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2021年7月9日金曜日

Lipoprotein(a)と心血管疾患

 Lp(a)測定しても現実的に治療薬がないし、生活習慣改善でも数値変化は乏しく、heritableな要素が大きく、繰り返し測定するようなものでもない。従来の危険因子では明らかに説明できないASCVDの患者では、Lp(a)が測定されることがある。欧州のガイドラインでは、Lp(a)が180mg/dL(または430nmol/L以上)を超える超高リスク者を特定するために、全成人を対象に1回だけ広くLp(a)を測定することが推奨されているが、この戦略の臨床的な有効性は現在のところ不明。


一応、治療候補としては

現在、Lp(a)濃度とASCVDリスクを低下させる薬理学的治療法は承認されていない。PCSK-9モノクローナル抗体はLp(a)を低下させるが、LDLコレステロールの目標値を満たしている人への使用は承認されていない。ナイアシンはLp(a)をわずかに低下させるが、スタチンに加えてASCVDリスクをさらに低下させない可能性がある。ヒト遺伝学的研究では、臨床結果を有意に改善するためにはLp(a)を大幅に低下させる必要があると予測されている。現在、Lp(a)濃度を大幅に低下させることを目的とした新薬が臨床開発されている。2020年に実施された第2a相試験では、Lp(a)が上昇したASVD患者286人を対象に、LPA mRNAを標的とした、hepatocyte-directed antisense oligonucleotide targeting LPA mRNA: 肝細胞指向性のアンチセンスオリゴヌクレオチドが Lp(a)を80%低下させた。 心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患の既往があり、Lp(a)値が70mg/dL以上の患者7680人を対象とした第3相心血管系アウトカム試験(NCT04023552)において、TQJ230は月1回80mgを皮下投与し、プラセボと比較されている。Olpasiran(旧AMG890)は、LPA mRNAを標的とした低分子干渉RNAで、注射の頻度が少なく、現在約240名の患者を対象とした試験が行われている(NCT04270760)。



Lipoprotein(a) and Cardiovascular Diseases

Hannah Miksenas, et al.

JAMA. Published online July 8, 2021. doi:10.1001/jama.2021.3632 

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2781946


Lipoprotein(a) は、low-density lipoprotein (LDLに類似した多くの特徴を持つ、apolipoprotein B–containing lipoproteinで、Lipoprotein(a) は、動脈硬化性心血管疾患および石灰化大動脈弁疾患の独立した危険因子です。現在進行中の臨床試験では、Lipoprotein(a) が心血管疾患の原因因子であるという仮説が検証されている。前臨床試験では、この考えを裏付けるように、Lipoprotein(a) に起因する複数の潜在的な病態生理学的特性が優先的に検討されている


Lp(a)測定


Lp(a) levels are typically conveyed as either the mass of the entire Lp(a) particle in mg/dL or as particle number of apo(a) in nmol/L. Occasionally, Lp(a) may be expressed as Lp(a) cholesterol in mg/dL. Cross-reactivity of assay antibodies with the kringle IV type 2 repeats may lead to underestimation of Lp(a) concentrations in patients with smaller isoforms and overestimation of concentrations in patients with larger isoforms. 

The majority of clinical laboratories are able to at least identify high-risk patients (ie, >50 mg/dL or >125 nmol/L). However, because clinical trials now often include individuals with higher Lp(a) concentrations, improved standardization and consistency will be necessary. 

Because Lp(a) is highly heritable, repeat Lp(a) testing is typically unnecessary in the absence of using medicines known to substantially change Lp(a) level following initial measurement. Genetic variants at the LPA locus may provide similar prognostic information as Lp(a) concentration, but have unclear incremental clinical utility when Lp(a) concentration is already available.3

Failure of cholesterol-lowering medicines to reduce LDL may sometimes reflect imprecision of LDL cholesterol estimation due to elevated Lp(a) concentrations; to address this, Lp(a) cholesterol should be subtracted from calculated LDL cholesterol. If Lp(a) cholesterol is not directly assayed, Lp(a) cholesterol can be estimated by multiplying 0.3 by the Lp(a) mass.


