カナダのコホート：血中好酸球数はFEV1低下予後関連

 カナダのコホート先行研究

Identification and definition of asthma–COPD overlap: The CanCOLD study
Miriam Barrecheguren, et al.
Respiratory Vol.25, 8, Aug ,2020 pages 836-849
First published: 16 February 2020 https://doi.org/10.1111/resp.13780 

ここで暫定的にACO定義

 (i) reversibility pre-post bronchodilator (>12% and >200 mL of increment in the post-bronchodilator FEV₁)

(ii) large reversibility pre-post bronchodilator (>15% and >400 mL of increment in the FEV₁)

(iii) atopy (as reported in a self-reported questionnaire when asked about the presence of respiratory allergies or hay fever)

(iv) physician diagnosis of asthma (as reported in a self-reported questionnaire)

(v) reversibility pre-post bronchodilator and atopy 

(vi) atopy and a physician diagnosis of asthma; 

 (vii) reversibility pre-post bronchodilator, atopy and physician diagnosis of asthma.

その頻度

 

「ACO患者は、既述のようにMRCスコアが高く、CATスコアも高かったため、より多くの症状を呈し、ACO患者では肺機能が良好であるにもかかわらず、CATが高い、同様に、SGRQが高いことも確認された。症状に加えて、ACOの患者はCOPDだけの患者に比べて増悪が多く、増悪頻度も高くなっている」

ACOではICSが多く処方されているが、ICSを含まない治療法を受けている患者も少なくない（定義6では41％、定義1では68％）。さらに、ACOの9.7％から35％はICSのみで治療されていましたが、これはCOPDでは推奨されない治療パターンです。

 

で、血中好酸球数とFEV1減少の関連性

 

High eosinophil counts predict decline in FEV1: results from the CanCOLD study
Wan C. Tan, et al. on behalf of the CanCOLD Collaborative Research Group
European Respiratory Journal 2021 57: 2000838; DOI: 10.1183/13993003.00838-2020
https://erj.ersjournals.com/content/57/5/2000838?rss=1

【はじめに】 本研究の目的は、一般集団から参加した40歳以上の人を対象に、血中好酸球数と肺機能の低下との関連を調べることである。

【方法】 本研究では、前向きな人口ベースのCanadian Cohort of Obstructive Lung Disease（CanCOLD）研究の参加者1120人（平均年齢65歳）の解凍した血液から好酸球数を評価した。参加者は、面接官が実施した呼吸器系の質問に答え、18か月間隔で伸展剤投与前後のスパイロメトリクス検査を行い、ベースラインではコンピュータ断層撮影を行った。好酸球レベルと1秒当たりの強制呼気量（FEV1）の低下との関係を示す統計解析は、人口統計、喫煙、ベースラインのFEV1、喘息の経験、過去12カ月間の増悪歴を調整したランダム混合効果回帰モデルを用いて行った。CT測定値は、ANOVAを用いて好酸球サブグループ間で比較した。

【結果】 末梢の好酸球数が300個以上の参加者（n=273）は、好酸球数が150個未満の参加者（n=430；p=0.003）（基準群）および150個～300個未満の参加者（n=417；p=0.003）に比べて、FEV1の低下が大きかった。FEV1の絶対的変化量は、好酸球数が150細胞-μL-1未満の参加者では-32.99mL-year-1、150-<300細胞-μL-1の参加者では-38.78mL-year-1、300細胞-μL-1以上の参加者では-67.30mL-year-1であった。COPDでは、好酸球数が多いほど、小気道と大気道の両方の異常を反映する定量的なCT測定値と関連していた。

【結論 】血液中の好酸球数が300個以上-µL-1であることは、高齢者の肺機能低下を加速させる独立した危険因子であり、検出されていない構造的気道異常に関連している。

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COPDに於る疾患活動性指標(ECLIPSEコホートから）

 COPDに於る疾患活動性指標(ECLIPSEコホートから） http://makise.mobi/wp/2021/03/26/copd%e3%81%ab%e6%96%bc%e3%82%8b%e7%96%be%e6%82%a3%e6%b4%bb%e5%8b%95%e6%80%a7%e6%8c%87%e6%a8%99eclipse%e3%82%b3%e3%83%9b%e3%83%bc%e3%83%88%e3%81%8b%e3%82%89%ef%bc%89/

