スタチンの消化器出血リスク

後顧的解析で、conclusiveな報告ではないが・・・
スタチンと消化管出血リスクは量依存的な可能性有り

心血管二次予防や家族性高コレステロール血症など高用量スタチン使用時特に配慮必要かもしれない


Statin Use and Gastrointestinal Hemorrhage: A Large Retrospective Cohort Study
American Journal of Cardiovascular Drugs　pp 1–10
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40256-018-0301-4

 Truven Health MarketScan® Research Database (2009–2015)の後顧的解析


スタチン使用者は、胃腸出血リスク増加し、初年度特に明らか　 (1-年補正ハザード比 1.19; 95% 信頼区間 (CI) 1.15–1.23)

入院必要な胃腸出血リスクは７倍 　 (1-年補正ハザード比  1.38; 95% CI 1.30–1.69)

高強度スタチンは中等度比較し発生率増加（発生率 1000人年 22.2  (95% CI 21.9–22.8) vs. 21.5 (95% CI 21.3–21.8)

急性胃腸炎：施設託児1年間は増加、その後感染予防的に

1歳児デイケア託児は急性胃腸感染（AGE）のタイミングを早め、託児所年は感染burden増加するも、その後、防御的働きをして、託児されない子供より感染に対して防御的となり、6歳までこの防御的役割を果たす


Wheezing Illnesses Study Leidsche Rijn cohort　6年間、　デイケア託児初年の急性胃腸炎(acute gastroenteritis)発症とプライマリケア受診率の影響を6歳まで検討


First-year Daycare and Incidence of Acute Gastroenteritis
Saskia Hullegie, et. al.
Pediatrics　May 2016, VOLUME 137 / ISSUE 5
http://pediatrics.aappublications.org/content/137/5/e20153356


1歳未満のデイケア託児 2220名中1344名(83%)、1歳デイケア託児と、非託児対照とは同等 (IR: 12.2/100 vs 13.3/100 人年)
1歳デイケア託児は、非託児と比べ、初年1年でAGE高頻度　IRR: 1.13; 95% confidence interval: 1.06–1.21) 、3-6年で減少　 (P < .0001)

デイケア関連AGE発症率増加は主に託児初年12ヶ月であり、明らかな季節性を認めた
同様パターンがAGEエピソード毎プライマリケア受診率についての認められた

コーヒー飲用：ガストリン増加するもストレスホルモン増加せず

gut-brain axisに影響を与える薬物的効果を有するコーヒー飲用
ガストリンを含むGIホルモンは、胃酸分泌をもたらし、GERD、胃痛、逆流、胸焼けとも関連する。一方、GI機能に対して防御的可能性も示唆する。
食後唾液Gastrin増加が見られ、胃酸分泌リズム調整する役割を果たす。コーヒーは冷たい、温かい、熱いにかかわらず増加が見られる。
ストレス関連的増加なのかどうか・・・


Acute effects of coffee consumption on self-reported gastrointestinal symptoms, blood pressure and stress indices in healthy individuals
Sotirakoglou,  et. al.
Nutrition Journal201615:26 DOI: 10.1186/s12937-016-0146-0 Published: 15 March 2016
http://nutritionj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12937-016-0146-0


コーヒーの急性効果として、ストレス関連指標である唾液腺alpha-amylase (sAA)と血圧増加をもたらすが、唾液腺コーチゾルは増加しない。このことは交感神経系亢進を示唆する。
コーヒー後コーチゾル増加せず、ｓAA増加する減少はおそらく、抗ストレス効果を示唆するのだろう

結腸癌予後要素：caudal-type homeobox transcription factor 2 (CDX2)

Stage II、IIIの結腸癌に関して、遺伝子発現特性による層別化治療に繋がる知見？

ブーリアン（論理型）ロジックに基づくbioinformaticsを採用し、調整遺伝子検出に用いた方法、caudal-type homeobox transcription factor 2 (CDX2) を成熟結腸上皮組織の候補バイオマーカーとして同定


このバイオマーカーと、5年無再発生存率とアジュバント化学療法のベネフィット検討

CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage III Colon Cancer
Piero Dalerba, et. al.
N Engl J Med 2016; 374:211-222January 21, 2016

腫瘍サンプル2115のうち87、4.1％のCDX2発現欠損

5年間無再発生存率
CDX2-陰性：6.9％(n=32) vs CDX2陽性 93.1%(n=434)
(疾患再発ハザード比, 3.44; 95% 信頼区間 [CI], 1.60 〜 7.38; P=0.002)

validation data set、314名を含む、5年無再発生存は CDX2陰性 12.1%(n=38) vs CDX2陽性 87.9% (n=276)(ハザード比, 2.42; 95% CI, 1.36 〜 4.29; P=0.003)


これら両群とも患者年齢、性別、腫瘍stage、gradeに独立した所見

stage II癌患者において、5年間無再発生存率差は、discovery data setとvalidation data setとも有意に差がある・discovery data set (CDX2-陰性　15名中　49%　vs. CDX2-陽性　191名中 87%　, P=0.003)
・validation data set (CDX2-陰性　15名中　51%　vs. CDX2-陽性　106名中 80%　, P=0.004)

