1週間治療RCT：睡眠時無呼吸症候群 Reboxetine + Oxybutynin

 閉塞型無呼吸に対する薬物治療に展望

 

低ナトリウム血症:過剰補正防ぐためには間歇的急速ボーラス投与を勧める

プライマリアウトカムと関連するovercorrection(過剰補正)の定義：最初の24時間以内にsNaが12mmol/L以上増加した場合、または48時間以内にsNaが18mmol/L以上増加した場合

急激な間欠ボーラス群

症状が中等度の場合には、3%高張性生理食塩水 2 mL/kg を 20 分間（100 mL、体重不明の場合は 3%食塩水）かけて点滴静注することが推奨される。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を40分かけて4mL/kg（200mL、体重不明の場合は3%生理食塩水）の点滴静注を行うことを推奨する。

初回投与後、初期sNa値から5～9mmol/Lの上昇が認められ、症状が軽減するまでの間、各検体時間帯（1、6、12、18、24時間）に2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分かけて点滴静注することを繰り返すことが推奨される。  

24～48時間 ：低ナトリウム血症の中等症及び重症の場合、sNa値が初期sNaから10～17mmol/Lに上昇するまで、又はsNa値が130mmol/Lに達するまで、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて、各試料時点（30、36、42、48時間）で反復点滴静注することが推奨され、症状が改善するまでは、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて反復点滴静注することが推奨される。

持続点滴群

症状が中等度の場合は、3%高張性生理食塩水を0.5 mL/kg/h（25 mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）で輸液する。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を1mL/kg/h（50mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）の輸液を開始することが推奨される。初回治療後、各検体の時間点（1,6,12,18,24 時間）における sNa 値に応じて、以下のように輸液プロトコールを変更する。症状の軽減を伴い、sNa値が初期sNa値より5～9mmol/L上昇した場合には、sNa値の変化にかかわらず、3%食塩水の注入を中止する。sNa値が5mmol/h未満又は3mmol/6時間で上昇した場合には、3%高張性生理食塩水を0.25mL/kg/hの速度で前回の注入速度に追加するか、前回中止した場合には0.5mL/kg/hで注入を再開することが推奨されている。sNa値が0.5mmol/h以上又は3mmol/6時間以上上昇した場合には、3%高張性生理食塩水の輸液速度を維持する。24 時間から 48 時間まで 輸液プロトコールは、各サンプル時点（30、36、42、48 時間）での sNa 値に応じて、以下のように変更する。Na値が初期sNa値より10～17mmol/L上昇した場合、又はsNa値が130mmol/Lに達し、症状の緩和が認められた場合には、過去6時間のsNa値の変化に関わらず、3%高張性生理食塩水の注入を中止する。Na値の上昇が1.5 mmol/6 h未満の場合には、3%高張性生理食塩水を前回の注入量に0.25 mL/kg/hの割合で追加注入するか、中止した場合には0.25 mL/kg/hの割合で注入を再開することが望ましい。sNa値が1.5mmol/6時間以上で上昇した場合には、3%の生理食塩水の輸液速度を維持する。

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ちなみに3％高張浸透圧作成法は、10ｘ（10％NaClの量）=3x(0.9%食塩水の量）に線形関係に乗るので500mlというポイントでは 10％NaClの量は、5000/41という中途半端な数字になる:ほぼ12.2Amp量相当 

Risk of Overcorrection in Rapid Intermittent Bolus vs Slow Continuous Infusion Therapies of Hypertonic Saline for Patients With Symptomatic Hyponatremia

The SALSA Randomized Clinical Trial

Seon Ha Baek, et al.

JAMA Intern Med. Published online October 26, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.5519

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772353

キーポイント

質問 

症状性低ナトリウム血症患者における急速間欠ボーラス（RIB）療法と緩徐持続注入療法（SCI）における過矯正のリスクは？

所見 

高張性生理食塩水を3％のRIBまたはSCIのいずれかを48時間投与した178例の無作為化臨床試験において、RIB群で17.2％、SCI群で24.2％に過矯正が発生した。

意味 

症候性低ナトリウム血症の治療のための高張性生理食塩水のRIBとSCIの両方の治療法は有効で安全であり，過補正のリスクに差はないが，症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法としてRIBが示唆される可能性があり，これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