より短い時間間隔でFEV1の低下の価値を特徴づけ、それを転帰への影響と関連づけるにはどのくらいの時間が必要かを決定した研究(Eur Respir J 2014; 43: 745–753. doi:10.1183/09031936.00096913)があり、本研究と同様に、1年から3年の間の変化が長期予後・転機に重要という報告があった。
この研究では、｢ベースラインから1年後までのCOPD増悪の頻度、BODE指数、SGRQスコア、および持続的な炎症の有無の変化は、8年後の死亡率と有意に関連し、関連性は、これらの変化を3年目に判断するとさらに強くなる。また、FEV₁の低下や、CT肺気腫の低下も、転帰との関係を示した。これらの観察結果を総合すると、これらの変数の変化が疾患活動性の代用マーカーであることを示す証拠となる。ここで重要なことは、これらの疾患活動性の縦断的な測定値（すなわち、経時的な変化）は、疾患の重症度のマーカーとなるかどうかにかかわらず、ベースラインの値とは異なるということである｣

BMI/体重変化と肺機能トラジェクトリー

以前の研究はすべて、比較的短い追跡期間（最大10年）があり、ほとんどがこのリンクを最大50歳までしか調査していません。これにより、成人期および高齢期の肺機能に対する体重変化の役割のより包括的な理解が妨げられ、成人期後期にまで及ぶより長い追跡期間を伴うさらなる研究の必要がある



Body mass index and weight change are associated
with adult lung function trajectories: the prospective
ECRHS study
Peralta GP, et al. Thorax 2020;0:1–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2019-213880
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/01/30/thoraxjnl-2019-213880.full.pdf


 European Community Respiratory Health Survey (ECRHS)ベースの肺機能trajectory (20年間の成人期)

ベースライン BMI　正常、過体重、肥満の場合 フォローアップ中体重増加中等度(0.25-1 kg/年)、高度(＞1kg/年)の場合、FVC、FEV1減少加速と関連

ベースライン正常BMI、安定体重(± 0.25kg/年)比較で、フォローアップ中高度体重増加の肥満の場合 65歳時推定FVCより−1011mL　(95% CI −1.259 to −763)


ベースライン肥満症例、体重減少(＜-0.25 kg/年)症例では、FVC、FEV1減少の程度減衰する

体重変化特性と、FEV1/FVC減少には関連性認めず

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個人的感想としては、「FEV1/FVC比と体重特性との関連性がない」というのは、肺機能解釈上助かる知見



ちなみに、よく引用Fletcherの図、これは8年間6ヶ月毎のロンドンの労働者での前向き検討でのモデル化したもので、数十年調べたものではない



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1607732/pdf/brmedj00468-0039.pdf


LAMA使用開始された後の症例トラジェクトリーは興味深いモノがあるのだが・・・どこかで発表したい

COPD: 吸入ステロイドによるFEV1減衰効果に遺伝的影響あり

COPD患者において、ICSで肺機能減衰効果有無が遺伝的に決定されている場合がある



The pharmacogenomics of inhaled corticosteroids and lung function decline in COPD
Ma'en Obeidat,  et al.
European Respiratory Journal 2019 54: 1900521
DOI: 10.1183/13993003.00521-2019

https://erj.ersjournals.com/content/54/6/1900521

吸入コルチコステロイド（ICS）は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に広く処方されてるが、アウトカムや副作用は差があり、これが遺伝的関与があるかもしれない。この研究の主な目的は、ICS療法に関連するFEV1変化の遺伝的決定要因を特定すること。

Lung Health Study (LHS)-2：1116人のCOPD患者を ICS triamcinolone acetonide (n=559) or placebo (n=557) ランダム割り付け：3年間6ヶ月毎スパイロメトリ施行

pharmacogenomic genome-wide association study 

genotype-FEV13年間変化量(勾配推定)へのICS治療効果を802のgentypeされたLHS-2研究被験者で検討

再現試験は、ICS、フルチカゾンあるいはプラシーボランダム化199名COPD患者で施行

5つのlocusでgenotype-by-ICS ineraction p＜ 5x10^-6認めた

SNP 第７染色体rs111720447が再現された   (discovery p=4.8×10−6, replication p=5.9×10−5)で、相互作用効果同方向性を伴った。

ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) データで glucocorticoid-treated (dexamethasone) A549 alveolar cell lineにおいて、glucocorticoid receptor binding siteは SNP rs111720447近傍であった

LHS-2層別解析において、genotype at SNP rs111720447 とプラシーボ割り付け群ではICS使用者のFEV1減少率と有意に相関　(C allele β 56.36 mL·year−1, 95% CI 29.96–82.76 mL·year−1)

しかしICS群では相関かなり弱い　 (C allele β −27.57 mL·year−1, 95% CI −53.27– −1.87 mL·year−1)

COPD入院・死亡率イベント予測有用性は固定比 0.7で十分かもしれない

これで注意しないといけないのは、ここのスパイロメトリデータはすべて気管支拡張剤投与前の値であり、GOLDガイドライン推奨の拡張剤後FEV1/FVCではない

年齢など考慮された正常下限:LLNの方を採用しようという動きがもたげていたが、利点はさほどないのかもしれない



Discriminative Accuracy of FEV1:FVC Thresholds for COPD-Related Hospitalization and Mortality
Surya P. Bhatt, et al.
JAMA. 2019;321(24):2438-2447. doi:10.1001/jama.2019.723.3


研究意義  多数の現行ガイドラインによると、COPD診断にはFEV1:FVC 0.70未満が必要だが、この固定閾値はexpert opinionに基づくだけで、議論の余地あるところである

目的  COPD関連入院・死亡率推定としてのFEV1:FVC固定閾値のdiscriminative accuracyの決定

デザイン・セッティング・被験者
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Pooled Cohorts Study
4つの一般住民ベースコホート(Atherosclerosis Risk in Communities Study; Cardiovascular Health Study; Health, Aging, and Body Composition Study; and Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)のharmonized およびpooled data解析
45−102歳を1987-2000年登録、2016年まで長軸的フォローアップ

暴露 気流閉塞(airflow obstruction)の存在：定義としてFEV1:FVC 固定閾値レンジ 0.75-0.65未満、Global Lung Initiative reference equations (LLN)により正常下限定義未満


主要アウトカム・測定項目
プライマリアウトカム：COPD入院、COPD関連死亡率（裁定、行政的クライテリア定義）
至適固定FEV1:FVC閾値定義： COPD関連イベントに対する、非補正Cox比例ハザードモデルからのHarrel C統計を用石評価したbest discrimination

nonparametric approachにてC統計の差は、0.70未満とLLN未満を比較


結果
pool化コホート24,207成人(登録時 平均[SD]年齢 , 63[10.5]歳; 女性 12,990[54%]、非ヒスパニック白人 16,794[69%]；喫煙歴 15,181 [63%])、15年時点で 11,077(77%)フォローアップ完遂
フォローアップ中央期間 15年間の間に、340,757人年フォローアップ中　COPD関連イベント 3925、内、COPD関連入院 3563、COPD関連死 447

COPD-関連イベントdiscriminationに関し、至適固定閾値 (0.71; 至適固定閾値に対するC統計； 0.696)は、 0.70閾値 に対して有意差認めず　(difference, 0.001 [95% CI, −0.002 to 0.004])、しかし、LLN閾値に比べaccuracyは優れていた　(difference, 0.034 [95% CI, 0.028 to 0.041])

閾値 0.70は喫煙既往サブグループや補正モデルでも至適性を堅持

結論と知見  FEV1:FVC 0.70未満という気道閉塞定義は、他の指標と差は無いという意味でCOPD関連入院、死亡率の判別として役立ち、他の固定指標やLLNよりaccuracyが高い
これらはFEV1:FVC 0.70未満が臨床的意義あるCOPDリスク状態個人を特定するのに役立つことが支持される。

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でも、これみると、早期発見を主眼とする場合、FEV1/FVC 0.75まで対象拡大も考慮すべきかも