全ての患者コホートのpooledデータベースで、stage II CDX2-陰性症例では、adjuvant化学療法施行してない患者25名よりアジュバント化学療法受けた患者23名で生存率高い　 (91% vs. 56%, P=0.006)

C. difficileに対する凍結糞便移植は、対新鮮糞便移植と比べ、非劣性効果

興味本位の話題にとどまってしまうと問題

Clostridium difficile感染治療として、Fecal microbiota transplantation（FMT）、糞便移植の効果に期待がかかる

frozen-and-thawed (frozen, experimental) FMT vs 新鮮（標準）FMTの比較

反復治療不応性CDI非劣性、安全性検討


Frozen vs Fresh Fecal Microbiota Transplantation and Clinical Resolution of Diarrhea in Patients With Recurrent Clostridium difficile Infection
A Randomized Clinical Trial
Christine H. Lee, et. al.
JAMA. 2016;315(2):142-149.

【介入】 ランダム割り付け 凍結 (n = 114) or 新鮮 (n = 118) FMT ：経直腸

【主要アウトカム・測定項目】
プライマリアウトカム：13週間時点でも再発無し下痢臨床的改善と副事象イベント
非劣性限界15％と設定

【結果】
mITT 219名、凍結FMT群 108、 新鮮FMT群 111例
per-protocol、凍結 FMT 91、新鮮FMT 87

per-protocolで、臨床的改善率は、凍結FMT群 83.5%、　新鮮FMT群 85.1%
 (difference, −1.6% [95% CI, –10.5% to ∞]; P = .01 for noninferiority)

 mITTでは、凍結FMT群 75.0%、　新鮮FMT群 70.3%
 (difference, 4.7% [95% CI, –5.2% to ∞]; P < .001 for noninferiority)

副作用・重症副作用イベントの群間差無し

徐放ペパーミントオイル(IBgard)：過敏性腸症候群への緩和効果

”雑草以上に生命力が強いハーブ”で、私の所の庭にも最強の雑草として繁殖してる


徐放ペパーミントオイル(IBgard)

これが重症の過敏性腸症候群（IBS）の腹部症状緩和に有効とDDW2015で報告

具体的には、28日目で、重症・不耐症状を66％軽減　vs プラシーボ　42% 減少　（p＝0.0212）

"IBgard®, a novel small intestine targeted delivery system of peppermint oil, results in significant improvement in severe and unbearable IBS symptom intensity. Results from a US based, 4-week, randomized, placebo-controlled, multi-center IBSREST™ trial"
Reference: Cash B, et al
DDW 2015; Abstract Su1373

機能的疾患の常で、プラシーボでも、経過観察でもある程度改善する。故に、対照比較が重要。プラシーボ　42％減少　ｖｓ　治験薬　66％ってホントにそれほど有効なのか？

下痢主症状の過敏性腸症候群特有の抗-CdtB抗体、抗-vinculin抗体

除外診断が主な機能性胃腸症、その中の下痢主症状の過敏性腸症候群抽出に役立つバイオマーカーの話


抗-CdtB抗体、抗-vinculin抗体はD-IBSで増加し、D-IBS外では増加しない、このバイオマーカーはD−IBSをIBDから鑑別するのに役立つ可能性あり


Development and Validation of a Biomarker for Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome in Human Subjects
Mark Pimentel , 　 et. al.
PLOSone Published: May 13, 2015DOI: 10.1371/journal.pone.0126438

下痢主徴の過敏性腸症候群（IBS)は器質的疾患除外後臨床クライテリアで診断。急性胃腸炎と時に即断される。一方、Cytolethal distending toxin B(CdtB)は急性胃腸炎を生じる細菌により産生され、ホストの腸管内VinculinとCdtBは交差反応を生じることが動物感染後モデルで示されている。ヒト対象に、D-IBSのバイオマーカーとして血中抗ｰCdtB抗体と抗ビンキュリン抗体を評価。Rome クライテリアに基づく


IBD及びCeliac diseaseを登録、Celiac diseaseはで小腸症状及び結腸・小腸の慢性炎症性変化組織学的で確認。Celiac病の患者はまた、ｔTG増加と生検を条件とした。
それぞれ抗体をELISA法で検査。
抗CdtB抗体はIBD、健康対象、Celiac diseaseよりD-IBSで有意に高値 (P< 0.001 )
抗-vinculin 抗体もまた、他群に比べ、IBSで増加　 (P < 0.001)

D-IBS診断に関し、抗ｰCdtB、抗ｰvinculin抗体についてのAUC-ROCは、それぞれ　0.81、0.62

最適化検討では、anti-CdtB (optical density≥2.80)で、特異度　91.6％、　感度　43.7％、尤度　5.2
抗ｰvinculin (OD ≧ 1.68)で、同様　83.8％、32.6、　2.0　

直腸結腸ガン：免疫化学的便潜血検査 システマティック・レビュー＆メタアナリシス：

FIT: Fecal Immunochmical Test　免疫化学的便潜血検査
http://www.jsge.or.jp/cgi-bin/yohgo/index.cgi?type=50on&pk=D62

