long COVIDに関する機械学習に基づく患者特性とproteomic特性に関する報告２つ

long COVIDに関する機械学習に基づく患者特性とproteomic特性に関する報告２つ

Long covidの再考察:ウィルス再活性化？

未査読論文

Long covidにおいては、"炎症、血糖値、睡眠サイクルの調節に関与するストレスホルモンであるコルチゾールのレベルが、健康な参加者よりも約50%低い"、EBウィルスや水痘・帯状疱疹ウィルスの再活性化のような振る舞いを行うのかもしれないという報告

Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling

Jon Klein,et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.09.22278592v1

215人を対象とした探索的横断的研究により、機械学習法を併用した多次元免疫表現型を実施し、Long COVIDを区別する主要な免疫学的特徴を明らかにしました。マッチさせた対照群と比較して、特定の循環骨髄球およびリンパ球の集団に顕著な違いが認められ、また、SARS-CoV-2に対する体液性反応の上昇がLong COVIDの参加者の間で証明された。さらに、SARS-CoV-2以外のウイルス病原体、特にEpstein-Barrウイルスに対する抗体反応にも予想外の増加が観察された。循環免疫メディエーターと各種ホルモンの分析でも顕著な違いが見られ、コルチゾールのレベルは、マッチさせた対照群に比べ、長期のCOVIDを持つ参加者で一様に低くなっていることが分かった。免疫表現型データを偏りのない機械学習モデルに統合したところ、Long COVIDの正確な分類に重要な識別特徴が明らかになり、コルチゾールレベルの低下が最も重要な個人予測因子となった。これらの知見は、COVIDの病態生理に関するさらなる研究の指針となり、将来、COVIDの客観的バイオマーカーの開発に役立つ可能性がある

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

long COVIDへのワクチン効果

頻回既出事項なのかもしれない。JAMA記載ということで、ワクチン接種の意義を改めて確認ｎ

Association Between BNT162b2 Vaccination and Long COVID After Infections Not Requiring Hospitalization in Health Care Workers

Elena Azzolini, et al.

JAMA. 2022;328(7):676-678. doi:10.1001/jama.2022.11691

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2794072

COVID-19の生存者は、長期にわたる症状を呈することがある。入院を含むCOVID後の状態（「long COVID」とも呼ばれる）の発症には、いくつかの要因が関連している。米国の高齢退役軍人の研究では、ワクチン接種後に長いCOVIDが15%減少することが示されているが、女性の数が少ないことと、最適とは言い難い接種スケジュールなど研究の限界がある。

【研究方法】

この研究は、Humanitas Research Hospitalの機関審査委員会によって承認された。各参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。

2020年3月から2022年4月まで、イタリアの9つの医療施設に勤務する個人を対象に観察型コホート研究を実施した。SARS-CoV-2のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査は、病院職員については毎週（COVID病棟）または2週間（その他の病棟）、あるいは症状が出た場合や患者にさらされた場合に行っている。すべての医療従事者に3回のワクチン（BNT162b2）接種を義務づけ、2021年1月～2月に1回目と2回目を、2021年11月～12月にブースターを接種した。

2022年2月から4月にかけて、各参加者は、人口統計、併存疾患、感染時のSARS-CoV-2関連症状のリストとその期間（別冊の調査）、ワクチン接種状況などの調査を実施した。COVIDが長いとは，少なくとも1つのSARS-CoV-2関連症状を報告し，その期間が4週間以上であることと定義した．重症化に関連するバイアスを避けるため，入院中の者は，感染日が調査前28日以内の者と同様に除外した．long COVIDの有病率の過大評価を避けるため，急性感染群には無症候性感染者を含めた（定義上，long COVIDを有し得ない）．分析は、2020年3月から2022年3月の間に、人口統計学的データが完全で、SARS-CoV-2の陽性結果が記録されている1週間または2週間ごとに検査を受けた医療従事者に限定した。