抄録

重要性 症候性の重症低ナトリウム血症に対して、高張性生理食塩水を緩徐持続注入療法（SCI）として投与するか、急速間欠ボーラス（RIB）療法として投与するかを明らかにした質の高い研究はほとんどない。

目的 

症候性低ナトリウム血症患者におけるRIBおよびSCIと高張性生理食塩水の過矯正のリスクを比較する。

デザイン、設定、および参加者 

この前向き、治験責任医師主導、多施設、非盲検、無作為化臨床試験には、中等度から重度の低ナトリウム血症で、グルコース補正血清ナトリウム（sNa）値が125mmol/L以下の18歳以上の患者178人が登録された。募集は、2016年8月24日から2019年8月21日まで、韓国の3つの総合病院の救急科と病棟で実施した。

介入

 臨床症状の重症度で層別化した高張性生理食塩水3％のRIBまたはSCIのいずれかを24～48時間投与。

主要評価項目 

主要評価項目は、24時間以内にsNa値が12mmol/L以上、48時間以内に18mmol/L以上上昇したと定義された任意の期間における過補正であった。副次的転帰として、治療アプローチの有効性と安全性を評価した。sNa濃度は2日間、6時間ごとに測定した。

結果 

178名（平均年齢73.1[12.2]歳、男性80名（44.9%）、 

平均sNa濃度118.2[5.0]mmol/L）をRIB群（n=87）またはSCI群（n=91）に無作為に割り付けた。 

RIB群とSCI群では、87人中15人（17.2％）、91人中22人（24.2％）の患者で過矯正が発生した（絶対リスク差、-6.9％［95％CI、-18.8％～4.9％］；P＝0.26）。 

RIB群はSCI群よりも再寛解治療の発生率が低かった（87人中36人［41.4％］対91人中52人［57.1％］、それぞれ；絶対リスク差、-15.8％［95％CI、-30.3％～-1.3％］；P = 0.04；治療に必要な人数、6.3人）。 

sNa濃度の上昇や症状の改善効果には両群間で差はなかったが，SCIと比較してRIBの方が1時間以内に目標補正率を達成する効果が高かった（intention-to-treat解析：87例中28例（32.2％）対91例中16例（17.6％））。 

6%の患者ではそれぞれ14.6% [95% CI, 2%-27.2%]; P = 0.02; 治療に必要な数, 6.8; 1プロトコールあたりの解析では72人中21人（29.2%）対73人中12人（16.4%）の患者ではそれぞれ12.7% [95% CI, -0.8%-26.2%]; P = 0.07)であった。 

意図-治療間解析とプロトコルごとの解析の統計的有意性は、1時間以内に目標補正率を達成したことを除いて、すべての転帰について同様であった。

結論と関連性 

この無作為化臨床試験では，低ナトリウム血症治療のための高張性生理食塩水の RIB と SIC の両方の治療法が有効で安全であり，過矯正リスクに差がないことが明らかになった．しかし、RIBは治療的再灌流治療の発生率が低く、1時間以内にsNaを達成する効果はSCIよりも高い傾向にあった。RIBは症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法として示唆される可能性があり、これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

試験登録 ClinicalTrials.org Identifier. NCT02887469

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COVID-19；回復患者血漿輸血の有効性 パイロット報告

DeepL翻訳に依存


以前から取り沙汰されてた治療法ですね・・・

当然輸血に関わる副事象リスクを伴うわけだけど・・・重篤症例では考慮する治療法候補となるかも





Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma
Chenguang Shen, et al.
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4783

キーポイント
質問 コロナウイルス疾患2019（COVID-19）を有する重症患者の治療において，回復期血漿輸血の投与は有益である可能性はあるか？

所見 COVID-19と急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を有する5人の重症患者を対象としたこの非対照症例シリーズでは、中和抗体を含む回復期血漿の投与は、その後の臨床状態の改善をもたらした。

意味 これらの予備的な知見は，COVID-19および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を有する重症患者の治療に回復期血漿輸血が有用である可能性を示唆するものであるが，この方法は無作為化臨床試験での評価が必要である。

抄録
重要性 コロナウイルス病2019（COVID-19）は、特定の治療薬がなく、実質的な死亡率が高いパンデミックです。新しい治療法を見つけることが重要である。

目的 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症の重症患者の治療において、回復期血漿輸血が有益であるかどうかを判断する。

