.26; 1.18-1.35)、同様に入院 (1.16; 1.13-1.19)、死亡ハザード (1.34; 1.15-1.56) 高いが、 VTE (0.92; 0.76-1.11)では差を認めない

ゲルに比べ、パッチでは、心血管イベントハザードリスク増加せず　(1.10; 0.94-1.29), hospitalization (1.04; 1.00-1.08)、同様に死亡  (1.02; 0.77-1.33)、VTE (1.08; 0.79-1.47)も増加せず

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パッチ、ゲル製剤だって安全性が担保されているわけではない・・・







JAMA. 2013;310(17):1829-1836. doi:10.1001/jama.2013.280386.

米国FDA：テストステロン製剤を病態と関連する低・無テストステロン血症にのみ限定；複数の心血管系リスク増加報告による処置

｢血中測定で足りなきゃ、補充すれば良い｣、さらに悪のりして、｢測定しなくても、不足事象上があれば補充すれば良い｣という乱暴なやり口は、ホルモン補充療法原理主義者・・・日本国内にも、それが普通に通用しているかのような振る舞いをする医師たちが存在するし、それに乗じ関連商品輸入業者や販売業者も・・・この話題日本のメディアで飲用されることは少ない（NHKを含め・・・）


報道内容

米国内では、2009年から2013年にかけて、販売量が75％増大し、230万処方数で、40-64歳で70％をしめる。米国FDAにおいては、昨年9月に、精巣機能異常を示す遺伝子的疾患・腫瘍などの病的状態の男性に使用制限するよう独立助言委員会からの提言があったとアナウンス。メーカーに対して各種製剤において、心血管リスクを高めないか研究するよう依頼。昨年カナダでも同様の警告を行っている。
http://www.reuters.com/article/2015/03/03/us-usa-health-testosterone-idUSKBN0LZ2NE20150303

FDA Drug Safety Communication: FDA evaluating risk of stroke, heart attack and death with FDA-approved testosterone products
http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm383904.htm


｢ We have been monitoring this risk and decided to reassess this safety issue based on the recent publication of two separate studies that each suggested an increased risk of cardiovascular events among groups of men prescribed testosterone therapy.｣
２つの独立した研究結果から安全性に鑑みテストステロン処方による男性への心血管イベント増加を確認

｢Testosterone products are FDA-approved only for use in men who lack or have low testosterone levels in conjunction with an associated medical condition.｣

FDAは、病態と関連する、低テストステロン値あるいは無テストステロン時のみ使用を限定するとした。



FDAが採用した２つの研究というのは、以下のなにを指すのか・・・はっきりさせたい

https://scholar.google.co.jp/scholar?as_ylo=2011&q=testerone+cardiovascular

閉経後早期ホルモン治療、心血管疾患予防に役立たず

閉経後ホルモン治療（menopausal hormone therapy (MHT))は、心血管疾患予防に役立つか？

閉経後早期開始のMET後のCVDリスク評価、ランダム化対照トライアル

Arterial Imaging Outcomes and Cardiovascular Risk Factors in Recently Menopausal Women: A Randomized Trial ONLINE FIRST
S. Mitchell Harman,  et. al.
Ann Intern Med. Published online 29 July 2014 doi:10.7326/M14-0353

セッティング: ９つの U.S. academic center

被験者: 健康閉経女性（４２－５８歳、閉経後６－３６ヶ月経過、CVDイベント既往無し、冠動脈石灰化スコア（CAC)　50 Agatston units未満、エストロゲン・脂質低下薬剤90日内服用無し）

介入：　Oral conjugated equine estrogens (o-CEE), 0.45 mg/d, or transdermal 17β-estradiol (t-E2), 50 mcg/d, each with 200 mg of oral progesterone for 12 days per month, or placebo for 48 months.