2020年12月8日火曜日

多変量メンデルランダム化研究:アルコール摂取・タバコと心血管疾患の関連性

観察研究では、アルコール摂取とCVDとの間に複雑な関係が示されており、軽度から中等度のアルコール摂取がMIとCHDのリスクを中等度に低下させると報告している研究もある。

 同様に、メタアナリシスや短期試験では、アルコール摂取と高密度リポ蛋白コレステロール(HDL-C)の増加などのCVD危険因子との関連が示唆されているが、低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)やトリグリセリド(TRG)との関連は明らかではない。

観察研究は潜在的な交絡因子や逆因果関係の影響を受けやすく、因果関係の推論が困難

暴露と結果の間の潜在的な因果推論を調査するための代替戦略の一つとして、メンデル無作為化(MR)分析が考えられる。MR は、アウトカムの発症前に確立され、交絡因子とは比較的独立しているランダムな遺伝的変異を、関心のある健康アウトカムに対するリスク因子曝露の因果関係を評価するための曝露の手段として利用。

他の脂質やリポ蛋白質を考慮したMultivariable Mendelian randomization (MVMR) モデルではLDL-Cの効果が減衰していることを発見などこの手法の意義に評価が高まっている。

2サンプルのsingle-variable Mendelian randomization (SVMR) aおよびMVMR解析で幅広い範囲のCVD転帰と危険因子を対象に、アルコール消費量、タバコ喫煙、CVDとの間の総合的な関係と直接的な関係の両方を包括的に調査


Evaluating the relationship between alcohol consumption, tobacco use, and cardiovascular disease: A multivariable Mendelian randomization study

Daniel B. Rosoff, et al.

PLos Medicine, https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003410




大規模な公開ゲノムワイド関連研究(GWAS)(研究参加者を合わせた120万人以上の結果)を用いて、2標本の単変量メンデルランダム化(SVMR)と多変量メンデルランダム化(MVMR)を実施し、アルコール消費と喫煙が広範囲のCVD危険因子と転帰に及ぼす独立した影響を同時に評価した。

相補的メンデル無作為化(MR)法を含む複数の感度解析、および二次的なアルコール消費量と喫煙のデータセットを使用した。

SVMRにより、アルコール消費の遺伝的素因が高密度リポ蛋白質コレステロール(HDL-C)(β0.40、95%信頼区間(CI)、0.04-0.47、P値=1.72×10<suo>-28</sup>)、トリグリセリド(TRG)(β-0.23、95%CI、-0.23)、トリグリセリド(TRG)(β-0.23、β-0.23)を含むCVDリスク因子と関連していることが示された。 23、95%信頼区間(CI)、-0.30、-0.15、P値=4.69 × 10<sup>-10</sup>)、自動収縮期血圧(BP)測定(β0.11、95%CI、0.03-0.18、P値=4.72 × 10<sup>-3</sup>)、および自動拡張期血圧測定(β0.09、95%CI、0.03-0.16、P値=5.24 × 10-3) .

逆に、遺伝的に予測された喫煙はTRGの増加と関連していた(β0.097、95%CI、0.014-0.027、P値=6.59×10<sup>-12</sup>) 。

アルコール摂取は心筋梗塞(MI)と冠動脈性心疾患(CHD)リスク(MIオッズ比(OR)=1.24、95%CI、1.03-1.50、P値=0.02;CHD OR=1.21、95%CI、1.01-1.45、P値=0.04)の増加とも関連していたが、その影響は喫煙を調整したMVMRでは減衰していた。

逆に、アルコールは冠動脈硬化との関連を維持していた(OR 1.02、95%CI、1.01-1.03、P値=5.56×10-4)。

一方、飲酒量を調整した後も、喫煙はMI(OR = 1.84、95%CI、1.43、2.37、P値 = 2.0×10-6 )、CHD(OR = 1.64、95%CI、1.28-2.09、P値 = 5.56×10-4 )を含むいくつかのCVD転帰との関連を維持していた。 28-2.09、P値=8.07 × 10-5 )、心不全(HF)(OR=1.61、95%CI、1.32-1.95、P値=1.9 × 10-6 )、および大動脈のアテローム性動脈硬化症(OR=2.4、95%CI、1.41-4.07、P値=0.003)。