感染日により、データおよびイタリアで懸念される変種の循環のピークに対応する3群に分けた（波1、2020年2～9月［野生型変種］、波2、2020年10～2021年7月［アルファ］、波3、2021年8～2022年3月［デルタおよびオミクロン］）（付録のeFigure）。 

多変量ロジスティック回帰モデルを用いて，長い COVID と，参加者の性別，年齢，SARS-CoV-2 感染，ウェーブ，感染 14 日前のワクチン接種状況などの特性との関係を評価した．ワクチン接種者については，2回目のワクチン接種からの経過時間を評価した．

95％CI算出にはClopper-Pearson法を用い、連続変数にはMann-Whitney U検定またはt検定、カテゴリー変数にはχ2検定を用いてP値を算出した。有意水準はP < .05（2サイド）とした。解析はPython（バージョン3.8.3）で行った。

【結果】

2560人のうち739人（29％）がCOVID-19（89人は無症状）を有し、そのうち229人（31.0％；95％CI、27.7％-34.5％）が"long COVID"を有していた（表1）。

 

long COVIDの有病率はパンデミックの波によって異なり，波1では48.1%（95% CI，39.9%-56.2%）、波2では35.9%（95% CI，30.5%-41.6%）、波3では16.5%（95% CI，12.4%-21.4% ）と変化している．ワクチンの接種回数は，長い COVID 有病率の低下と関連していた．ワクチン未接種では41.8％（95％CI、37.0％-46.7％）、1回接種では30.0％（95％CI、6.7％-65.2%）、2回接種では17.4％（95％CI、7.8％-31.4%）、3回接種では16.0％（95％CI、11.8％-21.0％）。高齢，高体重指数，アレルギー，閉塞性肺疾患は，長いCOVIDと関連していた．

 

アレルギーや合併症のないwave 1のワクチン未接種の女性を基準群として，男性（オッズ比［OR］，0.65；95％CI，0.44-0.98，P＝0.04），ワクチン2回接種（OR，0.25；95％CI，0.07-0.87，P＝0.03）およびワクチン3回接種（OR，0.16；95％CI，0.03-0.84，P＝0.03）は，"long COVID"の確率がより低かった．高齢（OR, 1.23; 95% CI, 1.01-1.49, P = .04），アレルギー（OR, 1.50; 95% CI, 1.06-2.11, P = .02），および合併症の増加（OR, 1.32; 95% CI, 1.04-1.68, P = .03）は，より高い確率と関連があった．感染波との統計的に有意な関連は認められなかった．ワクチン接種者（n＝265）では，2回目のワクチン接種から感染までの時間は，長いCOVIDとは関連がなかった（OR，0.66；95％CI，0.34-1.29）．

【考察】

入院を必要としないSARS-CoV-2感染症の医療従事者を対象に実施したこの縦断的観察研究では、ワクチン接種なしと比較して、ワクチン2回または3回接種が"long COVID"有病率の低下と関連していた。研究の限界として、症状および期間が自己報告であり、因果関係を推論することはできない。

long COVID：持続的身体症状 12.7%が関連

解説記事：Researchers Propose List of Core Symptoms to Better Define Long COVID | MedPage Today 

研究者らは、オランダの観察的コホート研究に基づいて、long COVID中核症状のリストを提案

1,700人以上のCOVID患者のうち、少なくとも1つの中核症状（胸痛、呼吸困難、筋肉痛、加齢臭や無感覚、四肢のしびれや重さ、喉のしこり、暑さと寒さを交互に感じる、めまい、頭痛、吐き気、全身疲労など）が診断後90〜150日目に悪化したのは21.4％で、 COVIDを発症していない対照群の8.7％（4,130人中361人）

このことは、これらの患者の12.7％が感染の結果として持続的な身体症状を経験したことを示唆している、と彼らはThe Lancet誌に記している。注目すべきは、特定の症状について、研究者は男女間の違いを指摘し、女性は男性よりもCOVID-19後の症状の重症度上昇の持続時間が長いことを示した。