米国政府バックのU.S. Preventive Services Task Force (USPSTF)では、50-70歳において10年毎にコロノスコピー検査を推奨。代替として、高感度便潜血反応検査を毎年、あるいは、シグモイドスコピーを各5年毎＋3年毎のFOBTとしている。FITより面倒で、より試料多く必要であり、食事や薬品にも気を遣わなければならない。ということで、委員会はFITの有効性強調に移行しつつある。

 
 
システマティック・レビュー＆メタアナリシス

検討登録19研究


Accuracy of Fecal Immunochemical Tests for Colorectal Cancer: Systematic Review and Meta-analysis
Jeffrey K. Lee,  et. al.
Ann Intern Med. 2014;160(3):171-181-181. doi:10.7326/M13-1484 

直腸結腸ガン(CRC)のFITに関する、蓄積感度、特異度、陽性尤度、陰性尤度 は、 0.79 (95% CI、 0.69 to 0.86)、 0.94 (CI、 0.92 to 0.95)、 13.10 (CI、 10.49 to 16.35)、 0.23 (CI、 0.15 to 0.33)
全般診断正確性は、95％(CI, 93% to 97%)


蓄積感度・特異度推定性にかなりheterogeneityあり 


陽性カットオフ値による層別化、あるいは、FITブランド除去・中止除去により、均質な感度推定値を得た。
CRC感度は、カットオフ値低下することで、PPVの質改善 （ e.g.  20〜50μg/g を 20 未満に変更すると　 　0.70 [CI, 0.55 to 0.81]　→　0.89 [CI, 0.80 to 0.95] 、特異性は低下するけど）

単一試料FITはいくつかのサンプルと同様の感度・特異性をしめし、FITブランドとは無関係。

NORIG Randomized Clinical Trial：特発性胃不全麻痺：三環系抗うつ薬効果否定

効果を認めなかったという報告

胃不全麻痺：gastroparesis: 胃の動きが悪い(stomach paresis)（参考：http://uvahealth.com/services/digestive-health/images-and-docs/gastroparesis-diet.pdf） 検査法としては胃排出機能検査gastic emptying study測定。アセトアミノフェン試験が一般的。


糖尿病性でない特発性の胃不全麻痺への三環系抗うつ剤の効果否定


Effect of Nortriptyline on Symptoms of Idiopathic Gastroparesis
The NORIG Randomized Clinical Trial
Henry P. Parkman,  et. al.
JAMA. 2013;310(24):2640-2649. doi:10.1001/jama.2013.282833.

下部消化管：良性腸病変、特に、鋸歯状病変に関する議論

数々のがん検診プログラムのなかで、数少ない優等生グループである、下部消化管検診プログラム。症状出現前の悪性可能性の段階での早期直腸結腸がん・良性ポリープ同定を目的とし、便潜血検査では直腸結腸がん死亡率16％減少、フレキシブルシグモイドスコピーでは28％減少効果が示されている。このシグモイドスコピー・便潜血検診での陽性例に対するフォローアップ検査標準はコロノスコピーで、良性病変切除に関して明確な指針が示される必要がある。

がん性病変切除は議論不要だが、良性病変管理法に関して未知・不明瞭なところ・議論対象の部分がある。

検診プログラムが広がり、新しい技術が開発される中、未知の臨床的意義づけを議論する必要があり、特に、鋸歯状ポリープの部分が議論の主役となっている。





New polyps, old tricks: controversy about removing benign bowel lesions
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f5843
(Published 8 October 2013)

・腸がん検診により良性ポリープ切除ケースが増加している。 

・ほぼ腺腫への関心だったが、現在、sessile serrated adenoma/polyp（SSA/P：鋸歯状病変）にまでその検討対象が広がっている。＜参考：http://www.jsccr.jp/topics/atl_10.html＞ 

・SSA/Pは、腺腫ほど関心をもたれてなかったが、バイオプシーのリスクが高い。 

・現行のコンセンサスガイドラインでは、5mm超の鋸歯ポリープ切除が推奨されている。 

・切除に関わる高リスクは、ベネフィット・ハームバランス上に成り立つ

急性心筋梗塞後上部消化管内視鏡検査の安全性

Endoscopy After Acute Myocardial Infarction: An Evaluation of Safety

Southern Medical Journal:
October 2013 - Volume 106 - Issue 10 - p 545-549

急性心筋梗塞状況での上部消化管出血に対する、食道胃十二指腸内視鏡（EGD)の安全性後顧的検討 

急性心筋梗塞30日内のEGD、87名で、重大な合併症見られず
マイナーな合併症：27/87（31％）
内訳：軽度低血圧、軽度徐脈、胸痛悪化

STEMI患者では、NSTEMI患者より、内視鏡が有意に迅速になされ　 (P = 0.01) 、心臓カテーテルがEGDに先立ち行われることが多い　 (P ＜ 0.01)

