遅発性腺機能低下男性：テストステロン補充による体性痛・メンタルヘルス有用性示唆

遅発性LOH男性においてテストステロン補充療法によるbodily pain(BP)スケール、Mental Helth(MH)スケール改善示唆

ただ、後顧的研究なので　エビデンスレベルとしては限定的

<hr>

遅発性腺機能低下症（LOH）男性の慢性疼痛症候群の治療にテストステロン補充療法（TRT）を6ヶ月間投与することが有効であるかどうかを検討

慢性疼痛症候群を有する60名の性腺機能低下症患者（TRT群31名、対照29名）を日本で実施した無作為化比較試験から抽出

慢性疼痛はShort-form (36) Health Survey (SF-36)のbodily pain (BP)サブスケールに基づいて評価し、スコア50.0以下の患者を慢性疼痛に悩まされているものとして定義

その結果、6ヶ月間のTRTはBP、SF-36のメンタルヘルス、睡眠障害（Aging Male Symptoms question 4）の有意な改善につながる可能性が示唆された。

全体として、著者らは、慢性疼痛を有する LOH男性において、6ヵ月間のTRTは疼痛と生活の質のいくつかの側面を改善することができると結論づけしている。

Efficacy of testosterone replacement therapy on pain in hypogonadal men with chronic pain syndrome: A subanalysis of a prospective randomised controlled study in Japan (EARTH study)

Yuki Kato  Kazuyoshi Shigehara  Shohei Kawaguchi  Kouji Izumi  Yoshifumi Kadono  Atsushi Mizokami

First published: 24 July 2020 https://doi.org/10.1111/and.13768

https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/and.13768

<hr>

遅発性腺機能低下症（LOH）は、様々な臨床症状として現れ、高齢男性においてはテストステロン値の低下を伴う病態が併発している（Lunenfeldら、2015年）。多くの高齢男性は、腰痛やomarthralgia（型関節痛）などの慢性疼痛症候群に悩まされることが多く、これらはLOH症候群の特徴的な症状として認識されてきた。'慢性疼痛'は、身体的・精神的健康の指標として広く用いられているSF-36スコアの身体的苦痛（BP）サブスケールに含まれている（Fukuhara, Ware, Kosinski, Wada, & Gandek, 1998）。 男性の健康関連QOL（Quality of Life）を評価するための貴重なツールであるAging Male Symptoms（AMS）スケールには、LOH症候群の臨床症状としての慢性疼痛の評価に関する質問も含まれている（Heinemann et al. 動物を用いたいくつかの先行実験研究では、テストステロンが疼痛感覚に有意な影響を与えることが実証されており、テストステロン欠乏症と慢性疼痛との関連性が性腺機能低下症患者において示唆されている(Fanton, Macedo, Torres-Chavez, Fischer, & Tambeli, 2017)。 

テストステロン補充療法（TRT）は、LOH症候群の高齢男性において適切なQOLを維持するために広く投与されており、死亡リスクの低下に寄与すると報告されている（Lunenfeld, Arver, Moncada, Rees, & Schulte, 2012）。しかし、性腺機能低下男性の慢性疼痛症候群に対するTRTの臨床的効果は現在のところ検討されていない。

以前、日本の性腺機能低下男性の身体的・精神的健康に対するTRTの1年間の効果を調査した無作為化比較試験（RCT; EARTH study）があった（Konaka et al. 現在の研究では、EARTH試験のサブアナリシスを行い、慢性疼痛を訴えるLOH男性を対象に、6ヶ月間のTRTの疼痛に対する効果を評価

<hr>

discussionから・・・

テストステロンレベルは電気刺激時のヒトの中前頭前野の活性化と正の相関があり、その結果、痛みの知覚が減少し、テストステロンと神経系との相互作用を引き起こすことが示されています(Choi et al., 2011)

免疫細胞とニューロンとの相互作用によって媒介される炎症は、痛みの発生に重要な役割を果たす(Scholz & Woolf, 2007)。マクロファージ、好中球、Tリンパ球、マスト細胞などの常駐免疫細胞および循環免疫細胞は、末梢組織の損傷、炎症または神経損傷に応答して浸潤し、活性化することができる。これらの活性化された免疫細胞から放出される炎症性サイトカインやケモカインのような前頭葉の炎症性メディエーターは、侵害受容器の感作を誘導し、侵害受容器の一次求心性ニューロンの興奮性を増加させる（Gao & Ji, 2010）