また、「COVID-19は脳機能や精神的健康にも影響を及ぼす可能性があることが研究により示されています。したがって、今後の研究では、メンタルヘルス症状（うつ病や不安症状など）や、本研究では評価されなかった追加の感染後症状（ブレインフォグ、不眠、労作後倦怠感など）を見逃してはならない」とRosmalen氏とチームは結論付けている。

"さらに、今後の交差研究は、民族性、性別、年齢、社会経済的地位、その他の社会的アイデンティティ、基礎となる慢性疾患の存在が、COVID-19を取り巻く症状動態やCOVID-19後の状態のリスクとどのように関連しているかを評価する必要がある"とも述べている

Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study

Aranka V Ballering, et al.

The Lancet . , VOLUME 400, ISSUE 10350, P452-461, AUGUST 06, 2022

Published:August 06, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01214-4

背景

COVID-19急性期から回復した後、患者はしばしば様々な症状を訴える。COVID-19後の症状に関するこれまでの研究では、COVID-19以前およびSARS-CoV-2感染のない集団におけるこれらの一般的な症状の有病率および重症度について補正されていない。我々は、SARS-CoV-2感染前に存在した症状を補正し、感染のない集団における症状の動態をコントロールしながら、COVID-19に関連する長期症状の性質、有病率、および重症度を分析することを目的とした。

研究方法

本研究は、オランダ北部に住む人々の健康と健康関連行動を調査する、学際的、前向き、人口ベースの観察的コホート研究であるLifelinesで収集されたデータに基づいている。18歳以上のLifelines参加者全員にCOVID-19デジタル質問票の案内を送付した。COVID-19診断（SARS-CoV-2α［B.1.1.7］変異型または過去の変異型による）を取り巻く23の身体症状の縦断的動態を、2020年3月31日から2021年8月2日の間に24回の繰り返し測定で評価した。COVID-19（SARS-CoV-2検査陽性または医師によるCOVID-19の診断）の参加者は、COVID-19陰性の対照者と年齢、性別、時間をマッチングさせた。COVID-19を発症した参加者のCOVID-19発症前後の症状の重症度を記録し、マッチさせた対照者と比較した。

調査結果

76 422人の参加者（平均年齢53-7歳［SD 12-9］，女性46 329人［60-8％］）が合計883 973枚の質問票を記入した。このうち4231人（5-5％）がCOVID-19を有し、8462人の対照者とマッチングされた。 

COVID-19後90-150日目のCOVID-19陽性の症状持続被験者をCOVID-19前とマッチ化対照を、呼吸困難、呼吸時胸痛、筋肉痛、味覚消失、嗅覚消失、tingling extremities(四肢知覚障害）、咽頭部違和感、交互的温冷症状、腕・下肢自重感、一般的倦怠感を比較

OVID-19陽性者1782人のうち381人（21-4％）に対してCOVID-19陰性対照者4130人のうち361人（8-7％）では、COVID-19診断後90-150日または一致した時点でこれらの中核症状の少なくとも1つが少なくとも中程度の重症度に大幅に増加しており、患者の12-7％において、これらの症状はCOVID-19によるものである可能性が示された。

 

解釈

本研究は、COVID-19以前に存在した個々の症状およびパンデミック時にSARS-CoV-2感染がなかった集団における症状の動態を補正しながら、COVID-19後の状態の性質および有病率を報告した最初の研究である。COVID-19後の症状を引き起こす潜在的なメカニズムを区別するためのさらなる研究が必要である。

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中枢神経性"long COVID":アルツハイマー病などと同様脳内蛋白凝集体を形成する

 Nature誌に発表されたこの研究では、SARS-CoV-2ウイルスのタンパク質断片が蓄積し、これまでアルツハイマー病やパーキンソン病の患者で観察されていたのと同様に、脳内で凝集体を形成していることが確認された。この研究では、この塊が脳細胞に対して強い毒性を持つことも明らかになった。これは、アルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患の初期段階と驚くほど似ている。

 

