吸入ステロイド・経口ステロイドと骨粗鬆症及び脆弱性骨折の関連性

ステロイド負荷計算について

To calculate the cumulative OCS and ICS dose, we used information from tablet strength (eg, 5 mg) or the dose of drug delivered with each inhalation (eg, 0.1 mg) and prescribed quantity, 

ステロイドに関しては種類により 抗炎症作用力価だけでは比較できない、親油性などの違いもある

SIOPに関しては様々なメカニズムが提唱されているが、骨芽細胞や骨細胞への関与、骨吸収促進直接作用、胃腸カルシウム吸収障害、尿中カルシウム排泄増加、性ホルモン抑制など

<img src="https://dm5migu4zj3pb.cloudfront.net/manuscripts/68000/68062/medium/JCI68062.f1.jpg">

症例対照研究からの実態研究が以下

Risk of osteoporosis and fragility fractures in asthma due to oral and inhaled corticosteroids: two population-based nested case-control studies

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

Christos V Chalitsios, et al.

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/05/thoraxjnl-2020-215664

Abstract

背景 喘息には吸入（ICS）および経口（OCS）コルチコステロイドが広く使用されているが、喘息におけるコルチコステロイドによる骨粗鬆症および脆弱性骨折（FF）のリスクは十分に確立されていない。

方法 我々は、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）およびHospital Episode Statistics（HES）データベースからリンクされたデータを用いて、2つのネステッド症例対照研究を実施した。喘息コホートを用いて、骨粗鬆症またはFFの患者と、性別、年齢、診療実績をマッチさせた対照者を別々に同定した。条件付きロジスティック回帰を用いて、ICSとOCS曝露、および骨粗鬆症またはFFのリスクとの関連を決定した。また、少なくとも1つのビスフォスフォネート薬を投与されている患者の有病率も算出した。

結果 過去1年以内の累積投与量とOCS/ICSの処方回数の両方と骨粗鬆症またはFFのリスクとの間に用量反応関係が認められた。交絡因子を調整した後、より多くのOCSの処方を受けている人（≧9 vs 0）では、骨粗鬆症およびFFのリスクがそれぞれ4.50（95％CI 3.21～6.11）および2.16（95％CI 1.56～3.32）増加した。 

ICS（≧11対0）の場合、ORは1.60（95％CI 1.22～2.10）および1.31（95％CI 1.02～1.68）であった。累積投与量も同様の影響を及ぼし、より多くのOCSまたはICSを受けている患者はリスクが高かった。 

9種類以上のOCSと少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者の有病率は、骨粗鬆症では50.6％、FFでは48.4％に過ぎなかった。

結論 本知見は、OCS または ICS への曝露が喘息患者の骨の健康の独立した危険因子であることを示唆している。喘息のコントロールを維持するためには、可能な限り低いレベルでのステロイド投与が推奨される。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215664

<hr>コルチコステロイドと骨粗鬆症リスク

処方回数及び前年度累積投与量と骨粗鬆症リスクとの関連において量依存関係が見られる

2−3回のOCS処方箋は骨粗鬆症オッズ増加と関連し、OCS処方数が多いほど(9回以上 vs 0処方回数 ; aOR 4.50, 95% CI 3.21 to 6.11) 、累積投与量 (≥2500 vs 0 mg; aOR 4.79, 95% CI 3.38 to 6.79)が多いほど関連(table 3).

ICS暴露も骨粗鬆症と関連するも、その影響はかなり少ない。11回以上の処方回数で対照群に比較し寄与要素補正後1.6倍 (aOR 1.60, 95% CI 1.22 to 2.10)

しかし、リスクは指標日先行より1年間遡ると120mg超の累積量でもリスク増加　(≥120 vs 0 mg; aOR 1.63, 95% CI 1.33 to 1.99)

ICSのタイプを問わず同等だが、ブデソニドは強い影響をもたらす (aOR 1.56, 95% CI 1.23 to 1.98) (table 3)

コルチコステロイドとfragility骨折(FF)

FFリスクについてOCSの影響あるが、骨粗鬆症より少ない。1年遡り処方回数が9回を超える場合リスクは有意性あり (≥9 vs 0 prescriptions; aOR 2.16, 95% CI 1.56 to 3.38)

OCS累積1000mgを超えるとリスク増加と関連し、対照群と比べた場合高用量ほどリスクが高い　(≥2500 vs 0 mg; aOR 1.99, 95% CI 1.30 to 3.04) (table 4).

