末梢動脈疾患：ダークチョコレートで、歩行時間・距離、血管拡張関連マーカー改善

NADPHの触媒サブユニットNOX-2は、活性酸素、ROS形成の鍵役割で、FMDの障害を示唆することもある。ダークチョコレートは、NOX2-介入酸化ストレスのdown-regulatingを通して、動脈拡張的に働く。臨床的にも、末梢動脈疾患(PAD)患者の歩行autonomyを改善することがしめされた。


ダークチョコレートを食べるだけで、歩行距離１－２割増加と言うだけでもすごい！



Dark Chocolate Acutely Improves Walking Autonomy in Patients With Peripheral Artery Disease Lorenzo Loffredo, et. al.
J Am Heart Assoc. 2014; 3: e001072
doi: 10.1161/​JAHA.114.001072


FMD、血中　isoprostanes、　nitrite/nitrate (NOx) 、 sNOX2‐dp、血中 NOX2 活性、最大歩行距離、最大歩行時間を20名のPAD(男性14名、平均年齢　69±9歳）

ダークチョコレート40g（ココア85％超）と、ミルクチョコレート40g（ココア　35％以下）に割り付け
単盲検


ベースラインと、チョコレート摂食後2時間を比較。


ダークチョコレート摂食により、最大歩行距離　11％、最大歩行時間　15％、血中NOｘ　57％増加し、血中イソプロスタン濃度　－23％減少、　ｓNOX2-dp　－37％減少。

ミルクチョコレートでは上記指標有意差無し

多線形回帰分析にて、Δ最大歩行距離は、Δ最大歩行時間、ΔNOXと相関する。
in vitro研究にて、ポリフェノール混合物培養HUVECで、優位にNO増加させ、E-selectin減少、VCAM1減少が示された

末梢動脈閉塞症：プレタールは他剤に劣る

コスト効果は、その国の薬価もあるから、まぁそれぞれなのだろうが、効果そのものに関しても、シロスタゾールよりナフチドロフリルの方が良さそうだ

シロスタゾール（プレタール）の宣伝は、ガイドライン推奨を押しつけてるため、今後の大塚ＭＲの対応がおもしろい！


Cost-Effectiveness of Cilostazol, Naftidrofuryl Oxalate, and Pentoxifylline for the Treatment of Intermittent Claudication in People With Peripheral Arterial Disease
Yang Meng, et. al.
ANGIOLOGY March 2014 65: 190-197, 
first published on January 31, 2013 

感度分析も施行。シロスタゾールやペントキシフィリンより、蓚酸ナフチドロフリルがより効果的で、コストも安い。
解析では、ネットワーク分析も施行。
シロスタゾール推奨する以前の報告と反し、ナフチドロフリルが末梢動脈閉塞症に対し唯一vasoactiveな薬剤でコスト効果的である。

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欧州：プレタール使用制限推奨
http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/03/blog-post_23.html

末梢動脈疾患（間欠性跛行有無不問）：居宅運動プログラムにより運動耐用能・身体活動性・スピード改善

末梢動脈疾患（PAD)への居宅ベースウォーキング運動プログラム助言のエビデンス不十分だった。

間欠性跛行有無問わないPAD患者において、居宅ベースのウォーキングプログラムだが、グループを介した認知行動介入を使用し、グループサポート、自己調整技倆を組み入れて、機能的パフォーマンス改善したかどうか、健康教育対照群と比較

194名のPAD患者、間欠性跛行無し　72.2％

介入は2平行群：居宅ベースの認知行動的ウォーキング介入　と　教育対照条件の比較

プライマリアウトカムは、6ヶ月後6分間歩行パフォーマンス

セカンダリアウトカムは、6ヶ月間のトレッドミルウォーキング、身体活動性、Walking Impairment Questionnaire (WIQ)、Physical and Mental Health Composite Score（12項目 Short-Form Health Survey）

介入群ランダム割り付け群では、

・ 6分間歩行距離増加（ｍ表示　357-399.8 vs 353.3-342.2,  差平均 53.5 [ 95% CI, 33.2-73.8] ; p< .001)

・ 最大トレッドミルウォーキング時間（介入群 7.91-9.44分 vs 対照群 7.56-8.90分;　差平均 53.5 [95% CI, 1.01 分 [95% CI, 0.07-1.95] ; p = 0.04)

・ 7日間accelerometer-測定身体活動性(介入群, 778.0 - 866.1 vs 対照群, 671.6 - 645.0; 差平均, 114.7 activity units [95% CI, 12.82 to 216.5]; P = .03)

・ WIQ distance score (介入群, 35.3 - 47.4 vs 対照群, 33.3 0 34.4; 差平均, 11.1 [95% CI, 3.9 - 18.1]; P = .003)

・ WIQ speed score (介入群, 36.1 - 47.7 vs 対照群, 35.3-36.6; 差平均, 10.4 [95% CI, 3.4 - 17.4]; P = .004)

結論としては、居宅ウオーキングプログラムは、PAD患者（間欠性跛行有無不問）で、運動endurance改善し、身体活動性やスピードを増加させる。

今後のsupervise下運動プログラムに対して不能・無意欲対象者へも検討が必要。

Home-Based Walking Exercise Intervention in Peripheral Artery Disease: A Randomized Clinical Trial
Mary M. McDermott, , et al.
JAMA. 2013;310(1):57 doi:10.1001/jama.2013.7231


　

欧州：プレタール使用制限推奨

ヨーロッパ薬事関係局である、EMA(European Medicines Agency)は、シロスタゾール含有薬(e.g. プレタール）を、間欠性跛行治療として、リスクの少ない臨床的ベネフィットの明らかな例に限る旨の使用制限を推奨した。