注目すべきは、FinnGenコホートデータを使用して、喫煙とMI(OR = 1.77、95%CI、1.10-2.84、P値 = 0.02)、HF(OR = 1.67、95%CI、1.14-2.46、P値 = 0.008)、末梢動脈疾患(PAD)(OR = 2.35、95%CI、1.38-4.01、P値 = 0.002)を含むいくつかのCVDアウトカムとの関連性を再現することができたことである。

本研究の主な制限事項としては、測定されていない交絡因子によるバイアスの可能性、アルコール消費量とCVDリスクの間の潜在的な非線形関係を調査するためのサマリーレベルのMRが不可能であること、およびUK Biobank(UKB)の他の集団への一般化可能性が挙げられる。


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2020年8月3日月曜日

腸管細菌叢と心血管疾患

糞便 microbial communityの変化は、心血管疾患(CVD)を含む多くの疾患状態と関連しているが、このようなデータは単なる相関性に過ぎない。
CVDにおける腸内細菌叢の因果関係は、より直接的な実験的証拠の多数によってさらに支持されている。実際、gut microbiota transplantation研究、特定のgut microbiota依存性経路、および下流代謝物がすべて、宿主代謝およびCVDに影響を与え、時には特定の同定された宿主受容体を介して、宿主に影響を与えることが示されている。
複数の代謝経路(微生物と宿主の両方が関与する)は、動物モデルでは CVD に影響を与え、ヒトの研究では顕著な臨床的関連性を示しています。例えば、trimethylamine N-oxide や最近ではphenylacetylglutamineは腸内微生物に依存する代謝物であり、大規模臨床試験では血中濃度がCVD発症リスクと関連しています。
重要なことに、これらの代謝物やその他の特定の腸内微生物代謝物/経路のCVDとの因果関係は、多くの機械論的動物モデル研究によって示されています。例えば、phenylacetylglutamineは、心血管系の恒常性を調節する重要な受容体である複数のAR(アドレナリン受容体)との相互作用を介して、宿主における心血管系の有害表現型を促進することが最近明らかになった。
このレビューでは、CVDおよび関連する心血管表現型に関するマイクロバイオーム研究の最近の進歩をまとめ、関連性のある結果から因果関係のある結果へとこの分野を前進させるのに役立っている。
短鎖脂肪酸、二次胆汁酸、トリメチルアミンN-オキシド、フェニルアセチルグルタミンに特別な注意を払って、マイクロバイオームとメタバイオーム化合物/パスウェイに焦点を当てています。また、心血管の転帰を改善するために腸内マイクロバイオームを直接標的とするための新しい治療戦略についても議論してる



Gut Microbiota and Cardiovascular Disease
Marco Witkowski, Taylor L. Weeks, Stanley L. Hazen
Originally published30 Jul 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242
Circulation Research. 2020;127:553–570

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/0b93da25-ca7d-4066-94f9-5811c9a7b706/circresaha.120.316242.fig01.jpg">

Molecular pathways and host receptors that link gut microbiota–derived products and metabolites with cardiovascular and cardiometabolic disease phenotypes. 
ADRA indicates adrenergic receptor alpha
ADRB, adrenergic receptor beta
FXR, farnesol X receptor; GPR, G-protein–coupled receptor
LPS, lipopolysaccharide;
LXR, liver X receptor
Olfr, olfactory receptor
PAG, phenylacetylglutamine
PERK, protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase
ROS, reactive oxygen species;
SCFA, short-chain fatty acid
TAAR, trace amine-associated receptor
TGR, takeda G-protein–coupled receptor
TLR, toll-like receptor
TMA, trimethylamine;
TMAO, trimethylamine N-oxide


<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/5494f906-bfc9-4770-be9b-b97f1c243bd6/circresaha.120.316242.fig04.jpg">

<hr>
フェニルアセチルグルタミンは腎排泄なので腎機能低下だと影響がさらに大と予想される
尿素サイクル異常症で記載される物質でもある

食品中に含まれるレシチン(コリン)が腸内細菌によりトリメチルアミン(TMA)に代謝され、さらに肝臓においてFMO酵素によりTMAOへと代謝され、これがマクロファージを変化させアテローム性動脈硬化などの心血管疾患に結びついているとする論文[4]がある。また赤肉などに含まれるカルニチンも同様に腸内細菌-肝臓代謝を経てTMAOとなり、これがアテローム性動脈硬化のリスクを高めているという報告[5][6]もある。