ビスホスホネートの使用

少なくとも1つのビスフォスフォネート製剤を処方されているOCS患者の有病率は、骨粗鬆症で31.4％、FFで21.4％であった（表5）。指標日の前の1年間にOCSの処方を受けていないICS患者を含めると、少なくとも1種類のビスフォスフォネート製剤を処方されている患者の割合はさらに約2％減少した。9種類以上のOCS処方を受けている患者のうち、少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者は約50％に過ぎなかった。

<hr>

英国調査：SGLT2iと骨折リスクは関連無しと言うが・・・

平均年齢60歳前だし、平均BMIは36だし・・・日本の痩せ細った高齢者には通用しないお話と思う

Virtual meeting of the American Society for Bone and Mineral Research

Source Reference: Werkman N, et al "Use of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors, changes in body mass index and risk of fracture in the United Kingdom" ASBMR 2020; Abstract 1080.

https://www.asbmr.org/annual-meeting-news/welcome-to-asbmr-2020-annual-meeting-virtual-event

体重減少に関連する可能性のあるsodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitorによるセカンドライン治療を受けた2型糖尿病患者では、大骨粗鬆症性骨折のリスクの増加は認められなかった。

sulfonylureaを使用している個人と比較して、SGLT2 阻害剤を与えられたそれらの重大骨粗鬆症性骨折の完全調整されたハザード比は 1.2 (95% CI 0.8-1.8)

本来2型糖尿病は骨の質低下と関連しているものだと

SGLT2iでは2～5kgの体重減少を経験する場合があり、BMIが低いと骨粗鬆症性骨折のリスクが高まることも知られている

SGLT2阻害薬の使用、BMIの変化、主要な骨粗鬆症性骨折のリスクとの関連を調査するために、彼女と同僚は、世界最大級のプライマリケアデータベースである英国の臨床実践研究データベースのデータを分析

2013年から2018年までにSGLT2阻害薬の新規使用者6,592人を特定し、その平均年齢は58歳

平均BMIは36とかなり高く、HbA1cのコントロールは悪く、平均9％だったと同氏は述べた。合計27％に骨折の既往歴があった。重症と考えられたのは、臨床的に症状のある椎体の骨折とともに、股関節、橈骨/尺骨、上腕骨の骨折であった。

解析は、年齢、性別、併存疾患、喫煙、飲酒、および他の薬物の使用で補正

骨健康：ワーファリンよりDOAC安全

エビデンスとしては存在しなかったが、ワーファリンの骨の質、骨折リスクへの懸念が生じているとのこと。
167,275名の心房細動患者の効果比較コホート(男性 62.0%、女性 38.0%、年齢 平均 68.9[SD 12.5]歳)、股関節骨折 817、入院骨折 2013、骨折全て 7294:フォローアップ期間 平均　16.9 (SD 13.7)ヶ月

多変量補正propensity-scoreマッチ化Cox比例ハザード回帰モデル：新規ワーファリン使用と比較して、DOAC新規使用は入院必要骨折リスク低下　 (ハザード比 [HR], 0.87; 95% CI, 0.79-0.96) 、全骨折のリスク低下 (HR, 0.93; 95% CI, 0.88-0.98)を認める
一方、股関節骨折との関連性は統計学的有意性認めず　(HR, 0.91; 95% CI, 0.78-1.07)





Association of Anticoagulant Therapy With Risk of Fracture Among Patients With Atrial Fibrillation
Pamela L. Lutsey, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 25, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5679
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2755293

589/5000
患者は、心房細動の治療のための最初の経口抗凝固療法を特定、2010年1月1日から2015年9月30日まで、MarketScan Commercial Claims and EncountersおよびMedicare Supplemental and Coordinationのデータベースから関心のあるサブグループによって層別化。モデル補正： 年齢、性別、congestive heart failure, hypertension, age [>65 years = 1 point; >75 years = 2 points], diabetes, and previous stroke/transient ischemic attack [2 points], vascular disease) score 、high-dimensional propensity scor、およびfrailty。

股関節骨折：80歳以上骨粗鬆症疾患定義の意義・併存症・予後

80歳以上女性の股関節骨折に関し、疾患定義、併存症状況、予後の関連性は？

死亡リスク斟酌後、高リスクを除き、骨粗鬆症患者では股関節骨折リスク高いが骨粗鬆症なしの場合より5年間股関節骨折発生確率は3倍も高い
股関節骨折発生確率は併存疾患数、予後不良ほどさらに影響大

Association of disease definition, comorbidity burden, and prognosis with hip fracture probability among late-life women
Ensrud  KE, Kats  AM, Boyd  CM,  et al.
[published online June 17, 2019].
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0682
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2735986

前向きコホート（4米国内）1528地域住民女性で骨粗鬆症開始候補となる対象者
主要アウトカム ・測定項目：4ヶ月毎接触しバイタル常態と股関節骨折確認
5年間股関節骨折発生確率を計算

疾患定義クライテリアNational Bone Health Allianceに基づき2つの群に分類

• with osteoporosis (n = 761) 
• without osteoporosis but at high fracture risk (n = 767)

併存症は自己報告、予後はmortality prediction indexで推定

登録1528名、女性のみ、平均(SD)年齢 84.1(3.4)再
フォローアップ中、股関節骨折発生 125(8.0%)、骨折イベント発生前死亡 287(18.8%)




5年生存率 :骨粗鬆症女性　24.9%(95% CI, 21.8-28.1) vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なし 19.4% (95%  CI, 16.6-22.3)