European Medicines Agency recommends restricting use of cilostazol-containing medicines
22/03/2013
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/03/news_detail_001746.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

・重度頻拍性不整脈（頻拍、心拍リズム不整など）、現行不安定狭心症、心発作・バイバス手術既往、２種以上の抗血小板薬剤・抗凝固薬剤使用（アスピリン、クロピドグレルなど）例の使用制限
・運動・健康食・禁煙などのライフスタイル変容に関わらず症状改善しない場合のみの使用

シロスタゾール治療に関してはそのたび毎にアポイントをとり、治療評価を行うことを義務づけることを強調している。

シロスタゾールのベネフィットは限定的軽度に関わらず、リスクへの懸念が大きいというもので、スペインのAEMPSがEMAのCHMPへ諮問を求めた結果の推奨

CHMPでは、14,000名の副作用報告・非介入研究4千イベント、臨床トライアルからの副作用特性からの安全性データ検討し、最頻度副作用はやはり動悸と頻脈で、それぞれ５％程度の頻度。シロスタゾールの出血リスク、特にアスピリン・クロピドグレルとの併用時のリスク増加が示唆された。

解説：http://www.theheart.org/article/1521457.do#bib_1

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プレタールに関し、TASCなる報告で、”However, since the　drug is in the phosphodiesterase III inhibitor class of　drugs, it should not be given to patients with any evidence of congestive heart failure because of a theoretical　concern for increased risk of mortality. This drug has thebest overall evidence for treatment benefit in patientswith claudication"と書かれてるが、「間欠性跛行治療第一選択薬＝プレタール」・「薬物療法は現在のところプレタールのみが有効」という部分のみが医師たちにより強調されている。製薬会社はそれなりの自重があるが、利益相反性に鑑み情けないことである。
そして、「脳梗塞後患者の二次予防」としても、CSPS２はアスピリン比較の二重盲験ランダム化ダブルダミー非劣性試験でにほんでは珍しいまともなトライアルであることは確かだが、リスクベネフィット議論を飛び越してプレタールの宣伝がなされている。

添付文書には、すでに警告として、脈拍数増加・狭心症発現、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症、心室性頻拍の副作用が記載され、心循環系評価されないままの処方はこの警告非遵守となる。整形外科単科標榜や脳血管疾患医療機関などを含め、使用前評価や使用後の効果判定など徹底されているか？

末梢動脈疾患のリスク要素数による影響 ；個別リスクとしては喫煙の影響が大きい

PAD（末梢動脈疾患）の独立したリスクの組み合わせ影響の検討


米国のコホート研究だが、日本の行政関与のコホートと異なり、
正直に「PADの絶対頻度はコホートの中で1％程度と少ない」と記載。
研究対象疾患を過大評価し、 俯瞰的に評価することにない、研究費をもらうことだけが目的の科研研究とはひと味違う。

日本の某会社なんて、ＰＡＤのリスク説明に喫煙一言も書いていないし・・・
 http://www.otsuka.co.jp/disease/pad/about/page8.html





こういったいんちき報告とは違い、以下の報告は、リスク要素を真に客観的に記載しているところがためになる

 Associations Between Conventional Cardiovascular Risk Factors and Risk of Peripheral Artery Disease in Men
Michel M. Joosten, et. al.
JAMA. 2012;308(16):1660-1667. doi:10.1001/jama.2012.13415.

1986年心血管疾患病歴のない米国44985名の検討( Health Professionals Follow-up Study )、25年フォローアップ

臨床的重大なPADは、下肢切断、血管再建、血管造影上50%以上の狭窄、ABI 0.9未満、医師診断PADと定義


フォローアップ中央値 24.2年間(IQR, 20.8-24.7年間)
PAD発症 537例


4つのリスク要素とは、喫煙、高血圧、高コレステロール血症、2型糖尿病

どのリスク要素も、ほかの3つのリスク要素・共役要素補正後も、PADに関して、有意で、独立したリスク要素

年齢補正発生率は、

10万人年対は、リスク要素数として
0 :  9 (95% CI, 6-14) (n = 19 )
1 : 23 (95% CI, 18-28) (n = 99 )
2 : 47 (95% CI, 39-56) (n = 176 )
3 : 92 (95% CI, 76-111) (n = 180 )
4 :  186 (95% CI, 141-246) (n = 63 )

追加リスク要素毎多変量補正ハザード比は 2.06 (95% CI, 1.88-2.26)

4つのリスク要素無の男性では、PADハザード比は、ほかのすべての男性コホート比較で  0.23 (95% CI, 0.14-0.36)

PAD症例の96%(95% IC, 94%-98%)で、PAD診断時、4つのリスク要素のうち最低一つは存在した。
4つのリスク要素と関連した住民寄与リスクは 75% (95% CI, 64%-87%)

4つすべてのリスク要素存在する場合のPAD絶対的発症率は 1000人年あたり3.5

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要約は以上だが、各リスク要素毎に検討考察がなされている。

リスクとしては喫煙が一番影響があり、非喫煙経験例比較で、1日2パック喫煙現行喫煙者の補正比例ハザードは 12.89 (95% CI 8.59 - 19.34)。
そして、禁煙後期間経過ごとにリスク減少するが、20年経過後もリスク増加　(HR 1.39, 95% CI 1.10 - 1.76)

2型糖尿病・高血圧併発期間により、PADリスク増加するも高血圧期間とはリスク関連せずしかし、２剤以上服用の高血圧重症度はリスクと関連せず、ハザード比2.07 (95% CI 1.55 - 2.78)

リスク要素のないだ陰性のハザード比は 0.23 (95% CI 0.14 - 0.36).

喫煙経験なし男性に対し、3つ以上のリスク用を有する場合のその他３つの寄与リスクは、53％　53% (95% CI 29 - 71)