システマティック・メタアナリシス 非糖尿病CKDの集約的血圧コントロールと腎疾患発症

非糖尿病CKDの集約的血圧コントロールと腎疾患発症のシステマティック・メタアナリシス

比較：強化： intensive BP control (<130 bp="" control="" hg="" mm="" nbsp="" span="" standard="" vs=""> 


結論から言えば、

• 総論的には、強化降圧にベネフィット見いだせず
• ただし、人種的効果差あり？
• 非黒人では、標準治療よりより強化された治療が優れている可能性有り

Association of Intensive Blood Pressure Control and Kidney Disease Progression in Nondiabetic Patients With Chronic Kidney Disease
A Systematic Review and Meta-analysis
Wan-Chuan Tsai, et. al.
JAMA Intern Med. Published online March 13, 2017. doi:10.1001/jamainternmed.2017.0197

９トライアル、8127名、フォローアップ期間中央値　3.3年間

標準血圧コントロール比較し、集約的血圧コントロールで、以下有意差認めず

• 年間GFR減少 (mean difference, 0.07; 95% CI, −0.16 to 0.29 mL/min/1.73 m2/y)
• sCr倍化あるいはGFR 50%減少　(RR, 0.99; 95% CI, 0.76-1.29)
• ESRD (RR, 0.96; 95% CI, 0.78-1.18)
• 複合腎アウトカム　(RR, 0.99; 95% CI, 0.81-1.21)
• 全原因死亡 RR, 0.95; 95% CI, 0.66-1.37)

非黒人及び蛋白尿高レベルでは、強化血圧コントロールで腎疾患発症リスク低下傾向

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ALLHATから人種的違いを意識するようになったが、今回も、人種差でその予防的効果が異なる。食習慣、genotypeが関与するのだろうか？

Apoptosis inhibitor of macrophage protein（AIM）投与による急性腎不全治療への期待

遅ればせながら・・・メモ


AKIにAIMか・・・


AIM投与による急性腎不全治療につながる革新的成果
http://www.jst.go.jp/pr/announce/20160105/


Apoptosis inhibitor of macrophage protein enhances intraluminal debris clearance and ameliorates acute kidney injury in mice
Satoko Arai, et. al.
Nature Medicine (2016) doi:10.1038/nm.4012

ARTS-DN研究：糖尿病性アルブミン尿へのFinerenoe（第3世代鉱質コルチコイド拮抗剤）効果

 RAS blockerと非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト併用は、CKD患者の蛋白尿を減少するが、高カリウム血症など副事象イベント増加懸念で使用を控えている場合も多い。


糖尿病性腎症患者ではACE阻害剤あるいはARB服用されているのがほとんどのはず、それに、第3世代の鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、FinerenoenをAdd-onした場合のアルブミン尿減少効果検討研究

Finerenone は、新しい非ステロイド性鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストで、ミネラロコルチコイド受容体への結合能選択性が特異的で血圧減少を伴わない薬剤





Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy
A Randomized Clinical Trial
George L. Bakris, et. al. ; for the Mineralocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study–Diabetic Nephropathy (ARTS-DN) Study Group
JAMA. 2015;314(9):884-894. doi:10.1001/jama.2015.10081

ランダム化二重盲検プラシーボ対照平行群研究（23ヶ国、　148サイト）

介入
ランダム割り付け
・　oral, once-daily finerenone (1.25 mg/d, n = 96; 2.5 mg/d, n = 92; 5 mg/d, n = 100; 7.5 mg/d, n = 97; 10 mg/d, n = 98; 15 mg/d, n = 125; and 25 mg/d, n = 119)
・　matching placebo (n = 94) for 90 days.

主要アウトカム
・ ratio of the urinary albumin-creatinine ratio (UACR) at day 90 vs at baseline
・Safety end points were changes from baseline in serum potassium and estimated glomerular filtration rate.

結果
被験者平均年齢　64.2歳、男性　78％
ベースラインで、アルブミン尿　300mg/g以上の比率は36.7％、eGFR 60 mL/min/1.73 m²以下は40.0％


Finerenone は、量依存的にUACRの減少を示す


プライマリアウトカムである、ベースラインと90日目比較のUACRプラシーボ補正平均比は、finerenone 7.5-, 10-, 15-, 20-mg/d 群 で減少
7.5 mg/d, 0.79 [90% CI, 0.68-0.91; P = 0.004]
10 mg/d, 0.76 [90% CI, 0.65-0.88; P =  0.001]
15 mg/d, 0.67 [90% CI, 0.58-0.77; P ＜ 0.001]
20 mg/d, 0.62 [90% CI, 0.54-0.72; P ＜  0.001])