両群とも、死亡率は併存疾患数多いほど、予後悪化ほど増加

反対に、5年股関節骨折発生確率は、骨粗鬆症ありで13.0% (95% CI, 10.7-15.5)　 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 4.0% (95% CI, 2.8-5.6)
これは、併存疾患数多いほど、予後悪化ほど差が開く
例えば、3以上の併存症ある女性では、股関節骨折発生確率 骨粗鬆症ありで13.1% vs 骨折高リスクだが骨粗鬆症なしで 2.5% (95% CI, 1.3-4.2)



結論：

80歳以上の女性で、併存疾患や予後が悪い人を含む骨粗鬆症の場合、死亡リスクの競合を考慮しても5年の股関節骨折の可能性が高くなる。 対照的に、骨粗鬆症ではないが骨折リスクが高い女性の間では、特に併存疾患または予後が悪い女性の間で、競合する死亡リスクが股関節骨折の可能性をはるかに上回る。

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80歳以上の女性のコホートでは、併存疾患や予後不良の女性を含む骨粗鬆症の女性は、死亡の競合リスクを考慮した後でも、股関節骨折の5年確率が高かった。対照的に、骨折リスクが高いが骨粗鬆症ではないと特定された女性では、特に死亡の可能性が股関節骨折の可能性を大幅に上回っている併存疾患の多い人や予後不良の人では、5年の股関節骨折の確率が大幅に低かった。

この観察結果は、高齢女性骨粗鬆症治療に関して治療基準の一つを与えるのかもしれない

エディトリアル：

Considering the Risks and Benefits of Osteoporosis Treatment in Older Adults

Sarah D. Berry, MD, MPH1,2; Sandra Shi, MD1,2; Douglas P. Kiel, MD, MPH1,2

Author Affiliations Article Information

JAMA Intern Med. 2019;179(8):1103-1104. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0688

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ある団体から、ARON-J、(ビスフォスフォネート限定なら)BRON−Jに関するアンケートが送付された。医科歯科医療連携促進をという趣旨で真尤もだが・・・まるで、診断定義、予防・治療法がdefinitiveであるごとき文章でアンケートながら一部疑念が・・・

メカニズムも治療法も不明でリスク状況で危ないことはしないようにというのはコンセンサスが得やすいのかもしれないが過剰な骨粗鬆症治療抑制というのもある種のリスクを増加させることになる。保団連統一運動のようだがバイアスのない運動であることを願う

比較的新しいレビューではMRONJという表現の“骨粗鬆治療関連下顎骨壊死”は長﨑大学・口腔外科からのもの

Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review.
J Oral Biosci. 2019 Jun;61(2):99-104.
doi: 10.1016/j.job.2019.03.005. Epub 2019 May 15.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1349007919300477?via%3Dihub

Antiresorptive agents such as bisphosphonates and denosumab, as well as angiogenesis inhibitors, may induce medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). However, the exact mechanisms of MRONJ are unclear and definitive treatment strategies have not yet been developed. Moreover, the aging population requiring antiresorptive agents and angiogenesis inhibitors has been increasing worldwide. Therefore, the aim of this literature review was to introduce the latest information on MRONJ. The epidemiology, triggering factors, risk factors, drug holiday, pathoetiology and treatment strategies for each drug-induced ONJ were investigated by conducting a PubMed search.
Highlight: The prevalence and incidence of ONJ were very low. Some mechanisms of ONJ have been identified, although they were not definitive. Novel treatment strategies have been proposed in basic and clinical research. Several factors, including age and the administration duration of bisphosphonates, are risks for the development of bisphosphonate-related ONJ (BRONJ). Dental implant therapy and peri- implantitis could become risk factors of BRONJ, regardless of the onset timing of bisphosphonates. 

No reliable information about ONJ induced by denosumab and angiogenesis inhibitors was found. 

Conclusion: Caution should be taken when dental treatment including implant therapy is performed in patients receiving bisphosphonates, denosumab, and angiogenesis inhibitors. There is limited scientific evidence regarding the relationship between MRONJ and older age. Further ONJ-related research on the aging population is required to manage the treatment of such diseases in older people in the future.

頻度：BRONJ発生率は10万人年あたり 1.04-69、一方、denosumab- related osteonecrosis of the jaw (DRONJ) は0-30.2

AAOMSの結論は骨粗鬆症患者に於けるONJ発生率は極めて低い(very low)というもの

ONJのtrigger

ONJのリスク要素:年齢、ビスフォスフォネートの投与期間、投与ルート、種類、投与量、ステロイド・化学療法使用、全身疾患・局所疾患、歯科手技、解剖上の問題

Preventing medication-related osteonecrosis of the jaw

BMJ 2019; 365 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l1733 (Published 08 May 2019)

