喘息・COPD：維持療法吸入薬剤患者の好み検討

そりゃ薬剤としては、増悪回数減らし、薬物効果迅速で、骨粗鬆症や肺炎などの発症リスク少なく、投与回数が少なく、カウンターが正確であるほうがよいに決まってる

意外なのはｐMDIの方がDPIより好まれ、カプセル型が嫌われているのは診療体験と必ずしもあわない

また、極めて重要な薬剤コストの部分書かれてない

DCEではコストが属性として含まれていないことである。フォーカスグループインタビューでは、患者はポケット外費用を気にしていることが示されたが、この研究では維持薬の臨床的および吸入器の属性に焦点を当てているため、コストは属性として含まれていない。

かえって、不自然な気がするのだが・・・

喘息・COPD患者の維持療法吸入薬剤 の患者の好み検討

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喘息維持療法としてのICS/LABA、COPD患者でのLAMA/LABA、ICS/LABA治療はルーチンに使用されるが、多種吸入剤が利用可能で、同様の有効性であるが、作用オンセット、副作用、投与レジメン、他の寄与要素にはばらつきがある

"Patient-centric drug development and treatment decisions "患者中心の薬剤開発と治療意志決定には患者がその異なる治療寄与部分を理解するかが必要とされる
discrete choice experiments (DCEs)により薬剤寄与部分に関して定量的に患者のtrade-offの医師の情報を売ることができ、有効性と安瀬性などのtrade-offについて2つの治療どちらを選択するかの連続的質問に答えさせる方法を用いるやりかたでこの吸入薬剤の比較を行った
さらには、reliever medicationとして便利で正確なカウンター付き、低価格のものを使用


Maintenance inhaler therapy preferences of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: a discrete choice experiment
Tervonen T, et al.
Thorax 2020;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974.full.pdf


背景

喘息や COPD の治療には、さまざまな維持吸入療法が利用可能である。患者中心の治療選択には、代替療法に対する患者の嗜好を理解する必要がある。

方法

self-completed web-based discrete choice experimentを実施し、吸入装置および薬剤の属性に対する患者の嗜好性を明らかにした。属性の選択は、患者のフォーカスグループと文献のレビューによって行われた。

結果

喘息患者810人とCOPD患者1147人が離散的選択実験を行った。 

喘息患者では、作用開始時間を30分から5分に短縮したことが最も評価され、次いで年間の増悪を3回から1回に短縮したことが評価された。 

喘息患者もCOPD患者も、作用開始時間を15分短縮し、作用開始時間を長くすることで、吸入コルチコステロイドによる副作用のリスクを減らすことと引き換えに、追加の増悪を受け入れることを望んでいた。 

喘息とCOPDの患者は、1日2回投与よりも1日1回投与、乾燥粉末吸入器よりも加圧吸入器、単回使用カプセルよりも非カプセルプライミングを評価したが、これらの特性は作用発現の速さや増悪の減少ほど高くは評価されなかった。

結論

喘息およびCOPD患者にとって最も重要な維持用吸入器の特性は、症状緩和の迅速な発症と増悪率の低下であった。吸入コルチコステロイドの安全性と装置の利便性に関する懸念も患者の嗜好に影響を与えたが、重要性は低かった。

喘息のコントロールが不十分な患者（ACQスコアが1.5以上）では、作用開始の早さ（RI=0.39）の方が増悪の減少（RI=0.19）よりも重要であると考えられた（図4)



作用開始の早さと悪化の減少の重要性の差は、喘息のコントロールが改善するにつれて減少した。
同様に、症状が健康に最も影響を及ぼすCOPD患者（CATスコア30点以上）では、行動開始の早さ（RI=0.32）が、悪化の減少（RI=0.27）よりも重要であると考えていた
のに対し、
症状の影響が最も小さい患者（CAT≦20）では、行動開始の早さ（RI=0.20）よりも悪化の減少（RI=0.27）の方が重要であると考えていた。