2020年5月30日土曜日

Covid-19の院内死亡リスク:高血圧既往、心疾患既往、心筋障害

高血圧症の既往、心疾患既往、急性心筋障害の3つがCovid-19の院内死亡リスクとしてシステマティック・レビューから明らかになっている


Impact of cardiovascular disease and cardiac injury on in-hospital mortality in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis
http://orcid.org/0000-0002-5589-6452
Xintao Li, et al.
Heart (BMJ journals)
https://heart.bmj.com/content/early/2020/05/26/heartjnl-2020-317062

COVID-19による圧倒的な致死症例のため、高齢化や男性性など予後不良の危険因子を特定することに多くの懸念が寄せられています3。6 これまでの研究では、基礎疾患である心血管疾患(CVD)を有する患者はウイルス感染を起こしやすく、重症化して集中治療室に入院するリスクが高いことが報告されている7 8 SARS-CoV-2は、ACE2を標的として呼吸器系を攻撃することができる。9 いくつかの研究では、入院患者、特に重症患者では心筋細胞のトロポニン上昇率が高いことが報告されている。従って、SARS-CoV-2 に感染すると、CVD 合併症の患者の予後が悪くなる可能性がある。そこで、ここでは、COVID-19 患者における基礎的な CVD と偶発的な心臓損傷と院内死亡リスクとの関連を評価するために、利用可能なエビデンスについてシステマティックレビューとメタアナリシスを実施

背景 コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、世界的に大きな健康負荷を生み出しており、特に心血管合併症を持つ患者では大きな問題となっている。このシステマティックレビューおよびメタアナリシスの目的は、基礎となる心血管合併症および急性心損傷が院内死亡リスクに与える影響を評価することであった。

方法 基礎となる心血管系疾患(CVD)、高血圧、心筋損傷とCOVID-19患者の院内死亡リスクとの関連を報告した出版物をPubMed、Embase、Web of Scienceで検索した。OR を抽出し、プールした。サブグループ分析と感度分析を行い、潜在的な不均一性の原因を探った。

結果 このメタ解析には、CVDを対象とした8件、高血圧を対象とした7件、急性心不全を対象とした8件の研究を含む、合計10件の研究が登録された。
CVDと高血圧の存在は、院内死亡の高いオッズと関連していた(未調整OR 4.85、95%CI 3.07~7.70;I2=29%;未調整OR 3.67、95%CI 2.31~5.83;I2=57%)。
急性心筋梗塞も未調整オッズ21.15(95%CI 10.19~43.94;I2=71%)と高値と関連していた。

結論 CVDや高血圧などの基礎となる心血管系合併症を有するCOVID-19患者は、致死的転帰のリスクが高い可能性がある。
急性心損傷は死亡リスクのマーカーとして作用する可能性がある。
我々のメタアナリシスの未調整結果を考えると、今後の研究が必要である。

本論文は、コビド-19パンデミックの期間中、またはBMJが別段の定めをするまで、BMJのウェブサイトの利用規約に基づき、自由に利用できるようにしている。すべての著作権表示と商標が保持されていることを条件に、合法的で非商業的な目的(テキストやデータマイニングを含む)であれば、この論文を使用、ダウンロード、印刷することができます。

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入院全心血管疾患と死亡率関連 Forrest-Plot




高血圧既往と院内死亡率




acute cardiac injuryと院内死亡率関連

2020年4月1日水曜日

BETonMACE:BETs、すなわち、エピジェネティックメディエーター標的大規模な心血管試験


Effect of Apabetalone Added to Standard Therapy on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Recent Acute Coronary Syndrome and Type 2 Diabetes
A Randomized Clinical Trial
Kausik K. Ray, et al. ; for the BETonMACE Investigators and Committees
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.3308
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763951





Apabetaloneは、bromodomain and extraterminal protein inhibitorであり、アテローム血栓症に関連する経路に対して良好な効果を示す可能性があると考えられている。第2相臨床試験のデータをプールした結果、臨床的に良好な効果が得られることが示唆されている。

bromodomainはヒストンのアセチル化リジンを認識し,制御タンパク質を集めてクロマチン構造や遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインです。bromodomain繰り返し配列および特異的末端配列を持つBET(bromodomain and extra-terminal)ファミリータンパク質としてBRD2,BRD3,BRD4,BRDTが知られており,炎症関連遺伝子発現,細胞分裂,ウイルス/宿主相互作用などの様々な細胞内プロセスにおいて重要な役割を果たしています。 https://www.funakoshi.co.jp/contents/6871
序文:

エピジェネティクスとは、クロマチンが環境に応じて化学修飾を受け、転写に影響を与えるプロセスのことです。そのような変更の一つは、ヒストンタンパク質上のリジン残基のアセチル化です。ブロモドメインおよび末端タンパク質は、アセチル化されたリジン残基を検出して結合し、それによってクロマチンと転写機械の間に分子の足場を形成するエピジェネティックな "reader"のファミリーである。 ブロモドメインおよび末端外タンパク質の Recruitmentは、動脈硬化におけるmaladaptive response(不適応応答)をドライブする遺伝子発現を促進し、炎症、oxidation、補体活性化、血栓形成を促進する可能性がある。Small-molecule bromodomain and extraterminal protein inhibitorは、アテローム性動脈硬化症を含む疾患状態において治療の可能性を秘めている。これらの阻害剤は、 bromodmainとextraterminal protein内の dual bromodomainに結合し、、クロマチンから排除し、その結果、maladaptive gene expressionを減衰させる可能性がある。
Apabetalone は、bromodomain 2に選択的に結合する経口bromodomain and extraterminal inhibitorであり、特にアテローム血栓症に関連している可能性があるbromodomain 2に選択的に結合する。
アパベトアロンを用いた初期の臨床試験では、血漿リポタンパク質と冠動脈硬化性プラークの体積と形態に中程度の効果が認められた。 798名の患者を含む3つのプラセボ対照第2相試験のプール解析では、特に2型糖尿病、高感度C反応性タンパク質レベルの上昇、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルの低さなど、ブロモドメインと末端末端活性の亢進に関連した疾患を有する患者において、アパベトアロンによる主要な心血管系有害事象の減少が示唆された。  この無作為化試験は、最近の急性冠症候群、2型糖尿病、低HDLコレステロール値を有する患者を対象に、標準治療を背景に、アパベトアロンがプラセボと比較して心血管イベントを減少させるかどうかを検証することを目的としたものである。



質問
最近の急性冠症候群患者において、標準治療にアパベトアロン(ブロモドメインおよび末端タンパク質の選択的阻害薬)を追加した場合、重篤な心血管系有害事象のリスクは低下するか?
知見
急性冠症候群、2型糖尿病、低高密度リポ蛋白コレステロール値の患者2425人を対象としたこの無作為化臨床試験では、アパベトアロンをプラセボと比較して標準治療に追加して投与しても、心血管死、非致死的心筋梗塞、脳卒中のリスクを有意に低下させなかった(それぞれ10.3%対12.4%、ハザード比0.82)。

意義
アパベトアロンは急性冠症候群後の主要な心血管系有害事象を有意に減少させなかった。



結論から先に言えば治療効果示せなかった訳だが・・・
過去の暴露事象の記録から将来の反応が促進される生物学的記憶が細胞や器官に残っている。遺伝子発現時この記憶が正常な機能と適応応答を定義する協調的な転写プログラムを生じ、効率的で統合された遺伝子発現が不可欠であり、感染症に対する炎症反応や損傷後の組織修復で明らかなように、細胞記憶は慢性疾患の状態を促進する可能性がある。細胞記憶はまた、炎症や傷害を含む不適応応答を伝播させる危険因子によって、アテローム性動脈硬化などの慢性疾患状態を促進する可能性がある。
エピジェネティクスは生物学的記憶を可能にする。スプール状のヒストン蛋白質の周りにDNAのタイトな巻き上げはスペースを節約しますが、転写は、遺伝子とその調節領域へのアクセスを可能にし、クロマチンに開くために、この複合体を必要とする。歩道に沿って標識を掲示するように、ヒストン上にマークを配置すると、特定の刺激の後にオンまたはオフにする遺伝子を指定し、記録することができる。単純に分解すると、エピジェネティクスは、ライターと消しゴム、どちらかのヒストンマークを配置または削除する酵素、また、転写機械の組み立てを容易にするためにヒストンマークに結合するタンパク質であるリーダーが含まれています。  bromodomain and extraterminal-containing (BET) family—BRD2, BRD3, and BRD4 は、アセチル化リジンヒストンマークと結合して、疾患状態に関与するものを含む転写プログラムを調整するエピジェネティックリーダータンパク質である。
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763949