デザイン，設定，および参加者 以下の基準を満たす，COVID-19および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）が実験室で確認された重症患者5人の症例シリーズ：急速に進行する重症肺炎と抗ウイルス治療にもかかわらず継続的に高いウイルス負荷；Pao2/Fio2＜300；および機械的換気。5 人はすべて回復期血漿輸血で治療を受けた．試験は、2020年1月20日から2020年3月25日まで中国・深圳市の深圳第三人民病院感染症科で実施し、最終追跡日は2020年3月25日とした。臨床転帰は、回復期血漿輸血の前後で比較した。

曝露 患者は、COVID-19から回復した5人の患者から得られたSARS-CoV-2特異的抗体（IgG）結合力価1:1000以上（終点希釈力価、酵素結合免疫吸着アッセイ[ELISA]による）および中和力価40以上（終点希釈力価）を有する回復期血漿を輸血した。完治血漿は入院後10日から22日の間に投与した。

主なアウトカムと測定項目 体温、逐次臓器不全評価（SOFA）スコア（範囲0～24、スコアが高いほど重症度が高いことを示す）、Pao2/Fio2、ウイルス負荷、血清抗体価、ルーチン血液生化学的指標、ARDS、回復期血漿輸血前後の人工呼吸・体外膜酸素化（ECMO）サポートの変化。

結果 5 人の患者（年齢範囲、36～65 歳、女性 2 人）は全員が治療時に機械換気を受けており、全員が抗ウイルス剤とメチルプレドニゾロンの投与を受けていた。血漿輸血後，5例中4例で3日以内に体温は正常化し，SOFAスコアは低下し，Pao2/Fio2は12日以内に増加した（範囲：投与前172～276，投与後284～366）．ウイルス負荷も輸血後12日以内に減少し陰性となり，SARS-CoV-2特異的ELISAおよび中和抗体価は輸血後に上昇した（範囲：輸血前40～60，7日目80～320）．ARDSは輸血後12日目に4例で消失し，3例では治療後2週間以内に機械的人工呼吸からの離脱が認められた．5例のうち3例は退院しており（在院日数53日、51日、55日）、2例は輸血後37日目に安定した状態であった。

結論と関連性 COVID-19 と ARDS の重症患者 5 例を対象としたこの予備的な非対照症例シリーズでは，中和抗体を含む回復期血漿を投与することで臨床状態が改善した．サンプル数が限られていることと研究デザインにより、この治療法の潜在的な有効性について決定的な見解を述べることはできず、これらの観察結果は臨床試験での評価が必要である。

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なお、水系感染も考慮されている・・・

How to identify factors affecting COVID-19 transmission
ScienceDaily | March 27, 2020
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/03/200326160759.htm

In their paper, Boem and Wigginton address potential threats that viruses such as SARS-CoV-2 pose to water sources. We usually only worry about viruses in water if they are excreted by humans in their feces and urine. Most enveloped viruses aren't excreted in feces or urine, so they aren't usually on our minds when it comes to our water sources. There is increasing evidence that the SARS-CoV-2 viruses, or at least their genomes, are excreted in feces. If infective viruses are excreted, then fecal exposure could be a route of transmission, according to Boehm, who added, "It's unlikely this could be a major transmission route, but a person could potentially be exposed by interacting with water contaminated with untreated fecal matter."

重症武漢(中国)肺炎:Covid-19へのロピナビル・リトナビル治療無効ということらしいが・・・

ロピナビル・リトナビル;　“Lopinavir and ritonavir”投与 vs 非投与比較

こういうタイトルで紹介されることになる

No Benefit to HIV Medication for COVID-19 Infection
— Open-label trial found no difference in time to clinical improvement with lopinavir-ritonavir
by Molly Walker, Associate Editor, MedPage Today March 18, 2020
https://www.medpagetoday.com/infectiousdisease/covid19/85499

簡単に効果が無かったと・・・


原文では

臨床効果は、標準治療群に比べ1日のみ臨床症状改善の可能性ありという記載(mITT解析)もあるが、臨床的改善までの期間としては有意差無し

少なくとも劇的効果はないようだが、ちょっと含みがある



A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19
List of authors.
Bin Cao, et al.
March 18, 2020
DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