Cite this as: BMJ 2019;365:l1733

https://www.bmj.com/content/365/bmj.l1733.full

骨粗鬆症薬剤以外にがん治療がより大きなリスク要素として指摘されている

Box 1: Risk factors for medication-related osteonecrosis of the jaw
Medication-related factors
• Those being treated for cancer are at higher risk than those treated for osteoporosis
• Risk increases with the duration of anti-resorptive therapy
Dental factors
• Dental surgery (tooth extraction) is a major risk factor
• Dental infection, periodontal (gum) disease, or trauma from poorly fitting dentures may increase the risk
Concomitant medications
• The risk is higher with dual therapy (anti-resorptive plus anti-angiogenic drugs)
• Corticosteroids and immunosuppressants such as methotrexate and azathioprine are associated with increased risk
Comorbidities
• Anaemia, diabetes, and HIV infection among cancer patients are inconsistently reported risk factors

関連薬剤は多種に

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より複雑になるMRONJ　そういう意味では医科歯科連携は重要だろう、一方で、骨粗鬆症治療のリスク・ベネフィットをもう少し明瞭化する必要があると思う

60歳以上高齢者長期運動効果：頻回転倒・入院・死亡リスク減少効果認めず、運動は万能？

筆者等の結論と異なるタイトルになってしまったが・・・

All kinds of intervention structure (eg, home-based or group-based) were eligible, with unsupervised exercises being included only when a personalized exercise plan had been used; participants had to be 60 years or older at baseline or the mean population age should be 60 years or older.

この運動介入は構成要素の種類を問わず、superviseされたものでない
特定のstructure運動の有益性を見てるわけではない



高齢者における長期運動の転倒、骨折、入院、死亡リスクへの効果のメタアナリシス・システミック・レビュー

40の長期RCT、21,868名被検者
多要素トレーニング：バランス運動を含む

運動は、転倒、外傷性転倒リスクを減少示すが、骨折リスク減少有意性示せず
さらには、頻回転倒、入院、死亡リスク減少示せず

運動は万能というわけではなさそうだ


だが、結論は「 高齢者にとって、長期的運動は、転倒、外傷性転倒リスクを減少させ、骨折リスク減少の可能性有り。この効果は心臓・代謝疾患や神経疾患を有する高齢者を含む」


Association of Long-term Exercise Training With Risk of Falls, Fractures, Hospitalizations, and Mortality in Older Adults
A Systematic Review and Meta-analysis
Philipe de Souto Barreto,  et al.
JAMA Intern Med. Published online December 28, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.5406


運動の死亡率・入院リスクへの関連

運動の(A)転倒者、(B)多数回転倒者リスクの関連性

Weights are from random effects analysis.

外傷性転倒、骨折

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大雑把すぎるが、運動は転倒予防になるのは確か　・・・　それ以上の効果は運動のstructureやsuperviseを含め今後検討が必要

骨折リスク： COPD吸入ステロイド 4年以上、フルチカゾン換算 1000 mg//d

吸入ステロイドのCOPDへの投与は広く使われているが、骨折リスク、特に女性、閉経後での問題を検討


ケベック市のhelth-care database


"Long-term use of inhaled corticosteroids in COPD and the risk of fracture"
Gonzalez A, et al
CHEST 2018.
journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)31243-6/pdf

 24万名のコホート、骨折 19,396 平均年数 5.3年間(発生率　1千人年当たり 15.2

ICS使用だけでは、骨折率増加とは関連せず　(RR, 1.00; 95% CI, 0.97-1.03)

骨折率増加は、ICS使用 フルチカゾン等力価 1000 mg/日で、 4年以上で増加 (RR, 1.10; 95% CI, 1.02-1.19)
リスク増加は男女変わらない

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”Treatment of people using inhaled GCs and those with a GFR < 30 ml/min. were not addressed in these guidelines"
↓

2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis
https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Guideline-for-the-Prevention-and-Treatment-of-GIOP.pdf



故に、ICS時のGC誘発骨粗鬆症・骨折ガイドラインはありません

高齢者：カルシウム、ビタミンD、これら複合製品は骨折リスクを低減しない・・・ルーチン使用は忌避すべき

カルシウム、ビタミンD、及びそれらの複合製品は、高齢者住民に対して、骨折頻度低下に役立つか？


33のRCT、51,145被検者のメタアナリシス
これにより有意な骨折低下を認めなかった リスク比 1.53 , 1.21, 1.09

故に、一般住民高齢者に対し、これらサプリメントをルーチンに使用することを支持するわけにはいけない！

Association Between Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults
A Systematic Review and Meta-analysis
Jia-Guo Zhao, et al.
JAMA. 2017;318(24):2466-2482. doi:10.1001/jama.2017.19344
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2667071

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血中カルシウムを時折測ると結構な確率で高カルシウム血症を生じており

さらに、ビタミンD濃度を測るとビタミンD過剰症となっている。さらにはPTHintact高値という例もよく遭遇する。

サプリメント使用などを聞くと使用していない・・・となると、これらの人たちが、不用意に、ビタミンDサプリメントを使用すると、高カルシウム血症による副事象を生じるリスクかなり高いと思うことが度々ある。