中止必要な高カリウム血症の事前設定セカンダリアウトカムは、プラシーボと finerenone 10-mg/d群で観察されない、他、7.5 mg、　15 mg、　20 mg / d群では、2.1％、3.2％、1.7％の差


事前設定セカンダリアウトカム、eGFR　30％以上減少あるいは副事象イベント重大副事象イベント頻度においてプラシーボとfinerenone群で差を認めない

プロトンポンプ阻害剤：高齢者急性腎障害リスク増加

オンタリオ州での住民ベース研究



Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a population-based cohort study
Tony Antoniou, et. al.
cmajo April 16, 2015 vol. 3 no. 2 E166-E171


29万名余のPPI治療開始症例と、同数マッチ化コホート

PPI治療による急性腎障害ハザード比　2.52；95％信頼区間：CI、　2.27〜2.79 （1000人年あたり　13.49 vs 5.46）

同様に、急性間質性腎炎は3.00;95％CI,　1.47〜6.14 (1000人年あたり 0.32 vs 0.11)

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米国FDA診断検査承認：原発性膜性糸球体腎炎（pMGN)診断における、抗PLA2R抗体

原発性膜性糸球体腎炎（pMGN)診断のための、Euroimmun Anti-PLA2R IFA blood testFDA承認


腎生検でなければ診断できなかった。ただ、この存在のみで診断するべきではなく、症状と検査データと合わせ診断確認のため行うべき

サンプル５６０名にて、症例中陽性確率７７％、　偽陽性　１％未満

 http://www.medpagetoday.com/Endocrinology/GeneralEndocrinology/46072

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日本人膜性腎症患者の抗PLA2R抗体保有率は諸外国のデータと比較して低い https://www.iyaku-j.com/iyakuj/system/M2-1/summary_viewer.php?trgid=25763

CORAL研究：腎動脈中等度狭窄：ステント治療成績は包括的薬物治療を凌駕しない

腎動脈ステントは、中等度腎狭窄では、薬物治療単独より、役立つことはない。

副事象イベントについて、平均3.5年間の観察期間で、ステント患者では35.1％、薬物療法単独では35.8％。


腎動脈狭窄が有り、高血圧合った場合、インターベンション考慮する前に、最大積極的薬物治療包括的トライアルがなされるべきであるという単純なメッセージに収束するという解説



Stenting and Medical Therapy for Atherosclerotic Renal-Artery Stenosis
Christopher J. Cooper, et. al.
for the CORAL Investigators  
N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1310753.

血糖コントロール不良は、腎血流内NO活性増加と関連

血糖は血管内皮NO遊離させ、NOは糖尿病モデル腎臓のhyperperfusionと関連する。ヒトでこの知見が適用できるかどうかの検討

2型糖尿病で、腎臓血液流量(renal plasma flow)、糸球体濾過量(GFR)を造影剤注入input clearanceで測定。さらに、腎血流中のfunctional NO活性として、NOS阻害剤 N(G)-monomethyl-L-Arginine(L-NMMA)注入RPF変化量で間接評価。
加えて、尿中NO分泌量(UNOx)と、血中ADAMA比測定

結論から言えば、ヒトにおいても、糖尿病コントロール悪い場合、NO活性増加、腎臓の過灌流と関連する。腎臓のNOシステムは新しい治療ターゲットとなる可能性がある。

Poor Glycemic Control Is Related To Increased Nitric Oxide Activity Within the Renal Circulation of Patients With Type 2 Diabetes
Markus P. Schneider, et. al.
Published online before print October 15, 2013, doi: 10.2337/dc13-0806 Diabetes Care October 15, 2013

HbA1c濃度3分位比較

最大3分位では、RPF増加（低、中間、高3分位　　 576 ± 17 vs. 585 ± 22 vs. 627 ± 33 mL/min/m2, P = 0.05 by one-way ANOVA)

一方、GFRはHbA1c 3分位横断的に同等。


NOS阻害RPF反応は、HbA1c高いほど促進　(−55 ± 7 vs. −64 ± 8 vs. −86 ± 8 mL/min, P = 0.04 by one-way ANOVA)

l-アルギニン/ADMA比、UNOxもHbA1c増加ほど高値 

急性腎障害(AKI)指標としての血中NGAL

急性腎障害(AKI : acute kidney injury)はAKINによる急性腎不全診断基準にもとづき、急性腎不全より、より早期の、より軽度の腎障害を検知することの努力に起因する。
GFRでの診断基準は「４８時間以内での血清Cr値の変動0.3 mg/dL上昇、基礎値の1.5倍上昇」・尿流量基準では「減少が0.5ml/kg×６時間以下」というリアルタイム判断にはほど遠い基準であるため、迅速判断できる検査値が望まれている。