ランダム化対照オープンラベルトライアル：急性呼吸器症状Covid-19・酸素飽和度94％以下（大気吸入下）あるいはPaO2/FiO2　300ｍｇ・Hg未満でSARS-CoV-2 感染確認入院成人患者

ランダム割り付け　1：1

• lopinavir–ritonavir (400 mg と100 mg)　1日2回ｘ14日間＋標準ケア

vs

• 標準ケアのみ

プライマリエンドポイント：臨床的改善までの期間（ランダム割り付け後から7つのカテゴリースケールのうち2つの改善まで、もしくは退院までのいずれか早いほうまでの期間）


199名の検査確認SARS-CoV-2感染をランダム化
lopinavir–ritonavir group　99
標準ケア群 100



【結果】
 lopinavir–ritonavir 治療は臨床的改善までの期間に関して標準ケアと差を有する相関性認めず　 (臨床的改善ハザード比, 1.24; 95% 信頼区間 [CI], 0.90 to 1.72)

day 28の死亡率では、 lopinavir–ritonavir 群 19.2% vs 25.0% ; 差 , -5.8% , 95% CI, -17.3 - 5.7)

いろんな時点でのウィルスRNA検出患者比率も同様

修正ITT解析にて、 lopinavir–ritonavirは、標準ケアより1日のみ臨床的改善日数短い　 (ハザード比, 1.39; 95% CI, 1.00 to 1.91)

胃腸症状副作用が多いが、重篤な副事象イベントは標準ケア群で多かった


Lopinavir–ritonavir治療は副作用で13例(13.8%)で早期終了

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プライマリエンドポイントはこれでよいのか？

序文から

2003年の重症急性呼吸器症候群（SARS）の出現後、承認された薬物のスクリーニングにより、SARSを引き起こすウイルスであるSARS-CoVに対するin vitroでの阻害活性があるとして、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）1型アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であるロピナビルが同定され、リトナビルはロピナビルとの組み合わせcytochrome P450の阻害作用で半減期延長する。2004年のオープン・ラベル研究(Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252-256.)で、病歴対照群との比較でリバビリン投与群比較ではリトナビル＋ロピナビル追加で臨床的アウトカム（ARDSもしくは死亡）、ウィルス負荷量比較でのリスク軽減あり
ただ、ステロイドやリバビリン投与にて純粋な効果判断困難であった

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ところで、 Favipiravir(アビガン)治験成功の報告って信じられますか？

https://www.theguardian.com/world/2020/mar/18/japanese-flu-drug-clearly-effective-in-treating-coronavirus-says-china

In Shenzhen city in China, a clinical trial involving 80 participants demonstrated better chest improvement in those treated with Favipiravir, noted Zhang.
Also, patients treated with the drug tested negative for the genomic trace of the virus in lesser time, compared to those not administered with the drug.
The drug was able to shorten the recovery time from 11 days to four days for mild and regular cases.
Another trial in Wuhan showed that the drug shortened fever duration from an average of 4.2 days to 2.5 days.
Zhang said that Favipiravir has been effective, without any obvious side-effects, in helping coronavirus patients recover.
Fujifilm had no comment on the Chinese government’s announcement.

臨床的レビュー結核治療

そろそろ長年基本変わらなかった結核治療がちょっと変化するかも

Clinical Review State of the Art Review
Current and future treatments for tuberculosis
BMJ 2020; 368
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m216 (Published 02 March 2020)
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m216.short

要約：Google翻訳
結核（TB）の治療に関するガイドラインは、過去35年間本質的に同じままでしたが、現在変更され始めています。
進行中の臨床試験は、薬剤感受性結核、薬剤耐性結核、潜在性結核感染の治療の展望を変えることを期待しています。複数の試験で、新規薬剤、再利用薬剤、補助的ホスト指向療法、および将来の臨床試験の成功確率を高める新規治療戦略を評価しています。 HIV-TB同時感染治療のガイドラインは継続的に更新されており、表現型検査から遺伝子型検査への移行とそれに伴う結果速度の向上により、近年、薬剤耐性検査に革命が起こっています。これらの変化は長らく待ち望まれており、世界的な結核発生率の大きな格差に対処するために非常に必要です。現在、結核は単一の感染性病原体による世界的な死因の第一位ですが、多くの研究者の研究と臨床試験における多くの患者の貢献により、疾患の実質的な世界的な罹患率と死亡率が減少します。