カルシウム過剰摂取やビタミンD製剤の安易な推奨はやめてほしいものだ

↓

e.g. ｢実は日本人はビタミンDが不足気味なのではないかとも言われているそう。｣

そもそもこういうのが放置されているのは、ガイドラインの記載にも問題があり、リスク記載少なく、ビタミンDのポジティブな記載に偏ってることも問題
http://www.josteo.com/ja/guideline/doc/15_1.pdf

少なくともこの図譜の改訂・修正の検討をお願いしたい
　　　　　　　　　　↓

低出力超音波パルス(LIPUS)による骨折治療法・・・効果に疑念

低出力超音波パルス(LIPUS)による骨折治療法をあまねく検討しているか分からないが・・・かなり否定的な報告

LIPUSでは高品質エビデンス上新規骨折患者において、臨床的アウトカムを改善せず、レントゲン上の治癒に関する効果も無い


”骨癒合期間を40%近く短縮：二重盲検試験により、骨癒合日数の有意な短縮効果が認められています”という宣伝を見受けるが・・・RCTシステマティックレビューレベルでは疑問視


Low intensity pulsed ultrasound for bone healing: systematic review of randomized controlled trials
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j656 (Published 22 February 2017)
Cite this as: BMJ 2017;356:j656


26のRCT、サンプルサイズ30(range 8-501)
脛骨・鎖骨検討のバイアス・リスクの少ない4つのトライアルがもっともエビデンスとして価値があると判断。


対照群と比較して、LIPUSは

• 職場復帰までの期間短縮せず  (パーセント表示の差: 2.7% later with LIPUS, 95% 信頼区間 7.7% earlier to 14.3% later; moderate certainty) 
• その後の手術数減少せず (risk ratio 0.80, 95% 信頼区間 0.55 to 1.16; moderate certainty)
• 疼痛、過重負荷までの日数、レントゲン的治癒に関して、その効果は検討によるばらつき大きい

3つのアウトカム全てで、バイアスリスクの低いトライアルではLIPUSのベネフィット示せず、バイアスリスクが高いトライアルでベネフィット示唆( interaction P < 0.001)

バイアス低リスクトライアルでのみ対象としたとき、LIPUSでは

• 過重負荷までの日数減少せず (4.8% later, 4.0% earlier to 14.4% later; high certainty)
• 4−6週間の疼痛減少せず (mean difference on 0-100 visual analogue scale: 0.93 lower, 2.51 lower to 0.64 higher; high certainty)
• レントゲン治癒までの日数減少させずg (1.7% earlier, 11.2% earlier to 8.8% later; moderate certainty)

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日本では、財務省あたりが、高品質エビデンスで効果の無い治療を認可している厚労省に対して文句を言えるかどうか（省庁間力関係）、関係団体から政治家への働きかけによる防御アクション（関係団体圧力、政治的作用）などからかんがえて、まぁ当面ほったらかしでしょうけどね・・・

降圧利尿剤(not HCTZ)の股部・骨盤骨折予防効果

主テーマとは異なるが・・・

日本国内ではchlorthalidone使用できない状況となっている。ハイグロトン®をALLHAT研究発表以降使ってたが、その後入手不能の状況になった。日本の高血圧関連学会の臨床意識の低さを表している事例だとおもう。エビデンスなんたらなんて、えらそうに言えないんだよ・・・高血圧学会および関連のお偉いさんたち
HCTZが他サイアザイド系に比べ優秀なのかといえば甚だ疑問・・・おそらくメーカー都合による合剤採用と思う

e.g. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects.
Hypertension. 2015 May;65(5):1041-6.

以下の降圧剤は、thiazide-type diuretic (chlorthalidone)であり、合剤などで主流となっている、降圧利尿剤HCTZのお話ではないと強調


Association of 3 Different Antihypertensive Medications With Hip and Pelvic Fracture Risk in Older Adults
Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial
Rachel Puttnam, et. al.; for the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Collaborative Research Group
JAMA Intern Med. Published online November 21, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.6821

Veterans Affairsと Medicare claims dataを用いた解析

22180名(平均[SD]年齢 70.4 [6.7]歳；女性　43.0％、非ヒスパニック 白人 49.9%、アフリカ系 31.2%、他の民族 19.1%
masked therapy中 8年間まで (平均 [SD], 4.9 [1.5] 年間)フォローアップ
トライアル完遂後、クレームデータ利用可能な16,622名を5年間追加フォローアップ(平均 [SD]  7.8 [3.1] 年間)。期間中骨折発生338。
クロルサリドン vs アムロジピン or リシノプリルで、補正解析上骨折リスク減少　 (ハザード比 [HR], 0.79; 95% CI, 0.63-0.98; P = .04)
クロルサリドン vs リシノプリルでは有意に低下　(HR, 0.75; 95% CI, 0.58-0.98; P = .04)
だが、アムロジピンとの比較では有意差無し　 (HR, 0.82; 95% CI,0.63-1.08; P = .17)
トライアル全期間・フォローアップのトライアル後を含めた期間では、累積頻度は非有意:
クロルサリドン vs アムロジピン or リシノプリル　(HR, 0.87; 95% CI, 0.74-1.03; P = .10) 、どの治療個別比較でも同様