ジカウイルス16や2003年に発生したSARSの原因となったコロナウイルス（SARS-COV-1）17のタンパク質は、アミロイド集合体を形成する傾向が強い配列を持つことが示されている。SARS-CoV-1とSARS-CoV-2のプロテオームには多くの類似性があることから18、SARS-CoV-2のタンパク質から形成されるアミロイドナノフィブリルがCOVID-19の神経症状に関与している可能性が示唆された。したがって、COVID-19感染者の中枢神経系に存在するSARS-CoV-2ウイルス由来のアミロイド形成タンパク質は、AD（Aβ、Tau）やパーキンソン病（α-シヌクレイン）などのアミロイド関連神経変性疾患の分子的特徴であるアミロイド集合体と同様の細胞毒性および炎症性機能を有する可能性が考えられる

ここでは、SARS-CoV-2プロテオームからオープンリーディングフレーム（ORF）と呼ばれるタンパク質を選択し、焦点を当てることにした。これらのORFタンパク質は、ウイルスの複製において明らかな役割を持たないため26、おそらく宿主の抗ウイルス反応を妨害する未知の役割を持つものとして選ばれた。配列と長さから、これらのタンパク質はほとんど非構造化されているようで、in vivoでのアミロイド形成の良い候補となります。我々は、ORFタンパク質のバイオインフォマティクス・スクリーニングを行い、アミロイド形成ペプチド配列の可能性を探った。この解析により、ORF6 と ORF10 からそれぞれ1つずつ、計2つのサブシーケンスを選択し、合成を行った。合成されたペプチドは両方とも、様々な多形の形態を持つアミロイド集合体に急速に自己集合することが分かった。

Neurotoxic amyloidogenic peptides in the proteome of SARS-COV2: potential implications for neurological symptoms in COVID-19

Mirren Charnley, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 3387 (2022) 

https://www.nature.com/articles/s41467-022-30932-1

COVID-19は、主にSARS-CoV-2による呼吸器疾患として知られている。しかし、記憶障害、感覚混濁、激しい頭痛、さらには脳卒中などの神経症状が最大で30％報告されており、感染が終息した後も持続することがある（long COVID）。これらの神経症状は、ウイルスが中枢神経系に感染することで生じると考えられるが、その引き金となる分子メカニズムは解明されていない。

COVID-19の神経症状は、細胞障害性の凝集アミロイドタンパク質やペプチドが存在する神経変性疾患と共通した特徴を持っている。COVID-19の神経症状もアミロイドに起因するという仮説に従って、SARS-CoV-2プロテオームからアミロイド集合体に自己集合する2つのペプチドを同定した。

さらに、これらのアミロイドは神経細胞に対して高い毒性を示すことが示された。SARS-CoV-2タンパク質の細胞毒性凝集体がCOVID-19の神経症状の引き金になっている可能性があることが示唆された。

加齢によりCOVID神経免疫症状悪化

COVID-19の中枢神経への影響は奥深いのかもしれない。long COVIDに関しても・・・

Long COVID Patient Fact Sheet

一気に多くの医療者が新しい問題に直面することになったCovid-19。やや早とちりをしてそれをメディアやSNS経由で多く撒き散らす方々も多い(e.g. 花粉症とCOVID-19なんて客観的報告あったっけ？）

long COVID-19に関して、患者さん本人や対応する医療側も五里霧中の世界。fact sheetがあれば多少の明かりにはなるのかもしれない

SARS-CoV-2による感染が生じたときCOVID-19と呼ばれる。感染時症状のない人もいるし、軽症から重症までさまざまな症状を経験する人もいる。COVID-19の長期インパクトに関して人類は学習中である。確かに、初期病態の軽重に関わらず初期症状後症状継続する場合がある。「Long COVID」は、このような持続的な症状を表す言葉としてよく使われる。感染初期から少なくとも4週間が経過しても症状が残っている場合、「Long COVID」とみなす。long COVIDは post COVIDコンディション、PASC（Post-acute sequelae of COVID-19）、ロングホールCOVIDなど他の名前で呼ばれることもある。