Plasma NGAL for the Diagnosis of AKI in Patients Admitted from the Emergency Department Setting
Karina Soto ,et. al.
Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN) 
Published online before print September 2013, doi: 10.2215/​CJN.12181212CJASN September 2013 CJN.12181212

前向きコホート研究、ED入室 616名を、AKI、一過性azotemia、安定CKD、性状機能として臨床分類
血中neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)値を、重症度指標として評価

パフォーマンス評価をHosmer–Lemeshow goodness-of-fit test、 area under the receiver operating characteristic curve、net reclassification improvement、integrated discrimination improvement、 predictiveness curveで検討。

AKI分類　21％

AKI群は、 血中NGAL中央値高い(種々時点 146-174 ng/ml)

AKI重症度進むにつれ増加　(Acute Kidney Injury Network 分類　２超　207–244 ng/ml for Acute Kidney Injury Network classification stage>2)

AKI診断のための血中NGAL判別能は、重症度進むにつれ改善　(area under the curve, 0.77–0.82 at various time points、area under the curve, 0.85–0.89 for AKIN>2)

正常機能・一過性azotemiaとAKI判別　 (area under the curve, 0.85 and 0.73, respectively)

血中NGALに応じて、AKIリスクを３つの群に分類　(low, moderate [i.e., the gray zone], and high)

高リスク血中NGAL値はAKIリスク１０倍 　I (odds ratio, 9.8; 95% 信頼区間, 5.6 to 16.9)

血中NGALを臨床モデルに加えることで、ネットの再分類能力改善 94.3%、集約的判別性0.122となる

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参考
http://www.city.fukuoka.med.or.jp/kensa/ensinbunri/enshin_71_x.pdf
〔Neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NgalまたはLCN2)〕

Ngalはヒト好中球分泌顆粒から分泌された25kDaの蛋白で、AKIでは、血清クレアチニン濃度の上昇に伴って血中・ 尿中Ngal濃度が上昇する。開心術後の小児や大人でAKIが起こる場合、術後2~4時間後に尿中Ngal濃度の一過 性上昇を認め、1~3日後に血清クレアチニンが術前の1.5倍以上増加することから、腎障害を早期の段階かつ高い確 率で予測できる優れたマーカーである。また、血中・尿中Ngalの増加は、腎移植後のdelayed graft function、造影剤 腎症、救急外来やICUでの各種AKIなどの早期診断にも有用である。血中・尿中Ngalが増加する病態はAKIに限られ ないが、AKIにおいて超早期に大きく濃度が増加することが特徴で、新規バイオマーカーのなかでも特に世界的に研究 が進んでいる。

ALADINトライアル：常染色体優性多発性腎嚢胞へのソマトスタチンアナログであるオクトレオチド徐放剤型の効果

常染色体優性多発性嚢胞腎（Autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）は終末期腎疾患へ緩徐進行する疾患で、有効な治療法はない。

ソマトスタチン・アナログである、オクトレチド：octreotide 長時間持続徐放（long acting release）は腎保護的に働く


Effect of longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial
Anna Caroli ,et. al.
 The Lancet Early Online Publication, 21 August 2013
doi:10.1016/S0140-6736(13)61407-5

イタリアでの学術的多施設ランダム化単盲験プラシーボ対照化平行群トライアル
18歳超eGFR 40 ml/min/体表面積1.73 m²を１：１割り付け
プライマリエンドポイントは、1年後、3年後MRI測定総腎容積(TKV）

2006年4月27日から2008年5月12日まで
1年時点、この時点での評価可能MRIスキャンは、octreotide-LAR群　38名、　プラシーボ群 37名

平均TKVは、プラシーボ群に比べ、octreotide-LAR群で増加量減少( 介入群　46.2 mL, SE 18.2 vs プラシーボ群　143.7 mL, 26.0;  p = 0.032)

両群35名ずつで3年フォローアップ時評価可能MRIスキャン行い、平均TKV増加は数量的に少ない(介入群　220.1 mL, 49.1 vs プラシーボ群　454.3 mL, 80.8)
しかしその差は有意で無い　(p =0.25)

octreotide-LAR群 37(92.5%)、プラシーボ群 32(82.1%)で、最低1回の副事象(p=0.16)