感度分析にて、ランダム化後1年をベースラインとして使用した場合(薬の骨への影響を考慮）、inトライアル、inトライアル+トライアル後フォローアップでも同様

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アクトスなどチアゾリジン系：女性骨折リスク増加は中止後減衰

アクトスなどチアゾリジンは、女性において骨折リスク増出させるが、中止後の影響は不明であった

ACCORD-Bone研究の長軸観察コホート研究で、終始後各２−４ヶ月クリニック受診フォロ−アップ、時間変位共役指数モデル化評価



Effects of TZD Use and Discontinuation on Fracture Rates in ACCORD Bone Study
Ann V. Schwartz, et. al.
JCEM :DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-1215

平均年齢　62.4 (SD, 6.6) 歳; 糖尿病罹病期間平均　11.1 (SD, 7.8) 歳
Rosiglitazone　７４％、 pioglitazone　13%
フォローアップ平均期間　4.8 (SD, 1.5)年間
非椎体骨折1回以上経験　男性　262、　女性　287名

女性において骨折率は、非使用に比べ、TZD使用1−2年で高率　 (ハザード比 [HR] = 2.32; 95% 信頼区間 [CI], 1.49, 3.62) or TZD使用　＞　2年間(HR = 2.01; 95% CI, 1.35, 2.98)

骨折率は、非使用者比較で、TZD使用中止後1−2年間で減少　 (HR = 0.57; 95% CI, 0.35, 0.92) or 中止後＞2年間  (HR = 0.42; 95% CI, 0.24, 0.74)

TZD使用と中止は、男性において非椎体骨折と関連性認めず

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アクトスは添付文書見ると販売1999年で、ジェネリック多数存在
発売してかなり経過しているのに、未知の副作用が明らかになる
糖尿病治療薬に関して明確なアウトカムベネフィットを示す薬剤すくないため、副事象・副作用の存在は意義が大きい

利権にしか興味の無い学会のお偉いさんたちは、こういった副作用に関して興味が無いのだろう・・・

こっそりと副作用「骨折」記載
https://www.takedamed.com/content/medicine/newsdoc/130410act.pdf

閉経後女性へのビタミンD投与は高用量でさえ骨密度、転倒、筋肉量・質へ影響与えない

そもそも、｢ビタミンD濃度増加≠臨床的ベネフィット｣である。ビタミンD濃度増加してもそれが臨床的ベネフィットにつながるかは？

ビスフォスフォネートの骨密度でも同様だと、私は思うのだが・・・Cochrane　Reviewで骨折に対しても一次予防効果認めず、二次予防で疑念有りながらやっと・・・。これで｢骨折予防にビスフォスフォネート｣などと言えるもんだと・・・

今回の報告は、筋骨格筋健康のための至適な25−水酸化ビタミンD（25[OH]D）濃度は？　ビタミンD欠乏閉経後女性に於ける、1年間の活性化ビタミン製剤：コルカルシフェロールの低用量、高用量、プラシーボ投与でのtotal fractional calcium absorption、bone mineral density、Timed Up and Go and five sit-to-stand testsとmuscle mass の変化評価

高用量ビタミンD投与しても、カルシウム吸収はさほど増えず、椎体、股部、全身の骨の骨密度増加は僅か１％程度増加するのみ。高用量だって、筋肉量や筋肉フィットネス、転倒へ影響を与えるほどの効果は無い。



Treatment of Vitamin D Insufficiency in Postmenopausal Women A Randomized Clinical Trial
 Karen E. Hansen, et. al.
JAMA Intern Med. Published online August 03, 2015

ランダム化二重盲検プラシーボ対照化臨床トライアル
ベースライン25（OH）D濃度　14−27　ng/mLの75歳以下の230名の閉経後女性・骨粗鬆症無し
介入  3群
・　daily white and twice monthly yellow placebo (n=76)
・　daily 800 IU vitamin D3 and twice monthly yellow placebo (n=75)
・　daily white placebo and twice monthly 50,000 IU vitamin D3 (n=79)
ビタミンD高用量レジメンは、25(OH)D濃度　30 ng/mL以上を維持目的

主要アウトカム・測定項目
1年後の、２つの安定アイソトープを用いたtotal fractional calcium absorption 、DEXA測定骨密度・筋肉量、 Timed Up and Go and five sit-to-stand tests、 functional status (Health Assessment Questionnaire), and physical activity (Physical Activity Scale for the Elderly)
偽所見率コントロールP値Benjamini-Hochberg補正


結果
ベースラインの吸収値補正後、カルシウム吸収率は高用量で1％ (10 mg/d) 増加(P = .005 vs 高用量群)、低用量で2％減少(P = .005 vs 高用量群)、プラシーボで1.3％減少(P = .03 vs 高用量群)。

