抗リウマチ剤と結核・非結核性抗酸菌症

生物学的製剤と呼吸器疾患　診療の手引き
http://fa.jrs.or.jp/guidelines/guidance_respiratory-disease.pdf


p59あたりにNTM症が記載されている。MAC症に関して積極的に治療すべしという印象を受けたが、検討数が少なく、菌種毎の検討ではさらに解析途上といったところだろう。






以下は、オンタリオ州、67歳以上の関節リウマチ患者住民ベースのNested Case-controlled研究

Increased risk of mycobacterial infections associated with anti-rheumatic medications
Sarah K Brode , et. al.
Thorax 2015;70:677-682 doi:10.1136/thoraxjnl-2014-206470

5万6千269名高齢RA患者のうち、結核発症　37例、　NTM症　211例、　各々の対照は10

結核、NTM症では共に抗TNF製剤でその尤度高い(未使用比較);
adjusted ORs (95% CIs) 　 5.04 (1.27 to 20.0) 、 2.19 (1.10 to 4.37)


免疫抑制作用強力な、アラバ（レフルノミド）や他の抗リウマチ剤でもTB、NTM症との関連高い
一方、経口ステロイドやヒドロキシクロロキン（現時点では日本未承認）は、NTM症と関連性が高い

NTM症を結核症とともに調査している。やはり共にBio製剤でのリスク増加は確か。しかし、若干薬剤により影響差もありそう


NTM診断治療意思決定にはスキルが必要という実感があるが、

関節リウマチ： 生物製剤にて癌発生リスク減少？

1997－2011年、Taiwan National Health Insurance Research Databaseを用いた国内コホート研究結果


TNF-αアンタゴニスト4426名、nbDMARDs 17704名を対照に検討。

生物製剤、nbDMARDsコホートで癌発生率は、 5.35 (95% 信頼区間 [CI]　：　4.23 - 6.46）、　7.41　(95% CI; 6.75 - 8.07)/ 千人年

Cox比例ハザードモデルに基づくと、生物製剤にて癌発生ハザード比減少　0.63 (95% CI; 0.49 - 0.80, p < 0.001)





The risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis taking tumor necrosis factor antagonists: a nationwide cohort study
Chun-Ying Wu, et. al.
Arthritis Research & Therapy 2014, 16:449 doi:10.1186/s13075-014-0449-5
Published: 30 September 2014
http://arthritis-research.com/content/pdf/s13075-014-0449-5.pdf

secukinumab:エタネルトセプト：強直性脊椎炎 有効性・安全性二重盲験臨床トライアル

強直性脊椎炎は、進行性の炎症性脊椎炎症、脊椎強直、末梢性関節炎を特徴とする慢性自己免疫性疾患であり、IL-17が鍵となる炎症性サイトカインとされている。

抗IL-17Aモノクローナル抗体である、secukinumabの有効性安全性評価治験

ランダム化二重盲験proof-of-concept研究（ドイツ　4、オランダ　2、英国　２）
18−65歳を４：１割り付け（２×１０ mg/kg)とプラシーボ　3週間分離投与




Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Dominique Baeten , et. al.
The Lancet, Volume 382, Issue 9906, Pages 1705 - 1713, 23 November 2013 
Published Online: 13 September 2013

プライマリ有効性エンドポイントは、６週目Assessment of SpondyloArthritis international Society criteria for improvement (ASAS20) スコア（ベイズ解析）
安全性は28週目評価
37名の中等度・重度強直性脊椎炎をふるい分けし、30名をランダム化
secukinumab n=24 vs プラシーボ n=6
最終有効性解析対象は、secukinumab 23 、プラシーボ 6、安全性検討対象は30名全員

6週目、ASAS20治療反応は、介入群 59% vs プラシーボ 24%
(プラシーボ比較優越性確率　99.8％）
重度副事象、黄色ブドウ球菌による皮下膿瘍が1例、重度副事象として介入群で生じた。

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参考：ノバルティスのsecukinumab(AIN457)、エタネルセプトに対して優越性を立証 乾癬に対する直接比較第III相臨床試験において http://www.novartis.co.jp/news/2013/pr20130718.html

重症ANCA関連血管炎：リツキシマブ単独治療は従来免疫抑制剤に対し非劣性

臓器障害を有する重症ANCA関連血管炎に対し、リツキシマブ単独経過と、シクロフォスファミド→アザチオプリンという通常治療

"Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis"
Specks U, et al
N Engl J Med 2013; 369: 417-427.

多施設ランダム化二重盲験二重ダミー非劣性トライアル
介入：リツキシマブ　375mg/体表面積m2　週1回4週毎→プラシーボ
対照：シクロフォスファミド 3-6ヶ月投与後アザチオプリン12-15ヶ月
プライマリアウトカムは、6ヶ月後に完全寛解、そして18ヶ月間の寛解維持
登録　197名
6ヶ月時点完全寛解は、リツキシマブ群　64％、　CPA/AZT群　53％
12ヶ月、18ヶ月時点での完全寛解維持率は
リツキシマブ群で　48％、39％、対照群は38％、33％

リツキシマブは事前特異的クライテリアに合致した非劣性に一致（　P　<　0.001、非劣性限界　20％）

完全寛解期間、再発の回数、重症度を含む全ての有効性測定項目で有意差認めず。

ベースラインでの疾患再発を有する101名のうち、リツキシマブは通常の免疫抑制剤に比べ優越性、6ヶ月時点、１２ヶ月時点で有り（ p = 0.01、 p = 0.009)
ただし、18ヶ月時点で有意差認めず(p=0.06)
リツキシマブ群の多くの患者は再構築B細胞性。グループ間の副事象有意差認めず。

関節リウマチ：抗TNF治療開始は帯状疱疹再活性化と関連せず

帯状疱疹のreactivationは、不均等にリウマチ患者に影響を与えるが、抗TNF治療の帯状疱疹リスク増加との関与不明。

関節リウマチや他の炎症性疾患患者において、抗TNF治療開始患者において、非生物学的製剤治療レジメン開始患者と比べても、帯状疱疹リスク増加と関連せず

Association Between the Initiation of Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy and the Risk of Herpes Zoster
Kevin L. Winthrop,  et. al.
JAMA. 2013;309(9):887-895. doi:10.1001/jama.2013.1099.