STEMI vs NSTEMI間に、EGD時点でのピーク・トロポニンI、APACHE　IIスコアに有意差認めず、マイナーな合併症にも有意差認めず　(P = 0.21　、P = 0.55、　P = 0.08)

EGD前の心臓カテーテルは結果に影響を与えない。

APACHE IIスコア　１６以上ではマイナーな合併症多い　 (P = 0.02)

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心窩部痛が実は心筋梗塞だったって話は逸話的に聞くことがあるが・・・

NSAIDS 血管・上部消化管悪影響 ：従来型NSAIDsもコキシブ系も悪影響

連日　ジクロフェナック　150mg、　イブプロフェン　2400mg投与にて、喫煙・肥満と同様の影響をあたえるという話

ジクロフェナク、イブプロフェンなど、従来のNSAIDｓに関しても、新規NSAIDｓに負けず、重篤な副事象が警戒される。

2004年コキシブ系選択性COX-2阻害剤であるVioxx(rofecoxib)は心発作リスクを高めるということで自主回収したが、その後、FDAは販売許可のスタンスをとっている。セレコキシブ(セレコックス）が日本では発売されている。

心血管への悪影響は、コキシブ系だけの問題なのだろうか？

従来のNSAIDSでも、実は、重大血管イベント、冠動脈疾患イベントに悪影響を与えていたという報告。

NSAIDsの血管・胃腸への影響は、COX-2阻害剤や従来のNSAIDSを含め、詳細不明
ランダム化トライアルのメタアナリシスからの検討

Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials
Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration
The Lancet, Early Online Publication, 30 May 2013
doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9

重大血管イベント増加

コキシブ系　(rate ratio [RR] 1.37, 95% CI 1.14—1.66; p = 0.0009)
ジクロフェナク　 (1.41, 1.12—1.78; p = 0.0036) 

主に、重大冠動脈イベントによるもの(coxibs 1.76, 1.31—2.37; p=0.0001; ジクロフェナク 1.70, 1.19—2.41; p = 0.0032). 

イブプロフェンも、重大冠動脈イベントを有意増加　 (2.22, 1.10—4.48; p=0.0253)するが、重大血管イベントは増加示さず (1.44, 0.89—2.33) 

プラシーボ比較で、1000名あたり1年間割り付け毎、コキシブ系とジクロフェナクによる超過事例は、重大血管イベント　3症例以上、致死例は1例 

ナプロキセンは、重大血管イベント有意には増加せず　 (0.93, 0.69—1.27) 

血管疾患死は、Coxibsx(1.58, 99% CI 1.00—2.49; p = 0.0103) 、ジクロフェナク (1.65, 0.95—2.85, p=0.0187)有意増加。イブプロフェンは有意性は示さず　 (1.90, 0.56—6.41; p=0.17)、ナプロフェンでは増加せず (1.08, 0.48—2.47, p = 0.80) 

重大血管イベント比例効果は、血管リスクを含むベースライン特性に非依存。
心不全リスクは、雑に言えば、NSAIDS全部からみると、2倍 

全てのNSAIDsレジメンは上部胃腸合併症増加　 (coxibs 1.81, 1.17—2.81, p = 0.0070; ジクロフェナク 1.89, 1.16—3.09, p = 0.0106; イブプロフェン 3.97, 2.22—7.10, p < 0.0001; ナプロキセン 4.22, 2.71—6.56, p < 0.0001)

SIGGAR研究：直腸結腸がん疑い患者：ＣＴコロノスコピー vs コロノスコピー or 注腸検査 ；バリウム注腸の出番無し？

CTコロノグラフィー vs バリウム注腸検査
Computed tomographic colonography versus barium enema for diagnosis of colorectal cancer or large polyps in symptomatic patients (SIGGAR): a multicentre randomised trial
Steve Halligan, et. al.
for the SIGGAR investigators
The Lancet, Volume 381, Issue 9873, Pages 1185 - 1193, 6 April 2013

 3838 名を BE(n=2553)と、CTC(n=1285)にランダム割り付け、34名同意得られず、BE割り付け 2527、CTC割り付け 1277

直腸結腸がん.大型ポリープ検出率はCTC割り付けがBE割り付けより有意に高い 　 (93 [7.3%] / 1277 vs 141 [5·6%] / 2527, 相対リスク 1.31, 95% CI 1.01—1.68; p=0·0390)

見逃し率　CTC 3/45 、 BE 12/85

直腸検査追加必要率はBE後よりCTC後の方が比率高い (283 [23.5%] / 1206 CTC  vs 422 [18.3%] / 2300 BE; p=0·0003)、これは主に、ポリープ検出率が高いためである。

結論：CTCはBEより感度高い。CTCは直腸結腸がん徴候ある患者では勧められるレントゲン検査法である

ＣＴコロノグラフィー vs コロノスコピー

Computed tomographic colonography versus colonoscopy for investigation of patients with symptoms suggestive of colorectal cancer (SIGGAR): a multicentre randomised trial
Wendy Atkin, et. al.
for the SIGGAR investigators
The Lancet, Volume 381, Issue 9873, Pages 1194 - 1202, 6 April 2013