椎体、平均総股部、平均大腿頚部、体全体骨密度、骨梁部骨スコア、筋肉量、Timed Up and Go や five sit-to-stand test scoreに関して群間差認めず

同様に、転倒数、転倒者数、身体活動、機能状況に群間差認めず

結論・知見
高用量コレカルシフェロール治療にてカルシウム吸収率を高めるが、その効果は乏しく、骨密度、筋機能、筋肉量、転倒へのベネフィット効果までは相当しない。
閉経後女性、血中25(OH)D　30 ng/mL以上を維持する専門委員会推奨のデータを見いだせなかった。
このコホートの25(OH)D濃度　30 ng/mL未満の女性の骨、筋肉への低用量・高用量コレカルシフェロールのアウトカム効果はプラシーボと同等

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US予防医療サービスタスクフォースでは、閉経後女性65歳以上で、転倒リスクのある場合ビタミンD補充を勧めている。

http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/vitamin-d-and-calcium-to-prevent-fractures-preventive-medication

ビタミンDサプリメントの議論が終わり、米国の委員会での推奨を止め？

｢骨の健康｣のためと称して、ビタミンDサプリメントを否定すべき最終的根拠としたい。ビタミンD濃度が多く測定され、サプリメントが様々な量投与されているが、こういうことは止めた方が良いと報告。魚脂、全粒穀物・卵・乳製品高摂取組み合わせとともに、ビタミンD製剤接種によるビタミンD濃度増加に伴い、腎障害や消化管障害などの可能性さえある。

http://www.cbsnews.com/news/vitamin-d-supplements-do-not-protect-bones-of-older-women/

英国委員会は、ビタミンDは骨の健康に必須で補充十分すべきで、10mg投与必要としている。

主に閉経後血管運動症状抗うつ薬SSRI使用により骨折リスク増加

メンタル疾患がないのにSSRIって変だと思ったが
米国FDAは閉経後血管運動性症状に対しSSRI使用承認しているとのこと

SSRIによる破骨細胞分化への干渉・骨芽細胞活性低下など考察されているが、メカニズムは未だ不明らしいが、SSRIは骨折リスク増やすことは知られている

あらためて、閉経後血管運動症状を主体とした適応へのSSRIの骨折リスク増加確認報告となった

SSRI use and risk of fractures among perimenopausal women without mental disorders
Inj Prev doi:10.1136/injuryprev-2014-041483


SSRI開始、40−64歳メンタル疾患無しの女性患者で、1998−2010年H2RA or PPI使用患者のコホートとの比較、SSRU開始患者の分布に、H2A/PPIｓ開始患者特性分布を適応させた上の治療のPropensity ofScore オッズにて荷重標準化死亡率を算出。Poisson回帰推定リスク差とCox比例ハザードモデルにてSSRIｓ新規患者とH2A/PPIｓの新規使用患者の比較で骨折相対リスク算出。プライマリ分析では6ヶ月間のLag期間（開始後6ヶ月暴露影響）を斟酌し、骨密度の影響を臨床的意義発症の仮説Delayとした


SSRI開始　137 031
H2A/PPI開始　236 294

ハザード比　(SSRI vs H2A/PPI) 1年後　1.76 (95% CI 1.33 〜 2.32)、　2年後　1.73 (95% CI 1.33 〜 2.24) 、5年後　1.67 (95% CI 1.30 〜  2.14)

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旧藤沢製薬（現あすてらす）のMRに消化管出血リスク増加について問いかけたら速攻否定したことをまた思い出した。・・・・我ながらしつこい

たくさん牛乳飲むと、早死に、骨折しやすくなる ・・・ という大規模研究報告

ミルク摂取大量なら、男女とも死亡率・骨折と関連


Milk intake and risk of mortality and fractures in women and men: cohort studies
BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g6015 (Published 28 October 2014)
Cite this as: BMJ 2014;349:g6015

２つの大規模スウェーデンのコホート、61433名（ベースライン　39-74歳、1987-90年）
食事回数アンケート初回。2回目1997年。

主要アウトカム項目：多変量生存モデル：ミルク摂取と、死亡・骨折までの期間。

結果：　
平均フォローアップ　20.1年間
女性：死亡　15541名、　骨折17252名（股部　4259名）

平均フォローアップ　11.2年間
男性：死亡　10112名、　骨折　5066名（股部　1166名）

女性では、補正死亡率ハザード比比較、3以上のグラス杯/日では、1グラス杯未満/日に比べ、1.93（95％信頼区間　1.80　～　2.06）

ミルクのグラス杯数１増加あたり、補正ハザードは、女性で　1.15（1.13　～　1.17）　、男性で　1.03（1.01　～　1.04）

女性において、ミルクのグラス杯1増加あたり、全骨折形態に関しては　1.02（1.00　～　1.04）、股部骨折では　1.09（1.05　～　1.13）

男性において、同様、1.01（0.99　～　1.03）、　1.03（0.99　～　1.07）

２つの追加コホート、男性１コホート、女性1コホートのサブサンプルでは、ミルク摂取と、尿中8-　iso - PFG2α（酸化ストレスマーカー）、血中ＩＬ－６（主要炎症マーカー）との正の相関性が見られた。

USPSF推奨:ビタミンD及びカルシウムは骨折予防効果なし

現行エビデンスでは、ビタミンD連日使用・カルシウム使用は成人の骨折リスク減少効果支持しない。特に、ビタミンD　400IU＋カルシウム　1000mgでは、住民レベルでの閉経後女性での骨折リスク 減少効果なく、骨折予防のためのこの区分住民でのサプリメント高用量投与もエビデンス不十分。

"Vitamin D and calcium supplementation to prevent fractures in adults: US Preventive Services Task Force recommendation statement"
Moyer VA, et al 
Ann Intern Med 2013.