測定：プライマリエンドポイント：年次頸動脈IMT　(CIMT)
セカンダリエンドポイントは、CVDリスクマーカーの変化


727名をランダム割り付けし、CIMT最低1回施行89.3％、48ヶ月後施行79.8％
平均CIMT増加0.007mm/年はグループ横断的に同様。
CAC増加比率もグループ間に差は認めず

o-CEEとt-E2で差を認めず

LDL、HDLコレステロール値は改善、CRP、性ホルモン結合グロブリンは改善するも、IL-6はo-CEEで増加。
インスリン抵抗性はt-E2で減少。
重篤副事象は治療群で差は認めない。


Limitation: Power to compare clinical events was insufficient.

結論：MHT4年間では、動脈硬化進展に影響を与えない、しかし、CVDリスクマーカーをある程度は改善した。

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日本のこの種の学会は、中立的スタンスじゃなく、治療することに偏った見解をだすのが、通常。

上記結論では、ソフトアウトカムと言えるIMTの改善すらみとめないのだが、脂質特性・CRP改善・インスリン抵抗性改善をもって、是認的見解を述べるのは目に見えている。

・・・日本の臨床科学への疑念を生む大元で、ＨＲＴ関連が目立つが、他の各臨床系学会共通・・・、とうの昔から、我々日本の末端の医者は、自国内学会への信頼を持っていないと断言しておこう。
（日本のＮＡＦＬＤ・ＮＡＳＨのガイドラインもひどいなぁ、アクトスが第一選択なんだって・・・ばっかじゃなかろうか）

新聞見だし通り、「閉経後早期ホルモン治療、心血管疾患予防に役立たず」で良いはず・・・

Hormone therapy in early menopause doesn’t protect against heart disease, study finds
http://www.bostonglobe.com/lifestyle/health-wellness/2014/07/28/hormone-therapy-early-menopause-doesn-protect-against-heart-disease-study-finds/Bbc0ioLOF55cNkKddiN7qJ/story.html

血管運動神経障害（ホットフラッシュなど）：エストロゲン治療とSNRI治療比較

ホットフラッシュ/夜間汗など自律神経(血管運動神経)障害への治療としてゴールドスタンダードだが、関連リスク故、使用困難ぎみである。SNRIである、ヴェンラファキシン（エフェクサー）は、非ホルモン治療として広く用いられている。臨床的印象からはエストロゲンより効果は落ちる。同時に評価されたデータは無かった。



Low-Dose Estradiol and the Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor Venlafaxine for Vasomotor SymptomsA Randomized Clinical Trial
Hadine Joffe, et. al.
JAMA Intern Med. Published online May 26, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.1891

目的：低用量経口17βエストラジオール/低用量ウェンラファキシン徐放剤をVMS症状軽減の有効性・耐用性の検証

研究デザイン・セッティング・被験者：住民から339名の閉経前・閉経後女性（ 1日2回以上のVMSを有する（平均、8.1/日）：　MsFLASH (Menopause Strategies: Finding Lasting Answers for Symptoms and Health) clinical network サイトにて募集

ランダム化二重盲験
・　low-dose oral 17β-estradiol (0.5 mg/d) (n = 97), low-dose venlafaxine hydrochloride extended release (75 mg/d) (n = 96)
・　 placebo (n = 146)
×８週間


主要アウトカム・測定
プライマリアウトカム：治療8週後のVMS日内回数平均
セカンダリアウトカム：VMS重症度、不快さ、日常生活への影響。
ITT解析にて、VMS回数の変化を比較



 ベースラインと比較して、8週目の平均VMS回収は、
エストラジオール群　3.9 (95% CI, 2.9-4.9) VMS per day (52.9% reduction)
ヴェンラファキシン徐放 4.4 (95% CI, 3.5-5.3) VMS per day (47.6% reduction)
プラシーボ群　5.5 (95% CI, 4.7-6.3) VMS per day (28.6% reduction)


エストラジオールでは、プラシーボ比較で、2.3回/日減少（p < 0.001)
ヴェンラキシン群では、同様1.8回/日減少 (p = 0.005)


VMS重症度、日常生活への不快さ、影響へも一致した効果。

 低用量エストラジオールは、ヴェンラファシンに比べ0.6回症状回数を減少（ p = 0.09)

 治療満足度は、対プラシーボで、エストラジオールが最大（70.3％） ( p < 0.001)
プラシーボが最小(38.4%) 、ヴェンラファキシンは中間(51.1%) (p = 0.06)