テストステロンは、脂肪細胞のサイズおよび一部のサイトカインを抑制し、減少させる（Bianchi, 2019）。さらに、テストステロンは、エストラジオール中のアロマティサシオンの後、アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体（ER）αとER-βを活性化することができ、それは抗炎症効果を有するいくつかのアディポカインとサイトカイン（レプチン、IL-6、TNF-αなど）の放出を減少させ、脂肪細胞の調節に貢献します（Bianchi、2019）

<hr>

overallな有用性、リスク評価を含む前向き対照比較研究が必要

血中テストステロン高値は喘息に関して防御的

結論から

英国40−69歳大規模住民ベース研究で、血中遊離テストステロンは医師診断喘息と現行喘鳴と男女ともオッズ比低下と関連性を示すばかりで無く、女性においては１回以上の入院のオッズ比低下、男性においてはFEV1、FVC高値と関連するprotectiveな影響を示した

<hr>

エストロゲンとプロゲステロンはTh2-誘導アレルギー性気道炎症を促進するが、テストステロンや5-α-DHT(dihdrotestosterone)は自然免疫や獲得免疫反応抑制によりそのようなアレルギー性気道炎症を抑制する可能性が記述されており、エストロゲン値とプロゲステロン値は月経周期・妊娠・閉経あるいは外的ホルモン摂取により変動し、女性においては喘息リスク増加と関連する。観察研究ではテストステロン高値は女性においては現行の喘息オッズ低下と関連するが男性では認めないというものがあったが検証パワー不足のままである

喘息に対するテストステロンの防御的役割について血中遊離テストステロンと喘息、現行喘鳴、喘息入院と肺機能の関連を検討した報告

Serum free testosterone and asthma, asthma hospitalisations and lung function in British adults

Yueh-Ying Han, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/09/06/thoraxjnl-2019-214204

目的  

高齢者における無血清テストステロンと喘息，喘鳴，喘息による入院，肺機能との関連を検討した。

デザイン 横断的研究。

設定 英国。

参加者 2006年から2010年に募集した40～69歳の成人256 419人。

主なアウトカム指標 

遊離テストステロンと医師から診断された喘息、現在の喘鳴、喘息の入院、肺機能測定の解析には多変量ロジスティック回帰または線形回帰を使用し、血清エストラジオール、喫煙状況、およびその他の共変量で調整した。

結果 

最も低い四分位（Q1）以上の遊離テストステロン値は、女性（Q4（最も高い四分位）対Q1＝0.67、95％CI＝0.64～0.71の調整済みOR（aOR））と男性（Q4対Q1＝0.87、95％CI＝0.82～0.91）の両方で喘息のオッズが低いことと有意に関連していた。 

喘息の被験者では、Q1以上の遊離テストステロン値は、女性では現在の喘鳴のオッズの低下と有意に関連しており（aOR範囲0.78～0.87）、Q4の遊離テストステロン値は男性では現在の喘鳴のオッズの低下と関連していた（Q4のaORはQ1対0.86、95％CI=0.77～0.95）。 

喘息を有する女性では、第4四半期の遊離テストステロン値もまた、1回以上の喘息による入院のオッズの低下と関連していた。 

男性では、遊離テストステロンはFEV1およびFVCと正の相関があった。 

女性では、遊離テストステロンとFVCとの関連性は否定的で弱かった。

結論 

英国成人を対象とした大規模研究で、遊離テストステロン値の上昇は、女性と男性で喘息と現在の喘鳴のオッズの低下、女性においては喘息による入院のオッズの低下、男性ではFEV1とFVCの上昇と関連していた。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