Long COVID Patient Fact Sheet

https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.2053P5

頻度の多い症状

• 疲労感
• 息切れや呼吸困難 
• 思考や集中力の低下（以下、「集中力低下」ともいいます。ブレインフォグ） 
• 頭痛 

その他の症状としては、以下のようなものがある

• 最小の努力でも可能な作業や活動の後でも疲労感や体調不良を感じる。 
• 胸の痛み
• 心臓の鼓動が早くなる（動悸）
• 睡眠障害
• 気分の変化、抑うつ、または不安
• 関節や筋肉の痛み
• 味覚・嗅覚の変化
• のどの痛み、咳
• 発熱
• 吐き気または下痢
• めまいやふらつきを感じる
• 月経周期の変化
• 発疹
• 抜け毛

Long COVID かどうかは、どうすればわかるか？

(徴候・症状）COVID-19は、肺、心臓、脳、肝臓、腎臓、消化管など多くの臓器に影響を及ぼす可能性がある。COVID-19は非常に多くの臓器に影響を与えるため、様々な症状を引き起こず。

なお、COVID-19のために集中治療室（ICU）にいた人は、他の特異的な症状を経験することがある。これらには、脱力感、心的外傷後ストレス障害（PTSD）などがある。集中治療後症候群（PICS）とは、重症（ICUに入院しているなど）から回復した人が経験する症状を指す。ICUにCOVIDで入院していた場合、PICSと長いCOVIDの間で症状が重複している可能性がある。

PICSの詳細については、ATSのファクトシート（www.thoracic.org/patients）を参照のこと

long COVIDはどのように診断されるか？

COVIDについては、まだ明確な単一の診断検査はない。今のところ、診断は既知のCOVID感染歴のある報告された症状に基づいて行われる。多くのCOVID長期の症状は、他の健康状態でもよく見られる。これらの症状が病気になってから悪化した場合、あるいは初めて経験する場合は、これらの症状の原因がLong COVIDである可能性がある。肺、心臓、腎臓に何らかの影響があるかどうかを確認するために、医師が検査を指示することがあるが、これは診断を下すために必要なものではないが、そのような変化はLong COVIDで見られることがある

long COVIDはどのように治療するのか？

long COVIDについて、またこの症状を持つ患者さんの治療法について、私たちはまだ学習中。COVIDに特異的な治療法は知られていない。COVIDの管理は、症状の重さを軽減することに重点を置いている。医師は、他の健康状態で起こる類似の症状を管理するために使用される治療法を処方する場合がある。また、同様の症状を持つ患者さんの治療経験がある専門医に紹介されることもある。呼吸困難が続き、日常生活が困難になる場合、医師は胸部X線検査、CTスキャン、または呼吸検査を命じて、肺損傷の徴候がないかチェックすることがある。肺のリハビリテーションと呼ばれる運動や教育のプログラムに参加するよう勧められる場合もある。肺リハビリテーションや運動プログラムは、症状の重症度を下げ、生活の質を向上させるのに役立つ場合がある。

肺リハビリの詳細については、ATSのファクトシート（www.thoracic.org/patients.There）を参照。

ワクチン接種がロングCOVIDの症状を緩和する可能性があるという報告もあるが、これに関する研究はまだ進行中。しかし、はっきりしているのは、ワクチンを接種した人は、たとえCOVID-19にかかったとしても、COVID長を発症する可能性が低いということである。過去にCOVID-19の検査で陽性だった人には、自然免疫よりもワクチンによる防御が長く続くので、ワクチンの接種が推奨されている。

ノルウェー：小児および青年におけるCovid-19は医療サービスにほとんど影響を及ぼさない

Healthcare use in 700 000 children and adolescents for six months after covid-19: before and after register based cohort study