両介入とも耐用性良好

閉経後女性ホルモン投与緑内障リスク減少？

網膜ガングリオン細胞はエストロゲン受容体発現し、さらに、閉経後ホルモン投与と、眼球内圧減少の関連性が報告されていた。後顧的研究だと、エストロゲンを含む閉経後ホルモン投与にて、POAGリスク減少の可能性あり



The Potential Association Between Postmenopausal Hormone Use and Primary Open-Angle Glaucoma
Paula Anne Newman-Casey, et. al.
JAMA Ophthalmol. Published online January 30, 2014. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.7618

閉経後女性ホルモン：高値 も低値も認知症リスク J字型 特に、糖尿病 ;女性ホルモン補充ドグマへの反証

ドグマ・ドグマと言ってる人ほど、ドグマにはまってるなぁと、以下の趣旨と関係ないことを書き込み


閉経後女性へのエストロゲン補充は認知症リスクを軽減するという根拠無きドグマへの反証

インチキドグマ→http://goo.gl/Lzhtcl

内因性エストラジオール(E2)の認知症への影響調査目的、そして、これらの関連性に血管疾患リスク要素・炎症性・凝固系マーカーが関連するか検討


結論から言えば、女性ホルモン濃度増加ほど、また低下ほど、認知症リスク増加する


E2濃度増加は、閉経後女性、特異糖尿病女性において認知症のリスク

5644名のFrench population-based prospective study (the Three-City Study)データ
補正Cox比例ハザードモデルにて、総E2と認知症リスクにはJ字型関連性あり　(p = 0.001)
総E2値に於ける4分位最大ｖｓ最小は、それぞれ、認知症リスク増加関連性　 (補正ハザード比 [HR] [95% 信頼区間] = 2.2 [1.1–4.5] 、 HR = 2.4 [1.2–5.2])

重要なのは、非糖尿病患者に比べ、Ｅ２値高値 は劇的にリスク関連性増加する　(上位E2４分位　補正　HR 　 = 14.2 [1.60–123] 、 HR = 3.4 [0.1–147],p interaction　P <　0.05　)


同様な結果が、bioavailable-E2でも見られる

炎症、血中凝固マーカー補正後もこの結果に影響なし。総テストステロンでも相関性有意差なし

High plasma estradiol interacts with diabetes on risk of dementia in older postmenopausal women
Laure Carcaillon,
Neurology, Published online before print January 29, 2014, 
doi: 10.1212/WNL.0000000000000107 
Neurology 10.1212/WNL.0000000000000107

テストステロンは心筋梗塞リスク増加する ；６５歳以上及び心疾患保有者

テストステロン処方(n=55,593)の医療データベース解析

非致死性急性心筋梗塞への、テストステロン処方の影響、前後比較

高齢者（６５歳以上）及び心疾患既往若年（６５歳未満）では、テストステロン処方後心筋梗塞リスク増加する





Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy Prescription in Men
William D. Finkle, et. al.
PLOSone Published: January 29, 2014
DOI: 10.1371/journal.pone.0085805

ホルモン・オキシトシンにより男性貞操深まり、報酬系が関与する

オキシトシン：　うわき防止ホルモン・貞節保持ホルモン・一夫一婦制度保持ホルモン・・・　2012/11/15

上記は、オキシトシン鼻スプレーを投与し、浮気的行動を計測し、その抑制効果を示した報告。

fMRIにて、深めた報告

二重盲験プラシーボ対照被験者内pharmaco-functional MRI を20名のヘテロ性癖男性

オキシトシン治療（24単位）にて、女性パートナーを見知らぬ女性より認識し、顔見知り女性へは反応無し。これは、パートナーへの反応が見知らぬ女性より大きく、腹側被蓋野（ventral tegmental area, ventral tegmentum、VTA）や側坐核（Nucleus accumbens, NAcc）を含む脳の報酬系において反応促進が見られた。
左NAccで、オキシトシンは、顔見知り女性のそれと比較してパートナーでのニューラル反応を促進する。このことから、単に顔見知りの自省より、パートナーとは、そのつながりが特異的であることを意味する。
オキシトシンは、パートナーへのロマンティックなつながり重視を男性にもたらし、パートナーへの恋心を促し、報酬的価値を見いだす。