<hr>

discussionから

現在の結果と一致するように、ヒトの第二相臨床試験では、吸入コルチコステロイドと長時間作用型β2アゴニストを服用している中等度から重度の喘息を持つ成人の喘息コントロールと症状を、ネブライズドデヒドロエピアンドロステロン-3-硫酸塩（DHEAS）が改善したことが報告されています。さらに、COPDを持つ40～63歳の米国人男性450人を対象とした研究では、テストステロン補充療法を受けた被験者は、4.2～9.1％の減少が見られた。あるマウスモデルでは、テストステロンは、テストステロン補充療法を受けていない被験者と比較して、入院中の肺のダニ誘発性好酸球性および好中球性炎症を部分的に減少させることが示されました。別のマウスモデルでは、テストステロンは、type 2 自然リンパ球細胞（ILC2）を減衰させることにより、オルタナリア抽出物に誘導されたインターロイキン（IL）-5、IL-13、肺好酸球を減少させることが示されています。他の研究では、アンドロゲンが気道平滑筋弛緩を誘導することが示されている。モルモットの気道では、テストステロンが生理的な濃度で、IP3受容体（ITPR）を調節することで細胞内カルシウム（Ca2+）iの増加を減少させ、平滑筋の反応性を低下させました。また、アンドロゲンは、ヒト気道平滑筋細胞における腫瘍壊死因子（TNF）-αやIL-13誘導による（Ca2+）iの増加を弱め、気道反応性を低下させることも示されている。テストステロンの拡張作用と抗炎症作用は、喘息、現在の喘鳴や喘息の入院に関する我々の結果を説明できるかもしれない。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

女性：遊離テストステロン値は喘息リスク防御的

血清テストステロン値の上昇は、女性の喘息のリスク低下と有意に関連しているようであり、肥満はこのリスクを補正する

横断研究から成人の間で喘息の症状が広く認識されている性差において性ホルモンが重要な役割を果たすことを示唆している


小児および青年では、喘息の有病率は少女よりも少年の方が高いが、成人女性は男性と比較して喘息の発生率が高い。 18歳未満の男子も、女子よりも喘息関連の死亡率が高いですが、成人期では、喘息関連の死亡率は女性の方が高くなっている。



横断的研究で、女性の遊離テストステロンのレベルが非常に高いこと（4分の1〜4分の1）が喘息のリスクが低いことを示した（OR 0.56、95％CI 0.39〜0.80）。

肥満女性では、遊離テストステロンの上昇（OR 0.59、95％CI 0.37-0.91）とエストラジオールの上昇（OR 0.43、95％CI 0.23-0.78）の両方が喘息リスクの低下に関連していました。


男性の主なアンドロゲンであるテストステロンは、全身性および気道特異的な抗炎症作用により女性の喘息を予防する可能性がある



Sex Steroid Hormones and Asthma in a Nationwide Study of U.S. Adults
Yueh-Ying Han , et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201905-0996OC       PubMed: 31525075
Received: May 14, 2019 Accepted: September 16, 2019
https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201905-0996OC






横断研究で、女性において4分位比較で　遊離テストステロン濃度第４・四分位 で現行喘息オッズ低い　（4番目の四分位のオッズ比[OR]対Q1、0.56; 95％信頼区間[CI]、0.39–0.80）。

現在の喘息における肥満と性ホルモンの相互作用を考慮して、肥満による分析を層別化しました。　この分析では、遊離テストステロンの上昇（Q4対Q1、0.59、95％CI、0.37–0.91）およびエストラジオール（Q4対Q1、0.43、95％CI、0.23–0.78のOR）レベルの低下と関連がありました。
肥満女性の現在の喘息のオッズ、および血清エストラジオールの上昇は、非肥満男性の現在の喘息の低いオッズと関連していた（Q4対Q1、0.44、95％CI、0.21–0.90）。

ACP臨床ガイドライン：加齢テストステロン低値成人男性へのテストステロン使用

世間ではおそらく臨床外来で最後の推奨事項に反する説明がなされているのだろう。性機能低下以外の効用（例えば、うつ症状や関筋骨格系症状などの効用を強調しすぎた）のコメントをマスメディアでよく見聞きする。



あらためて、以下強調したい

男性更年期障害(LOH症候群)とは性腺機能低下に関わる疾患名であること
もし、「 improve energy, vitality, physical function, or cognition 」目的なら、それなりのエビデンスを提示できる臨床研究の提示が必要

有害性に関する記述；エビデンスパワー不足で現時点で判断不能、可能性として心血管疾患リスク、前立腺癌リスクなど

Evidence for harms was difficult to judge because of the low power of studies or limited information available; thus, conclusions about the impact of testosterone therapy on cardiovascular health, prostate cancer, or other harms are difficult to make. The FDA requires labeling of testosterone products to include a warning about a possible increased risk for heart attacks and strokes. Evidence shows variability associated with patient values and preferences; thus, it does not support the use of testosterone treatment in all patients with age-related low testosterone without informed decision making.