ICSの潜在的な有害事象のリスクを低減することは、病状が良好な患者ほど病状が悪い患者よりも重要であった（喘息では、骨粗鬆症の5年リスクに対するRIは、ACQ≦0.75で0.18、0.75＜ACQ＜1.5で0.10、ACQ≧1.5で0.13、COPDでは、肺炎の5年リスクに対するRIは、CAT≦20で0.24、20＜CAT＜30で0.21、CAT≧30で0.16であった）。

病状はCOPD患者の投与頻度の嗜好に影響を与えた（限界効用はCAT≦20で0.34（95％CI 0.25～0.43）、20＜CAT＜30で0.20（95％CI 0.13～0.27）、CAT≧30で0.09（95％CI 0.00～0.17））。

患者の嗜好は、年齢、性別、学歴によって影響を受けた。

主な所見は、大卒または大学院卒の患者は、学歴の低い患者よりも増悪の軽減と作用の発現の早さを重視していたこと、女性は男性よりも増悪の軽減を重視していたこと、および65歳以上の喘息患者は、65歳未満の患者よりも1回の投与量をカウントする投与量カウンターを重視していたことであった。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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気管支拡張：日常症状高度の患者ほどマンニットール吸入による急性増悪抑制効果有り

 序文から

気管支拡張症に対する急性増悪対応としては、マクロライド系治療と吸入抗生剤が第1選択だが、日常症状へは効果として確立してない。咳痰への気道クリアランスが日常症状で重要で、mucoactive drugsの有無にかかわらず気道クリアランスの重要性が臨床推奨で示されている。

 筆者等の気管支拡張症におけるmucoactive drugsを評価した最大の研究(Bilton D, et al.  Inhaled mannitol for non-cystic fibrosis bronchiectasis: A randomised, controlled trial. Thorax 2014;69:1073–1079. )では、乾燥粉末マンニトールの吸入により、SGRQを用いて測定した日常症状の統計学的に有意な改善が得られたにもかかわらず、増悪の頻度が減少しなかった。それで、観察的コホート研究でベースラインの症状と増悪の関係を検証し、吸入乾燥粉末マンニトールの以前のランダム化比較試験を再解析。症状の強い患者は増悪のリスクが高く、ベースラインの症状負担が大きい患者のサブグループではマンニトールが増悪の減少を達成したことが示されたため、より詳しく検討

より日常症状のある症例ではマンニトールの吸入は急性増悪軽減効果を示した・・・という報告
https://www.rxlist.com/aridol-drug.htm#description


Relationship between Symptoms, Exacerbations, and Treatment Response in Bronchiectasis
Yong-hua Gao et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume 201, Issue 12
https://doi.org/10.1164/rccm.201910-1972OC       PubMed: 32097051
Received: October 13, 2019 Accepted: February 20, 2020
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201910-1972OC

根拠

気管支拡張症のガイドラインでは、増悪を防ぐための治療と日常症状の治療を別の目的としている。

目的

症状の強い患者ほど増悪のリスクが高く、日常症状の軽減を目的とした治療を行うことで、症状の強い患者でも増悪を軽減できるのではないかとの仮説を立てた。

方法

本研究では、スコットランド東部の患者333名を対象とした観察的コホート（2012年～2016年）を対象とした。症状を連続変数としてモデル化するか、患者を高、中、低の症状負荷（St.George's Respiratory Questionnaireの症状スコアを用いて70以上、40以上70未満、40未満）に分類し、症状負荷が高い患者を増悪抑制の対象とした。症状の高い患者でのみ増悪の減少が明らかになるという仮説は、吸入乾燥粉末マンニトールの無作為化試験のポストホック解析で検証された（N = 461人の患者）。

測定および主な結果

観察コホートでは、毎日の症状は将来の増悪の有意な予測因子であった（率比[RR]、1.10；95％信頼区間[CI]、1.03-1.17；P = 0.005）。 

症状スコアの高い患者は、症状の低い患者に比べて12ヵ月間の追跡期間中の増悪率が高かった（RR、1.74；95％信頼区間[CI]、1.12-2.72；P = 0.01）。