1610 名をコロノスコピー  (n=1072) or CTC (n=538)にランダム割り付け。30名でどういえられず、コロノスコピー 1047、 CTC 533に割り付け
追加検査必要：CTC群　160(30.0%) 、コロノスコピー 86(8.2%)
(相対リスク 3.65, 95% CI 2.87-4.65; p < 0.0001)

CTC後のほぼ半数で 10mm未満のポリープ、臨床的曖昧な所見あり、大型ポリープ・眼の予測値としては低値。
直腸結腸がん、大型ポリープ検出率は両検査施行群で11％

見逃し率は、CTC 1/29、　コロノスコピーなし(0/55)

重篤副作用稀

結論：ガイドラインでCTC後紹介率減少させる必要性がある。多くの患者にとって、CTCは、感度同等で、より侵襲性が低いことで代替となる。

米国：ロタウィルスワクチン後はノロウィルスが乳幼児急性胃腸炎の主役

ロタウィルスワクチン導入後、ノロウィルスが米国内の子供では急性胃腸炎の医療受診の主な原因となりつつ有り、年間100万件の医療機会増加に関連 ( Centers for Disease Control and Preventionの基金研究)

ワクチン後進国日本では、ロタワクチン公費接種一般化せず・・・前の段階
（情報提供の非対称性の極みである・・・朝日・読売・毎日・共同などの”反ワクチン世論誘導によるワクチン接種禍報道”禍は国家的損失・国民の機会損失は膨大である・・・彼らメディアは誰も責任とらない）

Norovirus and Medically Attended Gastroenteritis in U.S. Children
Daniel C. Payne, et. al.
N Engl J Med 2013; 368:1121-1130March 21, 2013
DOI: 10.1056/NEJMsa1206589

ロタウィルス急性胃腸症症例はロタウィルス・ワクチン導入後減少してるそうだ。しかし、ノロウィルス関連急性胃腸症は評価段階である。

病院・ED、外来での5歳未満の急性胃腸症での検査確認ノロウィルス症例のactive surveillance

2009年ｰ2010年間の3US地域の最低一つ居住小児。便試料でノロウィルス・ロタウィルス検査。
住民ベースのノロウィルス関連急性胃腸症の頻度を計算。医療コスト決定のための支払い記録レビュー。これらのデータを5歳未満の米国民への適応。

2009−2010年の急性胃腸症のうち、ノロウィルス同定　278/1295、21％
2008年　165/742、22％、2010年　113/553、20％ p=0.43
健康対照者でも2008年　19/493、4％

2009−2010年の急性胃腸症のうち、ロタウィルス同定　152/1295、12％

2009年の、ノロウィルスによる入院、ED、外来受診対応比率は、5歳未満で、それぞれ1万人あたり8.6、146.7、367.7、2010年では、それぞれ、5.8、134.3、260.1
推定コストは、2009年それぞれ3918ドル、435ドル、151ドル

米国内での2009年、2010年の年間あたりの入院、ED受診、外来受診推定し、1万4千、28万1千、62万7千と推定され、それぞれ年間273百万ドル超に相当する。

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米国内のコロノスコピー検診不適切施行問題（年齢、陰性所見後再検査）

コロノスコピーの過小施行は良く話題にのぼるが、過剰使用が問題になってきているとのこと。異常所見無しなら7年未満施行は過剰検査とMedicareは認定。さらに現行ガイドラインでは、10年間とされる。さらに、高齢者、75歳以上の場合の合併症増加が問題となり、直腸結腸がん以外の死亡原因の方が影響のある高齢者ではバランスシフト(life-years gained と colonoscopy risk)が存在する。

 

参照論文：

US Preventive Services Task Force.  Screening for colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement.  Ann Intern Med. 2008;149(9):627-637

 

Qaseem A, Denberg TD, Hopkins RH Jr,  et al; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians.  Screening for colorectal cancer: a guidance statement from the American College of Physicians.  Ann Intern Med. 2012;156(5):378-386

Potentially Inappropriate Screening Colonoscopy in Medicare PatientsVariation by Physician and Geographic Region
Kristin M. Sheffield, et. al.
JAMA Intern Med. 2013;():1-9. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2912

高齢者被施行コロノスコピーの大多数は不適切
ここでいう不適切施行は、「施行年齢と所見無しなのにすぐに再検査すること」

Texasコホートの23.4％
70-75歳、76-85歳、86歳以上での比率は9.9％、38.8％、24.9％

コロノスコピスト797名に横断的に、不適切性にばらつきあり
多レベルモデル（患者性、人種・民族、合併少数、教育レベル、都市部・田舎居住）で、73名のコロノスコピストは平均的に23.9％（28.7％ｰ45.5％）で、119名は有意に平均より少ない  (23.9%, 6.7% 〜 18.6%)

平均パーセンテージを超えるコロノスコピストは、外科医、ＵＳメディカルスクール出身者、1990年前のメディカスクール卒業者、高volume

コロノスコピストランキングは時代的にほぼ安定 　(2006-2007 vs 2008-2009)
Texas、米国横断的に地域的変動有り、テキサス：13.3％から34.9％ 、米国　19.5％から30.5％