Testosterone Treatment in Adult Men With Age-Related Low Testosterone: A Clinical Guideline From the American College of Physicians
Amir Qaseem, et al.; for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians
https://annals.org/aim/fullarticle/2758507/testosterone-treatment-adult-men-age-related-low-testosterone-clinical-guideline







推奨事項1a：

ACPは、性機能を改善したい性機能障害のある年齢に関連した低テストステロンの男性でテストステロン治療を開始するかどうかを臨床医が議論することを示唆しています（条件付き推奨;確実性の低い証拠）。議論には、潜在的な利益、害、費用、および患者の好みを含める必要があります。



推奨事項1b：

ACPは、臨床医が12か月以内に症状を再評価し、その後定期的に再評価することを提案しています。臨床医は、性機能が改善されていない性機能障害のある年齢に関連した低テストステロンの男性のテストステロン治療を中止する必要があります（条件付き推奨;確実性の低い証拠）。



推奨事項1c：

ACPは、年齢に関連する低テストステロンの男性の性機能を改善するためにテストステロン治療を開始する場合、筋肉内製剤のコストがかなり低く、臨床的有効性と有害性が似ているため、臨床医は経皮製剤よりも筋肉内製剤を考慮することを示唆しています。



推奨事項2：

ACPは、臨床医がエネルギー、活力、身体機能、または認知を改善するために年齢に関連した低テストステロンの男性でテストステロン治療を開始すべきでないことを示唆しています（条件付き推奨;低確実性エビデンス）。

---

＊＊大学泌尿器科教授の方々も・・・エビデンス外の効用を強調してるもんなぁ
https://cutt.ly/IrifHyN

【安易な使用注意】テストステロン使用で静脈血栓塞栓リスク増加

Association of Testosterone Therapy With Risk of Venous Thromboembolism Among Men With and Without Hypogonadism
Rob F. Walker, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 11, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5135
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2754091
November 11, 2019

疑問点  性腺機能低下有無関わらない男性におけるテストステロン療法の臨床的処方は静脈血栓塞栓の短期リスクと関連するか？

知見 静脈血栓塞栓症例89622名男性の6ヶ月間テストステロン使用と静脈血栓塞栓前6-12ヶ月のテストステロン使用を比較したこの交叉研究において、6か月症例期間のテストステロン使用は男性において性腺機能低下有無に関連買う静脈血栓塞栓リスク増加と関連する

意義 この知見からテストステロン使用は全てのこの処方男性において静脈血栓塞栓リスク増加と関連する

重要点  テストステロン療法は性腺機能低下有無関連せず処方数が増加している。
この治療は、いくつかのメカニズム、ヘマトクリット値増加、血液粘性増加を含め、静脈血栓塞栓リスク増加と関連する可能性がある




目的  短期テストステロン療法暴露が性腺機能低下有無関連無く男性の静脈血栓塞栓短期リスク増加するか評価

デザイン・被験者・セッティング  　交叉研究：39622名男性（IBM MarketScan Commercial Claims and Encounter DatabaseとMedicare Supplemental Database）
 2011年1月1日〜2017年12月31日：12ヶ月フォローアップ
ベースラインで癌認めない、ICDコードによる同定された静脈血栓塞イベント前連続登録12ヶ月。対象期間症例自身をマッチ化

ケースクロスオーバー研究デザインが使用され、VTEの各男性が自分のコントロールとして機能。 インシデントVTEイベントの6か月前、3か月前、1か月前の暴露ケース期間を定義し、インシデントVTEイベントの6か月前に開始する同等の暴露制御期間（6か月、3か月、1か月）を定義した（図、 A）。 テストステロン処方曝露後にVTEイベントがトリガーされる時間枠を評価するために、さまざまなケース期間の長さが選択された。 各ケースの患者が自分のコントロールとして機能するため、ケースのクロスオーバー設計は、患者の観察期間中に時間不変の交絡因子を軽減。