吸入されたマンニトール治療は、最初の増悪までの時間を改善し（ハザード比、0.56；95％CI、0.40-0.77；P < 0.001）、治療の12ヵ月間無増悪で残った患者の割合はマンニトール群で高かった（32.7％ vs. 14.6％；RR、2.84；95％CI、1.40-5.76；P = 0.003）が、症状の強い患者でのみ改善した。対照的に、症状負担の低い患者では効果は明らかではなかった。

結論

症状の強い患者は増悪のリスクが高く、吸入マンニトールの増悪効果は症状負担の大きい患者でのみ明らかになった。

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気管支拡張症の増悪は、通常は抗生物質による治療を必要とする日常的な症状の悪化を特徴とする急性のイベントである。増悪は疾患進行の主な要因であり、予後不良や高額な医療費と関連している。増悪を防ぐことは、気管支拡張症の国際的なガイドラインの重要な目標の一つである。マクロライドと吸入抗生物質は、年間3回以上の増悪（根本的な原因が治療され、気道クリアランスが最適化された後）の患者に対する第一選択の治療法として推奨されている。　公表されているガイドラインでは、増悪の予防と日常症状の軽減は別個の目的として考えられているこれは、特に予防的な抗生物質治療が日常症状に大きな影響を与えずに増悪を軽減することを示す最近のエビデンスと一致している。

最近のメタアナリシスでは、吸入抗生物質は増悪頻度を減少させるが、日常症状には有意な影響を与えないことが明らかになった。マクロライド薬ではさらに大きな増悪頻度の減少が観察されたが、これもまた臨床的に意味のある症状の改善は見られなかった。特筆すべきことは、マクロライドはベースラインの症状の重症度にかかわらず、増悪を減少させるのに有効であるということである。

現在の気管支拡張症における増悪の定義は、咳、痰、息切れなどの呼吸器症状の増加に基づいており、抗生物質による治療を必要とする(2)。より重度の日常症状を持つ患者は、治療を促す閾値を通過するために、より小さな増分変化を必要とし、したがって増悪を報告する可能性が高いという仮説は妥当である 。したがって、日常症状の改善は増悪を減少させるべきである。慢性閉塞性肺疾患（COPD）では、いくつかの研究で、症状の高い患者ほど増悪を起こす可能性が高いことが示唆されている。症状の高いCOPD患者は、日常的な症状が少ない患者よりも気管支拡張薬による増悪が明らかに減少している(。対照的に、吸入コルチコステロイドは日常症状とは無関係にCOPDの増悪を減少させる。このようなパラダイムは気管支拡張症では確立されていない。

気管支拡張症の支配的な症状は咳と痰の分泌である。このため、気管支拡張症のガイドラインでは、症状を軽減するための重要な戦略として、ムコ活性薬の有無にかかわらず気道クリアランスを推奨しています。 気管支拡張症における粘液性薬物を評価した最大の研究では、乾燥粉末マンニトールの吸入により、SGRQを用いて測定した日常症状の統計学的に有意な改善が得られたにもかかわらず、増悪の頻度が減少しなかったことが明らかになった(17)。我々は、観察的コホート研究でベースラインの症状と増悪の関係を検証し、吸入乾燥粉末マンニトールの以前のランダム化比較試験を再解析した。
症状の強い患者は増悪のリスクが高く、ベースラインの症状負担が大きい患者のサブグループではマンニトールが増悪の減少を達成したことが示されました。

気管支拡張への抗生剤吸入療法：高bacterial load群でQOL改善効果

気管支拡張症における主な吸入抗生物質治療の根底にあるのは、bacterial loadが炎症を引き起こすことによるもので、抗生物質治療は症状を軽減するはずという考え

今までの抗生剤吸入療法のトライアルで、QOL改善示せなかったのは、bacterial loadを考慮しないトライアル設計に問題があったのではないか？




Airway Bacterial Load and Inhaled Antibiotic Response in Bronchiectasis
Oriol Sibila , et al.
All AJRCCM  Vol. 200, No. 1 | Jul 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201809-1651OC       PubMed: 31109172
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/


Studies 1 ・ 2：気管支拡張成人への前向き研究
Study 3 ： post hoc analysis of a randomized trial of inhaled aztreonam.