Oxytocin enhances brain reward system responses in men viewing the face of their female partner
Dirk Scheele
PNAS November 25, 2013

【男性更年期・ホルモン補充を煽る愚劣な人々への警告】テストステロン補充療法：死亡率・心筋梗塞・卒中への影響

世の中には、正常範囲から逸脱したらそれを補正すれば元通り・・・などという安直な考えをもつ人が多いが、事に、内分泌系は複雑なフィードバックシステムやネットワークシステムを含有することを承知してるくせに・・・単に補充すれば良いという安直すぎる誤った考え方。

「男性更年期」などと命名し、性腺機能低下症というラベリングの元、テストステロン商品の広告キャンペーンがなされてるが、その潜在的危険性には触れないことがおおい。

睡眠呼吸障害悪化、前立腺癌リスク増悪示唆されてきた。

既存冠動脈疾患評価が充分なされたケースにおいて、テストステロン補充により、死亡率・心筋梗塞・卒中の副事象アウトカムリスク増加が示された


Association of Testosterone Therapy With Mortality, Myocardial Infarction, and Stroke in Men With Low Testosterone Levels
Rebecca Vigen, et. al.
JAMA. 2013;310(17):1829-1836. doi:10.1001/jama.2013.280386.

低テストステロン（< 300 ng/dL)男性へのホルモン補充療法
2005−2011年、在郷軍人システムでの後顧的検討


プライマリアウトカムは、全死亡率、心筋梗塞、虚血性卒中


低テストステロン血症（総テストステロン <300 br="" ml="" nbsp="" ng="">

アウトカムイベント　1710のうち、死亡　748名、　心筋梗塞　443、卒中　519


テストステロン無治療　7486名のうち、死亡　681名、　心筋梗塞　420、　卒中　486
テストステロン治療1223名のうち、死亡　67名、　心筋梗塞　23、卒中　33


絶対的イベント発生率は、無治療　19.9％　vs　テストステロン治療　25.7％
（冠動脈造影後3年時点絶対的リスク差　5.8％ [95% CI, -1.4% to 13.1%])　


冠動脈疾患存在補正Cox比例ハザードモデルで、テストステロン治療使用は、時間変数共役要素使用にて、副事象アウトカムリスク増加と関連
 (ハザード比, 1.29; 95% CI, 1.04 to 1.58)

既存冠動脈疾患有無に関して、テストステロン治療のeffect sizeに有意差認めず 　 (test for interaction, P = .41).

閉経後女性：経口結合型ウマエストロゲン(経口CEEs)は強い血栓促進作用：静脈血栓・心筋梗塞リスク増加の可能性

ある種の介入のリスク・ベネフィット比較は、やはり、プラシーボでなければならないだろう。最近はやりのインチキは、プラシーボ比較でなく、より効果の無いと考えられる対照介入もしくは有害性が少ないだろうという対照介入との比較。

経口結合型ウマエストロゲン(経口CEEs)と経口エストラジオール比較

しかも、観察研究

経口CEEｓ使用は、静脈血栓リスク高く、心筋梗塞発症との関連性があるという結論


Lower Risk of Cardiovascular Events in Postmenopausal Women Taking Oral Estradiol Compared With Oral Conjugated Equine Estrogens
Nicholas L. Smith, 　et. al.
JAMA Intern Med. Published online September 30, 2013. doi:10.1001/jamainternmed.2013.11074

補正解析にて、現行経口CEEs使用は、現行経口エストラジオールと比べ、静脈血栓リスク増加と関連　(オッズ比, 2.08; 95% CI, 1.02-4.27; P = .045)
心筋梗塞を統計学的有意差に至らないものの、リスク増加の可能性　(odds ratio, 1.87; 95% CI, 0.91-3.84; P = .09)  

虚血性卒中リスク増加とは相関せず　(odds ratio, 1.13; 95% CI, 0.55-2.31; P = .74)