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現実には、リスク･ベネフィットの説明するよりは、医療側は、検査しましょうと言う方が簡単。内在する無駄及び有害性はそのままで・・・
「高齢だからがん検診やめましょう」と言われた側の反応　2013/03/12


検診に関しては、ＴＰＰにより日本内の非科学的構造を破壊してほしいと・・・個人的には思ってるが、そうはならないだろうなぁ・・・結局は、特定の業者の利益が国の利益を優先するＴＰＰだし・・・ 

内視鏡麻酔：合併症そのものは少ないが、誤嚥性肺炎との関連性は存在

被験者としては、内視鏡時麻酔はありがたいもので、その利用希望も増えているが、副事象イベント尤度に関してその頻度に関して住民レベルでは調査されてないとのこと。



合併症率そのものはかなり少ないが、やはり頻度に関しては多くなっており、特に、誤嚥性肺炎に関してその頻度が多い。この部分は対処しようがない部分のようである。だが、70歳を超える場合、合併症のある場合には注意が必要だろう。

Complications Following Colonoscopy With Anesthesia AssistanceA Population-Based Analysisa
Gregory S. Cooper, et. al.
JAMA Intern Med. 2013;():1-6. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2908.

住民ベース研究で、ポリープ切除を伴わないコロノスコピーで、deep sedationを用いた場合と、用いない場合の比較

主要アウトカム測定は、３０日内、脾臓破裂・外傷、腸穿孔、誤嚥性肺炎

患者数100,369名、総数 165,527検査
麻酔21.2％で35,128検査

検査後合併症は、284検査後(0.17%)、誤嚥(n=173)、穿孔(n=101)、脾外傷(n=12)（複数を含む）

包括的合併症は麻酔事例で多い( 0.22% ([95% CI, 0.18%-0.27%])  vs 0.16% ([0.14%-0.18%]) p < 0.001)
誤嚥 (0.14% [0.11%-0.18%] vs 0.10% [0.08%-0.12%]; P = .02) 

腸管穿孔・脾破裂は同等。

合併症予測因子としては、70歳超、多くの合併症、病院での施行など

多変量解析にて、麻酔使用は合併症増加リスクと相関（オッズ比　1.46[95% CI, 1.09-1.94)

CTコロノスコピー：臨床上取り扱いの明確化を！ 注腸検査よりはがん検出能良好

CTC、すなわち、CTコロノスコピーに関する２つのランダム対照化トライアル

臨床家でのこの新たな検査技術の取り扱い、不確定的なところが大きいようだ。

Atkinらの報告ではCTC被験者の30％で追加の腸検査必要で、通常のコロノスコピーでは8.2％であった。

Computed tomographic colonography versus colonoscopy for investigation of patients with symptoms suggestive of colorectal cancer (SIGGAR): a multicentre randomised trial 

Wendy Atkin  , et. al.

The Lancet, Early Online Publication, 14 February 2013doi:10.1016/S0140-6736(12)62186-2

現時点では、コロノスコピーが直腸結腸がん検査のゴールドスタンダードであることは間違いなく、CTCは代替的、侵襲性の少ない利点の検査である。CTC後大腸病変評価のための追加検査なされていることは、代替的検査としてその地位確立上重要な意味合いをもつ。１ｃｍ以上のポリープや直腸結腸がんのための 、CTC後の追加大腸検査率を比べた。
コロノスコピー　1072、CTC　538にランダム割り付け
CTC群　160（30.0％）、コロノスコピー群　86（8.2％）で、追加検査
CTC後確認において、10mｍ未満の小ポリープ、臨床的意義の不確実性が過半。
大ポリープやがんではその参照少なかった。

注腸検査より大きなポリープ・がん検知可能であるというHalliganらの報告

Computed tomographic colonography versus barium enema for diagnosis of colorectal cancer or large polyps in symptomatic patients (SIGGAR): a multicentre randomised trial

Steve Halligan , et. al.
The Lancet, Early Online Publication, 14 February 2013doi:10.1016/S0140-6736(12)62124-2

H. pylori：除菌後再発率１割あまり 治療遵守および家庭内子供、年齢、住居地域が重要な要素

H. pylori除菌適応拡大が近々とのことだが・・・どのような層別化がなされるのだろう？
日本では、年齢に関して、検診・診断・治療に関する選別化されることが少ないが、がん予防のための除菌なら、年齢制限すべきと思う。



話は違うが、除菌直後陰性でも1年後再発率は11.5％というのは以前聞いてた話と桁が違う。


以前は0-3％程度というのが常識だったと思う

http://minds.jcqhc.or.jp/n/medical_user_main.php

家庭内に子供がいること、居住地域の関与、年齢が、初期治療アドヒアランスとともに再発率に重要な役割を果たすことがわかった

"Risk of recurrent Helicobacter pylori infection 1 year after initial eradication therapy in 7 Latin American communities"
Morgan DR, et al 
JAMA 2013; 309(6): 578-586.