定量的喀痰培養による分類　low (＜<10 sup="">5  cfu/g), moderate (10⁵–10⁶ cfu/g), high bacterial load (≥10⁷ cfu/g)


研究1、2、および3では、bacterial loadは生活の質の悪化および気道炎症の増加と関連する安定特性
研究3では、細菌負荷の高い患者は主要評価項目の改善を示し（Quality of Life–Bronchiectasis–Respiratory Symptoms Score at Week 4） 、アズトレオナムの優秀性を示した（9.7ポイントの平均差; 95％信頼区間、3.4-16.0; P = 0.003）。

Minimum Clinical Important Difference (MCID) を上回る増加達成患者割合は、bacterial loadの高い群のみで、4週目（63％対37％; P = 0.01）および12週目（62％対38％; P = 0.01）

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投与量と期間は

A summary of these trials is provided in the on-line supplement. Patients received two 4-week cycles of double-blind inhaled treatment with AZLI 75 mg or placebo given three times a day, separated by 4 weeks off-treatment.

序文Google翻訳

細菌量の減少は症状と悪化の頻度を減少させるということです（3、4）。しかし、ほとんどの試験は気管支拡張症の主要評価項目に達していません。吸入されたアズトレオナムの2つの大規模第3相無作為化試験では、QOLの改善は見られませんでした（5）。噴霧化コリスチン（6）、乾燥粉末シプロフロキサシン（7、8）および噴霧化リポソームシプロフロキサシン（9）を含む他の複数の試験もまた、一貫して主要評価項目に達していない。新しい欧州呼吸器学会（ERS）のガイドラインでは、治療として吸入抗生物質療法を支持する強力な臨床的証拠は発見されていません（10）。広範囲のサブグループ分析にもかかわらず、気管支拡張症吸入抗生物質試験の間の矛盾の理由は説明されていません。
気道細菌負荷は気管支拡張症の病因の重要な要素である（11）。患者は様々な細菌性病原体に慢性的に感染し、その結果、持続的な呼吸器症状およびさらなる気道損傷を伴う、感染および炎症の悪循環を引き起こす（12）。以前の研究では、気道細菌負荷と気道および全身性炎症の両方との間の直接的な関係が実証されている（13、14）。いくつかの疾患にわたる複数の研究は、10⁷コロニー形成単位（cfu）/グラムを超える「炎症性閾値」を示唆しており、ここで患者はより多くの炎症、より悪化した症状およびより深刻な増悪を示す（15-17）。全身および吸入抗生物質治療は細菌負荷を減らしますが、細菌負荷が最も高い患者では気道の減少と全身炎症の点で最大の利点があります（15）。しかし、吸入抗生物質に焦点を当てた最近の臨床試験では、吸入抗生物質反応がベースラインの細菌負荷によって予測されるかどうかについて検討されていません（5–8）。
それ故、我々は、より高い細菌負荷がより悪い気道炎症及び生活の質と関連し、従って最も高い細菌負荷を有する患者が吸入抗生物質治療から最も利益を得るであろうと仮定した。 

キノロンやアミノグリコシド系などの効果判定も同様変化するのだろうか？
以前からアミノグリコシド系の吸入治療は　吸入トブラマイシン（商品名：トービイ）は臨床応用されてはいるが、のう胞性線維症のみ適応で気管支拡張へは実質使用できないのだが・・・

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アザクタムと言えば、エーザイのアズトレオナム（アザクタム）の略号がAZTだったので、株やってる連中の妄想で、エイズ治療薬AZTと勘違いしてエーザイの株が上がった逸話があるのだが・・・それを思い出す。