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-066809 (Published 17 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:e066809

https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066809

【目的】 Covid-19投与後、小児および青年において医療サービスの利用が増加するかどうか、またその期間はどの程度かを調べる。

【デザイン】  登録に基づく前後比較研究。

【設定】 ノルウェーの一般人口。
【参加者】  2020年8月1日から2021年2月1日までにSARS-CoV-2の検査を受け（n=10 279陽性、n=275 859陰性）、または検査を受けず（n=420 747）入院しなかった1-19歳のノルウェー人（n=706 885）を、1-5歳、6-15歳、16-19歳の年代別で抽出。

【主な結果】  SARS-CoV-2検査を受けた週の6ヶ月前から約半年後までのプライマリーケア（開業医、救急病棟）および専門医療（外来、入院）における全原因および特定原因の医療利用の月間割合を差分法で算出した。

【結果】 SARS-CoV-2検査陽性後1ヶ月間の参加者は、陰性者と比較して、プライマリーケアの利用が短期的に大幅に増加した（年齢1-5歳。339%、95%信頼区間308%～369%、6～15歳。471%、450%～491%、16～19歳 401%, 380%～422%）． 

プライマリーケアの利用は，若年層では2カ月（1～5歳：22％，4～40％，6～15歳：14％，2～26％），3カ月（1～5歳：26％，7～46％，6～15歳：15％，3～28％）でやはり増加したが，高齢層（16～19歳：11％，-2～24％と6％，-7～19％）では減少していなかった． 

陽性と判定された1-5歳児は、陰性の同年齢の子供と比較して、長期的（≤6ヶ月）なプライマリーケア利用の相対的増加（13％、-0％から26％）も観察されたが、これは年長者層では観察されなかった。また，未検査児との比較でも，同様の結果が得られたが，年齢差はより小さかった． 

すべての年齢層で、プライマリーケアへの受診の増加は、呼吸器系および一般・特定不能の症状によるものであった。専門医の受診の増加は観察されなかった。 

【結論】 小児および青年におけるCovid-19は、ノルウェーの医療サービスにほとんど影響を及ぼさないことが明らかになった。就学前の子どもは、小中学生（1～3か月）よりも回復に時間がかかるかもしれない（3～6か月）、通常、呼吸器系の疾患が原因である。

エディトリアル：Long covid in children and adolescents

BMJ 2022; 376 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.o143 (Published 20 January 2022)

Cite this as: BMJ 2022;376:o143

https://www.bmj.com/content/376/bmj.o143

リスクは低いと思われるが、多くの疑問が残る

SARS-CoV-2感染後、ほとんどすべての器官系を含む症状が報告されている。long covid (also called post-covid-19 condition, post-acute sequelae of covid-19, or chronic covid syndrome)の有病率の推定は、定義に関する混乱もあって、かなり幅が広い。long covidという言葉は、covid-19の客観的合併症（肺線維症、心筋機能障害）、精神疾患、ウイルス感染後の慢性疲労症候群（筋痛性脳脊髄炎）に見られるようなより主観的で非特異的な症状など、幅広い症状を包含するものである。これまでの研究の多くには、小規模コホート、対照群の不在、症状の非標準化、既往症の補正不足、参加者の感染報告、追跡調査のばらつき、さらに選択、無回答、誤分類、想起バイアスなど、大きな限界がある。そのため、多くの親たちは、SARS-CoV-2感染による長期的な影響の可能性に関心を寄せている。残念ながら、若年層における長期間のコビドに関するデータは成人と比べて少ない。 小児における7人に1人の頻度と広く引用されているが、これは回答率13％の研究に基づいている。