・閉経後女性・男性における、骨折一次予防のためのビタミンD・カルシウムサプリメント併用のベネフィット・有害性のバランス現行エビデンスでは評価不十分と結論 (I statement)

・ビタミンD３　400IU超、カルシウム　1000mg超の連日サプリメントのベネフィット・有害性のバランス現行エビデンスで評価不十分と結論(I statement)

・施設外閉経後女性の骨折予防に関してはビタミンD400IU以下・カルシウム1000mg以下の連日サプリメント投与はすべきでないと推奨 (D recommendation)

・所見や兆候関連なしの患者にとって、特異的臨床予防サービス有効性についての推奨を行う

・サービスの有益性・有害性とバランス評価のエビデンスに基づき推奨。この評価についてサービス提供コストは考慮していない。

・エビデンス単独より多くの考察を行い、臨床意思決定を行う認識。臨床医はエビデンスを理解しなければならないが、特異的な患者・状況に対し、個別的意思決定をおこなう。
ポリシー・covarage decisionに関して、 、臨床的ベネフィット・有害性エビデンスを加える。

エディトリアル：
Nestle M, Nesheim MC "To supplement or not to supplement: The US Preventive Services Task Force recommendations on calcium and vitamin D"
Ann Intern Med 2013.

高齢者：降圧剤治療後４５日間は股関節骨折リスク４割増加

睡眠薬と違い、特定の薬剤ということではないようだ　

アステラスとベーリンガーの違いは無いってのは冗談だが・・・




降圧剤開始高血圧老人は、開始後45日間で、股関節骨折リスク43%増加する
(頻度相対リスク 1.43;95%信頼区間 1.19-1.72)

The Risk of Hip Fracture After Initiating Antihypertensive Drugs in the Elderl
Debra A. Butt, et. al.
Arch Intern Med. 2012;():1-6. doi:10.1001/2013.jamainternmed.469.

降圧治療開始後、起立性低血圧生じ安くなり、めまい、ふらつき、失神さえ生じる。その結果、転倒・骨折リスク増加することが考えられる。

平均年齢81歳(女性 81%)、股関節骨折既往 6%
10年間調査、1463名の大腿骨近位骨折

一般的に、すべての降圧剤種類で、IRR 1.33-1.58
ACE阻害剤 1.53 95%CI 1.12-2.10
β遮断剤 1.58 95%CI 1.01-2.48

ACE阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル）は、初期投与低血圧が記載され、静脈拡張に伴う静脈プーリングが著明となり、心拍出量低下、過度の低血圧を生じるものと思われる。

β遮断剤はアゴニスト・アンタゴニストともβ受容体数減少のため、高齢者にはもともと有効性乏しい。しかしながら、副作用は生じ安い。

日本で頻用されているARB、CCBに関しては検討が乏しい。

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医家としては、高齢者の降圧剤治療開始時、転倒リスクに言及しておくことが必要

高齢者降圧治療開始45日間は股部骨折注意！ ＡＣＥ阻害剤、β遮断剤が特に・・・

高齢者では、降圧剤開始時に股部骨折のリスク増加に注意
特に、β遮断剤やＡＣＥ阻害剤でリスク増加

オンタリオ住居老人大規模コホートで、降圧剤開始45日以内で43％も股部骨折増加
 (罹患率比(incidence rate ratio) 1.43, 95% CI 1.19 to 1.72)

検討対象薬剤はＡＲＢはなく、ＡＣＥ阻害剤、β遮断剤、カルシウム拮抗剤、利尿剤

ＡＣＥ阻害剤開始した場合、53％股部骨折増加 (IRR 1.53, 95% CI 1.12 to 2.10),
β遮断剤開始時、58％増加 (IRR 1.58 95% CI 1.01 to 2.48)


この研究の問題点は、特定薬剤に問題があるかどうか、用量調査がなされてないこと。骨折が日内のどの時間に生じているか調査されず、時間帯寄与要素が不明ということ。

Fracture Risk Up for Elderly at Start of BP Tx
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ASBMR/35308

Source reference:
Butt D, et al "The risk of hip fracture after initiating antihypertensive drugs in the elderly" ASBMR 2012; abstract 1055.

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高齢者には、カルシウム拮抗剤か、利尿剤か・・ということか？