140の対照者あいだで、エストラジオール使用に比べ、endogenous thrombin potential–based normalized activated protein C sensitivity ratio増加し、強い血栓痙性作用を示唆する。

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エストロゲン単独投与やエストロゲン・黄体ホルモン周期的投与などの使用方法不明。
なにより、プラシーボ比較でないため、経口エストラジオール投与の安全性を担保する報告ではない。

こういう報告をミスリードに使う、医療関係者が多く・・・今後、取り扱いに注意すべき報告として記録する

性腺ステロイドホルモンと体組成・筋肉量、性機能の関連性 → 男性でも低エストロゲンが問題

数百万のレベルで、テストステロン治療され、処方数は毎年増加しているとのこと。1993年と2000年で5倍も増加。一方で、健康若年成人のテストステロン濃度２SD未満という基準値への疑念もある(http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/04/blog-post_1951.html)。男性の循環血中エストラジオールの80％はテストステロンの芳香族化(aromanization)によるもの。血中テストステロン濃度減少はエストラジオール不足とともに生じる。にもかかわらず、アンドロゲンのみの評価されており、併存するエストロゲン不足への評価がなされてなかったため、以下の一見奇異な介入試験が行われた。

一刀両断：Gordian Knotとエディトリアルで評価されている研究


テストステロン・エストラジオール抑制と、テストステロン投与、テストステロン→エストラジオール転換抑制の介入


テストステロン投与による用量明記研究で、血中レベルと関連した、体組成、筋肉量、性機能への効果が判明したという結論。

テストステロン低値が問題じゃなくてエストロゲン低値が問題なのだという解釈も可能。
http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/GeneralEndocrinology/41551

エストロゲン不足は男性性腺機能障害でも鍵である


Gonadal Steroids and Body Composition, Strength, and Sexual Function in Men Joel S. Finkelstein, et. al.
N Engl J Med 2013; 369:1011-1022September 12, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1206168

【序文】 テストステロン欠乏診断への現行アプローチでは、様々なテストステロン濃度からの生理学的変化を反映せず、臨床的所見へのテストステロン不足、エストラジオール不足か、その両者の影響かも考察できない。

【方法】 ゴセレリン酢酸塩（内因性テストステロン・エストラジオール抑制）投与した、20-50歳の健康男性 ・プラシーボ ・テストステロン・ゲル連日　1.25ｇ、　2.5ｇ、　5g、　１０　ｇ 16週間投与 他の健康男性　202名に対し、ゴセレリン酢酸塩、プラシーボゲル、テストステロンゲル、アナストロゾール（テストステロン→エストラジオール転換阻害）投与 プライマリアウトカムを体脂肪・除脂肪体重比率 皮下・腹部内部脂肪容積、大腿部筋肉面積・強度、性機能も評価

【結果】 アナストロゾール無しの場合、プラシーボ。テストステロン 1.25、2.5g体脂肪比率増加(平均テストステロン濃度, 44±13 ng /dL, 191±78 ng /dL 337±173 ng /dL) アナストロゾール無しでは、除脂肪体重・大腿筋面積は、プラシーボ・テストステロン1.25 g投与群で減少 下肢プレス筋力は、プラシーボ群でのみ減少。一般に、性的欲求は、テストステロン投与減少と共に減少。

【結論】 テストステロン量が、除脂肪体重、脂肪体重、筋力、性的機能に対して、男性では必要。 アンドロゲン不足は、除脂肪体重、筋肉サイズ、筋肉量減少の説明となり得る。 エストロゲン欠乏は、おもに体脂肪増加と関連 両ホルモンは、性機能減少に寄与する 性腺機能低下の評価管理がこれらの変化へのアプローチ方法として示唆される。

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だが、この種の性ホルモン介入がすべての臨床的アウトカムを改善させるというエビデンスは存在しない

【米国】中年男性向きテストステロン処方乱発：ベネフィット・基準曖昧な中・・・　疲労だけで処方も・・・ 2013/01/05

男性更年期のアンドロゲン補充療法・・・・エビデンス無し、リスク可能性大　2004年 05月 06日

NEJM報告は性ホルモン治療是認説に偏ったように思えるのだが・・・