【目的】H. pylori再発リスクおよび除菌1年後の成功率と関連する要素決定のための研究


【デザイン・セッティング・被験者】コホート解析
被験者　ラテンアメリカ系住民　21-65歳、1463名のランダムトライアル

【介入】３つの治療群ランダム化
・ランソプラゾール・アモキシシリン・クラリスロマイシン（3剤治療）14日間
・ランソプラゾール・アモキシシリン　5日間　→　ランソプラゾール・クラリスロマイシン・メトロニダゾール　5日間（連続法）
・ランソプラゾール・アモキシシリン・クラリスロマイシン・メトロニダゾール　5日間（同時法）

【測定】治療直後UBT陰性後例再感染率と1年後フォローアップ除菌成功要素

【結果】UBT陰性結果の被験者・1年フォロアップUBT施行例(n=1091)のうち
UBT陽性　125、再発リスク 11.5%(95% CI, 9.6%-13.5%)
再発は研究地域（p=.03)、初期治療非アドヒアランス(補正オッズ比 [AOR] 2.94, 1.31-6.13; p=0.01)、居宅内子供存在（AOR　1.17; 95% CI 1.01-1.35/子供あたり; p=0.03)

治療直後UBT陽性結果のうち、再治療完遂　138名、うち、1年後93名がUBT陰性

1年後UBT施行1340名のうち、UBT陰性はそれぞれ（p=0.61)
3剤治療　80.4% (95% CI, 76.4%-83.9%)
連続法治療　 79.8% (95% CI, 75.8%-83.5%)
同時治療法　77.8% (95% CI, 73.6%-81.6%)

全体敏江の有効性は79.3％(95% CI, 77.1%-81.5%)

再治療効果無視の単一治療経過解析では、1年後のUBT陰性比率は72.4％(95% CI, 69.9% - 74.8%)で、研究地域と有意相関を認めた。

初期治療アドヒアランス 　 (AOR, 0.26; 95% CI, 0.15-0.42; P < .001)、男性 (AOR, 1.63; 95% CI, 1.25-2.13; P < .001)、年齢 (AOR, 1.14; 95% CI, 1.02-1.27 per decade; P = .02)が有意に相関。

登録被験者1463名のうち1年後有効率、UBT結果喪失を考慮して、72％(95% CI, 70.3%-74.9%)


【結論】H. pylori感染治療後1年で、UBT治療後陰性例での、再発率は11.5％
再発決定因子はたとえは、nonadherenceとか地理的要素などは、H. pylori除菌の長期成功における特異的レジメンの考慮上重要。

乳がん・下部消化管検診 ・・・ 平均余命10年以上ある対象者が望ましい

日本の検診に関する知見では、偽陽性に関わる有害性を悉く無視している。一方、海外一流ジャーナルの記事はこの有害性を主眼にする論文が多い。日本の検診の可否検討の主張・材料は検診主体者のみが行い、そのデータの開示が乏しい。利益相反性の問題を追及すべき分野である。

以下の論文は、乳がん・下部消化管に関し、　その被験者が平均余命３－５年程度の場合、その検診の意義は乏しいというもの


検診後ベネフィットまでのタイム・ラグ検討

1万人検診毎に2.8名の直腸結腸がんの死亡回避できるが、このベネフィットは年数を経過する毎安定増加し、15年で1万名毎検診して23名の直腸結腸がん死亡回避。
これを一般化すれば、1人の直腸結腸がん死亡回避のため5千名検診が必要で、4.8年間必要、1千名検診の場合10.3年間必要。

同様に、乳がんに関して、1万名の検診で5.1名の死亡回避し、15年間までに死亡率へのベネフィットは増加し、1万名の検診にて19名の乳がん回避。
一般化すれば、1人の乳がん死亡死亡回避のため5千名検診が必要で、1千名あたり1人の死亡回避のため10.7年間必要。

検診には偽陽性による過剰・不要な治療が有害性として存在する。
乳がん・下部消化管がん検診では平均余命10年超が望ましく、　平均余命3-5年ではその意義は少ない。

Time lag to benefit after screening for breast and colorectal cancer: meta-analysis of survival data from the United States, Sweden, United Kingdom, and Denmar
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e8441 (Published 8 January 2013)
Cite this as: BMJ 2013;346:e8441

目的 乳がん・直腸結腸がん検診に於ける生存的ベネフィットが見られるまでの期間のプール化・定量推定

研究デザイン 住民ベースの生存率のメタアナリシス、乳がん・直腸大腸癌の住民検診受けた群と受けなかった群ランダム化対照トライアル。トライアルはCochrane Collaboration及びUSPSTFレビューによる品質保証

セッティング 米国、デンマーク、UK、スウェーデン
対象住民 ４０歳超の選別された患者

プライマリアウトカム測定項目 検診住民群と対象住民群比較の乳がん・直腸結腸がん死亡までの期間

介入 直腸結腸がん検診のための便潜血検査、乳がん検診のためのマンモグラフィー

結果 5つの乳がん、4つの直腸結腸がん研究を検討


乳がん検診に関し、5千名の検診あたり1人の死亡回避のため、期間が3.0年間（95％信頼区間　1.1-6.3年間）経過している。
検討研究平均横断的には、1千名検診して1人乳がん死回避のために10.7年間（95％信頼区間　4.4-21.6年間）経過。