Magnussonらによる関連研究（doi:10.1136/bmj-2021-066809）は、ノルウェーの全国規模の登録データを用いて、130万人の子供と青年における長期医療利用に対するcovid-19の影響を推定した。 著者らは、すべての調査対象年齢層においてcovid-19後に一次医療利用（専門医療ではなく）が短期的に増加していることを同定した。この増加は、主に感染後4週間の呼吸器疾患と一般・非特異的疾患に関するものであった。1～5歳児では，プライマリーケア利用の増加は最長6カ月間持続した．注目すべきは、小児におけるcovid-19の医療サービスに対する全体的な影響は限定的であったこと。この研究の長所は、集団ベースのデザイン、SARS-CoV-2陰性および非検査対照群を含むこと、パンデミック前の医療利用との比較などである。避けられない限界は、無症状の子供や症状の軽い子供は検査を受けなかったかもしれないことである。また、年齢層や時間経過による検査パターンの変化、SARS-CoV-2陽性の子どもたちが他の呼吸器系ウイルスに多く暴露されていた可能性もある。さらに、これまで知られていなかったこの小児感染症に対する不安から、プライマリケア提供者や保護者が、検査結果が陽性であったにもかかわらず、不必要な経過観察を行うこともあったかもしれない。

Covid-19を発症していない小児の半数以上が、パンデミック時に頭痛、疲労、睡眠障害、集中力低下などの症状を経験したという報告がある。SARS-CoV-2感染による長期的な症状とパンデミック関連の症状を区別することは、依然として困難な課題である。英国で行われたある大規模研究によると、SARS-CoV-2陽性と判定された子どもたちが報告したほぼすべての症状は、陰性と判定された子どもたちも報告していた さらに、精神衛生、全体的な健康状態、活動障害において両群間に差はなかったと報告されている。対照群を用いた他の研究でも、SARS-CoV-2感染児と非感染児の間で持続する症状の差はわずかであると報告されている。このことは、他の感染症や他の理由で入院した子どもたちを含む、適切な対照群の重要性を強調している。

第1に、長引く”うつ”を発症する危険因子は何か？成人におけるいくつかの研究では、初感染時の重症度、入院、女性、白人、中年、喘息が症状持続の危険因子であると示唆されているが、最新の包括的メタ解析では、これらの因子の影響を判断するにはデータが不十分であると結論づけられている。 

第2に、long covidの基盤となる分子、免疫、心理的メカニズムは何であろうか？示唆されるメカニズムには、ウイルスの直接的効果（ウイルス潜伏、免疫系の持続的活性化12、神経細胞のアポトーシスを含む）、心的外傷後ストレスや社会的孤立などの精神衛生問題に関連する間接的効果がある。 

第3に、Covid-19の長期的影響はSARS-CoV-2感染に特有のものか、他のウイルス感染後に見られるウイルス後症候群と同様のものか？

第4に、長期的なコビドを予防することは可能なのか？Covid-19のワクチン接種が、SARS-CoV-2感染者のいくつかの後遺症（すべてではない）のリスク低下と関連していることが示唆されている。

全児童および青少年の3分の1が、悲しみや不安といった否定的な感情を訴えており、この年齢層におけるパンデミックの犠牲者を浮き彫りにしている。若者にワクチンを接種すれば、検査の繰り返しや隔離、監禁、学校閉鎖、社会活動の低下による間接的損害を軽減できるかもしれない。

武漢肺炎ウィルスによる社会全体の不安などが"long covid"へ傾斜させているのかもしれない。まだ確たる疾患概念の構築や対処法がない今、"long covid"対応は近視眼的になってはならないはず。

住民ベース報告：小児long COVIDの有病率は少ない

こういうのって事実と異なる事象が一人歩きするので、客観的数値的データが必要

Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents

Thomas Radtke, et al.

JAMA. Published online July 15, 2021. doi:10.1001/jama.2021.11880 

小児はSARS-CoV-2のウイルス感染後の症候群を経験することがあるが、これらの人々が長いCOVIDの影響をどの程度受けているのかは不明である。エビデンスは主に対照群のない特定の集団に限られており、一般の小児集団における全体的な有病率と負担を推定することはできない。SARS-CoV-2血清検査後6カ月以内に報告された小児および青年（以下，「小児」）のlong COVIDに適合する症状を比較した．