重度副作用は2治療群同等

胆石症、急性胆嚢炎4例がoctreotide-LAR群でみられ、おそらく治療関連事象と考える

女性：腎結石は冠動脈精神疾患のリスク要素

２つの女性コホートで、腎結石既往は、軽度だが、CHDリスク増加と有意相関。男性では相関認められず。

History of Kidney Stones and the Risk of Coronary Heart Disease
Pietro Manuel Ferraro,  et. al.
JAMA. 2013;310(4):408-415. doi:10.1001/jama.2013.8780

Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (男性　45 748 、40-75 歳; フォローアップ：1986-2010年)、 Nurses’ Health Study I (NHS I) (女性　90 235 ,  30-55 歳）の男性　45,748名、女性　196,347名での前向き研究
主要アウトカム・測定項目は、致死的・非致死的心筋梗塞・冠動脈再建を含む冠動脈疾患、隔年アンケートとカルテ確認

総計　242,105名のうち、腎結石既往 19,678
フォローアップは男性で24年間、女性で18年間
CHD発症 16,838

寄与要素補正後、女性において、腎結石既往女性は、既往無しに比べCHDリスク増加　 in NHS I (発症率 [IR], 754 vs 514 per 10万人年; 多変量ハザード比[HR], 1.18 [95% CI, 1.08-1.28]) 、 NHS II (IR, 144 vs 55 per 1 per 10万人年; 多変量ハザード比[HR], 1.48 [95% CI, 1.23-1.78])

男性では有意相関無し　(IR, 1355 vs 1022 per 1 per 10万人年; 多変量ハザード比[HR],  1.06 [95% CI, 0.99-1.13])

個別エンドポイント解析時でも、同様結果がみられた(致死性、非致死性心筋梗塞、血管再建)

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寄与要素補正項目：

年齢、居住場所、心疾患家族歴・糖尿病・高血圧・高コレステロール、アスピリン、サイアザイド系利尿剤、ループ系利尿剤、経口ステロイド、脂質効果薬剤、CCB、β遮断剤、ACE阻害剤、他の降圧剤、閉経状態・閉経後ホルモン使用、職業、喫煙、BMI、身体活動性、カルシウム、カリウム、マグネシウム摂取、動物性蛋白、総脂肪・ビタミンD、アルコール、カフェイン、DASH食

塩分摂取量とか、耐糖能異常とか、PTHの状況とか、腎機能とかは？

重症敗血症：あらたな蛋白尿発現は急性腎障害の指標

Neyra J, et al "De novo dipstick proteinuria (DP) as predictor of acute kidney injury (AKI) in critically ill septic patients" NKF 2012.
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/NKF/32664




De Novo Proteinuria (DP) as Predictor of Acute Kidney Injury (AKI) in Critically Ill Septic Patients
http://discover-decouvrir.cisti-icist.nrc-cnrc.gc.ca/eng/article/?id=19719400


“de novo”という証明は通常検尿検査してないと分からないはずだが...

 重症敗血症の３０％でＡＫＩ（急性腎障害：Acute Kidney Injury）となる、大部分はmicroalbuminuriaで、以前の研究でも、microalbuminuriaとＡＫＩ重症度・死亡との関連性が報告されていたが、アルブミン尿をＡＫＩの予測因子として検討することは検討されてなかった。

血中クレアチニンを測定する場合は、クレアチニン産生に敗血症の病態生理がかかわるため、診断の遅れをもたらすことが考えられ、ま実質的ダメージ前にＡＫＩをタイムリーに診断するバイオマーカー検討がなされている。

dipstick検査は、　　　集中治療・救急医療受診時ルーチンに行われている。


７２時間以内でｓＣｒ　０．３ mg/dLを超す増加は６４％

これらの内、新規発症dipstick proteinuriaは５４％、ＡＫＩ発症の５５％で、陽性適中率は６０％（Ｐ＝０．００２）

 年齢、性別、人種、合併症、血行動態他の要素補正にて、dipstick proteinuriaはＡＫＩの有意な予測要素である（ＯＲ　２．３、９５％ＣＩ、　１．４－３．８、Ｐ＝０．００１）

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初心者へのルーチンの検尿は、重度糖尿病や腎障害チェック・泌尿器系疾患合併チェックのため必要と思うのだが、 レセプトチェックを外注すると、検尿まで病名を要求してくる。保険者にも入り込んでる会社だから、きっと、保険者側もそれをチェックするのが当たり前とかんがえてるのかもしれない。些末な事例かもしれないが、診療側事情を軽視し続けている医療保険制度は、結果的に被保険者に負の影響をもたらしている。