直腸結腸がん検診では、5千名の検診あたり1人の死亡回避のため、期間が4.8年間（2.0-9.7年間）経過。
検討研究平均横断的には、1千名検診して1人乳がん死回避のために10.3年間（95％信頼区間　4.4-21.6年間）経過。

検診による5千名に1人名の直腸結腸がん死亡回避のため、4.8年間（2.0-9.7年間）必要で、平均横断的には、１千名に1人の直腸結腸がん死亡回避のため、10.3年間 (6.0 - 16.4)必要。


結論 10年間超の生存余命期待する必要がある。
検診ガイドラインへ"time lag"考慮することにより、検診のリスク・ベネフィットが明確化推進されることになる。

NSAIDｓ適正使用；アメリカ心臓病協会科学的ステートメント COX2阻害剤心血管系副作用など

NSAIDｓ適正使用団体：　The Alliance for Rational Use of NSAIDs
http://www.nsaidalliance.com/

2004年FDA勧告

・　セレコキシブやvaldecoxib(Bextra)処方医師は、リスクに見合うベネフィットがあるか考慮すべき。NSAIDｓ不耐性既往、消化管出血リスク増加、非選択性NSAIDｓでうまくいかない症例など
・　NSAIDｓでは、どの処方状況でも、心血管疾患イベントや他のリスクがあることを常に処方上注意すべき
・　OTC鎮痛剤使用の場合、その使用において、厳格に表示事項を守ること、10日間を越える場合は医師の指導をうけること。

心血管リスク

・　NSAIDｓは、いずれも生命危機と直結する、重大な心血管血栓イベント・心筋梗塞・卒中リスク増加をもたらす。このリスクは、使用期間に応じて増加し、心血管疾患既往或いは高リスク患者で特にリスクは増大する。

・ボルタレン（ジクロフェナック含有）はCABG手術後周術痛使用は禁忌。

胃腸リスク

・NSAIDｓは、いづれもが生命危機と直結する、炎症、出血、潰瘍、胃腸穿孔を含む重大な胃腸副作用のリスクを増加させる。これらのイベントは使用期間中いつでも生じる可能性有り、警告所見無く突然生じることもある。高齢者では特に重篤な胃腸障害イベントリスクが高い。

 COX-2阻害作用が高いほど心血管リスク増加し、COX-1阻害作用が高いほど胃腸障害が高い。





アメリカ心臓病協会（AHA)は上記団体とジョイントし、NSAIDｓの心臓リスク関して注意を喚起

AHA  Scientific Statement
Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs ; A Scientific Statement frome the American Heart Association
http://circ.ahajournals.org/content/115/12/1634.full.pdf

　現行のエビデンスによれば、選択的COX-２阻害剤は、心筋梗塞、卒中、心不全、高血圧お心血管系への重大な悪影響をもたらすことが示唆される。この副作用リスクは、特に、心血管疾患既往や高リスク状態の患者で特に重大である。 疼痛寛解のためのCOX-2阻害剤使用は適切な代替手段が無い場合、そして、使用時は、必要最小量・最小期間に限定すべき。
　重篤な心血管系への副作用の影響評価は、他の薬剤ベネフィットにオフセットされるか、長期使用データで十分なされる必要がある。長期データがない以上、COX阻害剤使用は、OTCのNSAIDｓを含め、長期使用は医師相談の上なされるべきである。
　選択的COX-2阻害剤及び非選択性NSAIDｓ寄与の心血管イベント増加リスクに関する議論は薬剤安全性に関わる国家的議論の一部である。薬物使用適正安全性において、製造メーカーからのタイムリーな、そして科学的データの完全なsubmission及び、米議会からFDAへ資金/助成増加が必要。 

具体的な中身を見ると・・・

 心血管系疾患既往・高リスク状態では、Stepped Care Approachすべき

BMJ Publishing Group.

参考：
http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Prevention/36723

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添付文書記載

セレコックス錠100mg／ セレコックス錠200mghttp://www.info.pmda.go.jp/go/pack/1149037F1020_1_10/

警告

    外国において、シクロオキシゲナーゼ（COX）-2選択的阻害剤等の投与により、心筋梗塞、脳卒中等の重篤で場合によっては致命的な心血管系血栓塞栓性事象のリスクを増大させる可能性があり、これらのリスクは使用期間とともに増大する可能性があると報告されている。（〈用法・用量に関連する使用上の注意〉、「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「重大な副作用」、「臨床成績」の項参照）

実地医家の対策としては、セレコックス使用時は、心血管疾患リスク評価が必要
（いつものことながら）製薬会社は添付文書記載して責任逃れしてるのだから・・・

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日本でも、OTCに関しては、スイッチOTCもあり、その種類が広がっている。

内服としてはロキソニン（ロキソプロフェン）、ジクロフェナック、イブプロフェン、外用としてはケトプロフェン外用、フェルビナク外用、ジクロフェナック外用など。

 長期使用されないような監視機構があるべき。