Drug sensitive (DS) TB trials

• Shortened regimens for drug sensitive pulmonary TB (Beijing Chest Hospital)
• Randomized trial to evaluate toxicity and efficacy of 1200 mg and 1800 mg rifampicin for pulmonary tuberculosis (RIFASHORT)
• Rifapentine containing treatment shortening regimens for pulmonary TB (TBTC study 31/ACTG study A5349)
• Using biomarkers to predict TB treatment duration (PredictTB)
• Two month regimens using novel combinations to augment treatment effectiveness for DS-TB (TRUNCATE-TB)
• NC-008 trial to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of PaMZ in DS-TB adult patients and DR-TB adult patients (SimpliciTB)

Multidrug resistant (MDR) TB trials

• NC-008 Trial to evaluate the efficacy, safety and tolerability of BPaMZ in DS-TB adult patients and DR-TB adult patients (SimpliciTB)
• Efficacy and safety of levofloxacin for the treatment of MDR-TB (Opti-Q)
• Evaluation of a standard treatment regimen for anti-tuberculosis drugs for patients with MDR-TB (STREAM) stage 2
• Treatment shortening of MDR-TB using existing and new drugs (MDR-END)
• Evaluating a new treatment regimen for patients with MDR-TB (NEXT)
• Pragmatic clinical trial for a more effective concise and less toxic MDR-TB treatment regimen (TB-PRACTECAL)
• Refining MDR-TB treatment regimens for ultra short therapy (TB-TRUST)

Extensively drug resistant (XDR) TB trials

• Evaluating newly approved drugs in combination regimens for MDR-TB with fluoroquinolone resistance (endTB-Q)
• A phase III study assessing the safety and efficacy of bedaquiline plus PA-824 plus linezolid in subjects with drug resistant pulmonary TB (Nix-TB)
• Safety and efficacy of various doses and treatment durations of linezolid plus bedaquiline and pretomanid in participants with pulmonary TB, XDR-TB pre-XDR-TB or non-responsive/intolerant MDR-TB (ZeNix)

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薬剤感受性結核項目のみ訳

薬剤感受性結核においてはPZAによる産生環境依存投与殺菌活性は8週間に限られていること、レボフロキサシン4.5追加で治療期間短縮かどうか残る課題
リファマイシン、リファンピシン、リファペンチンの投与量増加による治療期間短縮トライアル：10mg/kg推奨から35mg/kg以上でさえ安全で有効かもしれないというのは喀痰培養陰性conversion率増加に基づく研究結果 

RIFASHORTpIIIトライアルではstandard of care (SOC) arm の600mg(10mg/dg)に対して4ヶ月治療 1200mg or 188 mg比較、TBTC Study 31トライアル SOC群に対して リファペンチン 1200 mg/日＋セカンドarmにmoxifloxacin 400mgを追加比較し結果は2020年予定

PredictTB と TRUNCATE-TBは治療短縮戦略で、前者はレントゲン上空洞無し重症でない患者でえ2ヶ月内喀痰培養陰性conversion定義での治療効果認めたが非劣性境界に到達できなかったが患者層別の研究者アルゴリズムにて4ヶ月群治療成功率は80%から93%に改善。アルゴリズムとしては胸部レントゲンからPET/CTまでの層別化であった。TRUNCATE-TBは4つのファーストライン薬剤使用したPredictTBトライアルと異なりmulti-arm、多ステージトライアルで、リファマイシンやlinezolid、clofazimine、levofloxacin、bedaquilineを4つの2ヶ月治療に加えたもので再発患者は全体的な戦略として2年間で標準治療6ヶ月の治療結果より非劣性という仮説での検証。PredictTB戦略では、これらの患者を前向きに特定し、このコホートの治療のみを短縮する。TRUNCATE-TB戦略は、再発した患者が耐性を発現せず、その後の標準的な6ヶ月の治療で治癒できると仮定して、より強力な集中相レジメンを使用して、全員の治療を2ヶ月に短縮する。 最終的に、これら2つの戦略の組み合わせは、最小限の治療負担で治癒率を最大化するのに最も成功する可能性がある。