【方法】

Ciao Coronaは，スイスのチューリッヒ州5,6の無作為に選ばれた55の学校におけるSARS-CoV-2血清の有病率を調査する縦断的コホート研究である。チューリッヒ州は，都市部と農村部で150万人の人口を擁し，言語的にも民族的にも多様性に富んでいる。学校は、人口規模に比例した12のカントン地区から無作為に選ばれた。スイスでは、2020年から2021年にかけて、6週間の全国的なロックダウン（2020年3月16日から5月10日）の期間を除いて、子どもたちは直接通学（防御措置は施行）。

【被験者】

校内では、無作為に選んだクラスの子ども全員に参加を呼びかけた。2020年6月から2021年4月の間に、血清学的分析のための静脈血の採取と、症状に関するオンラインアンケートを含む3つのテストフェーズを実施しました。血清学的分析には、ABCORA 2.0テストを使用した。2020年10月または11月にSARS-CoV-2抗体が陽性と判定された子どもと、陰性と判定された子どもを比較した。2020年10月または11月に血清陰性で、2021年3月または4月までにセロコンバートしたか、再検査を受けなかった子どもは除外した。2021年3月から5月にかけて、保護者は2020年10月以降に発生した子どもの症状を4週間以上継続して報告するとともに、その症状が12週間以上継続しているかどうかを確認した。質問票には、あらかじめ定義された症状のリストと、自由記述欄が設けられていた。記述的分析は，Rバージョン4.0.3（R Foundation）を用いて行った。スイス・チューリッヒ州の倫理委員会が本研究を承認し，両親が書面によるインフォームド・コンセントを提供した。

【結果】

全体では、2020年10月または11月に血清検査の結果が出た2503人の子ども（54％）のうち1355人（年齢中央値、11歳、四分位範囲、9～13歳、女子54％）が対象となった。セロコンバーションしたために238人、再検査を受けなかったために292人、症状に関する情報を提供しなかったために618人の子どもが対象外となった。対象外となった子どもと比較して、解析対象となった子どもは年齢が低く（年齢中央値、11歳対12歳）、女子の割合が高く（54％対49％）、両親の大学・短大卒の割合も高かった（77％対64％）。年齢と性別の分布は、血清反応陽性の子ども（n＝109）と血清反応陰性の子ども（n＝1246）で同等であった（表）。

 

2020年10月～11月と2021年3月～4月の間に、血清反応陽性の子ども109人中4人（4％）、血清反応陰性の子ども1246人中28人（2％）が、12週を超えて持続する症状を少なくとも1つ報告した（4週および12週を超えて持続するすべての症状については表を参照）。

 

12週間以上持続する症状として最も多く報告されたのは、疲れやすさ（3/109、3％）、集中力の低下（2/109、2％）、睡眠の必要性の増加（2/109、2％）。2020年10月以降に入院を報告した血清反応陽性の子どもはいなかった。 

血清陽性の子どもと血清陰性の子どもは、同程度の割合で「優れた」または「良好な」健康状態を報告した。

【考察】

本研究では、血清学的検査の6カ月後に評価した無作為に選んだ小児のコホートにおいて、long COVIDに適合する症状の有病率が低いことがわかった。

SARS-CoV-2の感染初期の重症度，方法論の違い（臨床検査と自己申告），症例の定義（診断済みと疑いあり），追跡調査期間の違い，既往症の有無などが，有病率の推定値のばらつきにつながっていると考えられる。

本研究では、長いCOVIDに適合する症状の分布を集団レベルで報告している。重症のSARS-CoV-2感染は小児ではまれであるため、本研究では取り上げていない。この研究の長所は、人口ベースの血清陰性対照群であること。限界点としては、血清反応を示した子どもの数が比較的少ないこと、SARS-CoV-2に感染した正確な時期に関する情報がないこと、血清反応を示した子どもが誤って分類された可能性があること、潜在的なリコールバイアスがあること、親が子どもの症状を報告すること、症状の重さに関する情報がないこと、質問票の未記入などが挙げられる。また、解析に参加した子どもと参加しなかった子どもの間には系統的な違いがあり、サンプルの代表性に影響を与えている可能性があります。