暴露  　国内の薬物コードを使用して、ケース期間（VTEの0〜6か月前）および対照期間（VTEの6〜12か月前）の請求済みテストステロン療法処方を特定

主要アウトカムと測定項目  初回VTEイベントで性腺機能低下有無で層別化


結果
研究登録： 39622名男性 (平均 [SD] 年齢 57.4[14.2]歳)、 性腺機能低下証拠 3110名(7.8%)

年齢補正モデルにて、テストステロン使用は全期間において、VTE高リスクと相関　(オッズ比[OR], 性腺機能低下有り　2.32; 95% CI, 1.97-2.74、無し 2.02; 95% CI, 1.47-2.77)

性腺機能低下症のない男性の場合、テストステロン療法とVTEリスクの3か月の期間の推定点は、65歳未満の男性（OR、2.99; 95％CI、1.91-4.68）が高齢男性（OR、1.68）よりも高かった ; 95％CI、0.90-3.14）、この相互作用は統計的に有意ではない（P = .14）

---

2013年、米国内では30歳未満で 3.2%　230万人使用、2016年には減少して 115万名

日本では男性更年期・更年期ドッグと称して、結果的に、テストステロン使用を煽るムーブメントがあるが安易な使用は危険！


日本のガイドラインでも

多血症
ARTを行った性腺機能低下症患者の24％に血栓除去手術またはARTの中断を必要とする多血症が認められている。治療に際しては，定期的な血液検査による多血症の監視が重要である。赤血球数6×10 6/μL以上，ヘモグロビン18g/dL以上，ヘマトクリット53%以上を多血症の目安にし，ARTの間隔や，血液内科への受診も考慮する必要がある。

http://www.mens-health.jp/wp-content/uploads/2018/08/LOHguidelines.pdf


多血症に関する注意事項がある


さらには、VTEリスクも啓発すべき

高齢男性への長期テストステロン投与の好気的運動能力への効果

discussion文中に、"このdotV̇O₂peakの差は、2−6ヶ月間の運動トレーニング効果 4−6 ml/kg/minに比べ僅か”と記載ある如く、特に運動介入は実施されてない模様。


この程度の効果が是認されるかどうかは？

Long-Term Testosterone Supplementation in Older Men Attenuates Age-Related Decline in Aerobic Capacity
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 8, 1 August 2018, Pages 2861–2869, https://doi.org/10.1210/jc.2017-01902



目的：漸増サイクルエルゴメータ中のdotV̇O₂peakにおけるテストステロン・サプリメントの効果検証
デザイン：二重盲検ランダム化プラシーボ対照平行群トライアル(Testosterone’s Effects on Atherosclerosis Progression in Aging Men)
場所　Exercise physiology laboratory

被検者：60歳以上健康男性（テストステロン値 100-400 ng/dLあるいは遊離テストステロン ＜50 pg/mL

介入：3年間、1％経皮テストステロンゲルを血中値 500-950 ng/dLになるよう設定 vs プラシーボ

主要アウトカム：　漸増サイクルエルゴメータ中の変化量

結果：
平均 (±SD) ベースラインV̇O₂ peak  ：テストステロン群　24.2 ± 5.2 、プラシーボ群　23.6 ± 5.6 mL/kg/min

V̇O₂ peakはテストステロン群では変化無し、プラシーボ群では定価
(平均3-年間 減少, 0.88 mL/kg/min; 95% CI, −1.39 to 0.38 mL/kg/min; P = 0.035)
V̇O₂ peakの差は有意 (平均差3年間 0.91 mL/kg/min; 95% CI, 0.010 to 0.122 mL/kg/min; P = 0.008)

Hb 1-g/dL増加が有意にテストステロン治療男性のV̇O₂ peak増加と関連

結論：V̇O₂ peak3年間平均変化量はテストステロン治療群男性で優位に少なく、ヘモグロビンの増加と関連
V̇O₂ peak変化の群間差は、加齢関連減少予測の減衰化を示唆
このわずかな治療効果が臨床的意義持つかは不明

---

LOH症候群（加齢性腺機能低下症）、ホルモン補充療法と騒ぐ連中はなぁ・・・