2型糖尿病,低レベルの高密度リポ蛋白コレステロール(HDL-C),およびrecent 急性冠症候群(ACS)を有する患者2425人への心血管疾患転帰に対するBET阻害剤アパベトアロン(RVX-208)とプラセボの治療の効果について検討
BETonMACEは、BETs、またはエピジェネティックメディエーターを標的とした最初の大規模な心血管試験

心血管疾患に対するET阻害薬のBETonMACE試験は、より深く検討する必要がある。第2相試験の有益性を過度に楽観的に見積もったために、有効性を証明するために必要とされるよりも小規模な試験が実施された可能性がある。
一方
多くの異なるBET阻害剤が開発中で、 ApabetaloneはBETの2つのブロモドメインのうち2番目のブロモドメイン(BD2)を阻害作用、BD2選択的阻害剤はデュアルブロモドメイン(BD1とBD2)阻害とは異なる。BETonMACE におけるBET-directed gene阻害をapabetaloneが阻害するかどうかの基本的疑念があるにもかかわらず、US Food and Drug Administrationは、治療的BET抑制の興味あり潜在的な可能性、ユニークさでapabetalone “breakthrough therapy designation” とgrantを与えた(軽薄さ)。ただ、apabetaloneがエピジェネティックな治療法の約束を果たすことができるかどうかは不明であるが、転写プログラムのエピジェネティックな制御に関与する様々なターゲットによって提示された機会は、さらなる検討の価値がある





https://www.bing.com/videos/search?q=bromodomain+and+extraterminal+protein+inhibitor&&view=detail&mid=E211FE4B3D7579E32EEBE211FE4B3D7579E32EEB&&FORM=VRDGAR&ru=%2Fvideos%2Fsearch%3Fq%3Dbromodomain%2Band%2Bextraterminal%2Bprotein%2Binhibitor%26FORM%3DHDRSC3

bromodomain and extraterminal protein inhibitor





2020年3月24日火曜日

MR解析 :真の動脈硬化・心血管疾患リスクはapoliproteinBのみである

多変量メンデル無作為化(MR)を用いて実施されたリポ蛋白質脂質形質の遺伝的手法を用いて、CHDの病因におけるそれらの役割を比較

なぜこの研究が行われたのか?

  • 脂質またはアポリポ蛋白質形質のどちらの形質が優勢であるかについては不確実性があります。
  • 脂質や冠動脈性心疾患(CHD)の病因に関与する動脈硬化原性物質を明らかにするだけでなく、その解明が重要で、脂質修正介入の開発時に、脂質あるいはアポリポ蛋白関連特性にさらに焦点を当てる必要がある
 研究者は何をして何を発見したのか?

  • 我々は、英国バイオバンクからの最大441,016人の参加者のデータを使用して、リポ蛋白質脂質およびアポリポ蛋白質濃度と確実に関連する遺伝的バリアントを見つけるために、ゲノムワイドな関連解析を行った。これにより、複数の独立した遺伝的変異が同定され、それぞれがLDLコレステロール(220の遺伝的変異)、アポリポ蛋白B(255の遺伝的変異)、トリグリセリド(440の遺伝的変異)、HDLコレステロール(534の遺伝的変異)、アポリポ蛋白A-I(440の遺伝的変異)と非常に強固に関連していた(P < 5 × 10-8 )。識別されたこれらの亜種の数百は、我々の知る限りでは新規のものであった。
  • メンデル無作為化を用いてこれらの脂質とアポリポ蛋白質の潜在的な因果関係を探索したところ、LDLコレステロール、トリグリセリド、アポリポ蛋白質BがCHDのリスクを増加させ、HDL コレステロールとアポリポ蛋白A-IはCHDリスクを低下させる。
  • - これらの脂質とアポリポ蛋白質を一緒に多変量メンデル無作為化で検討したところ、アポリポ蛋白質BのみがCHDのリスクとの間にrobustな関係を保持していることがわかった(他のすべての因子の効果推定値は、null値に対して実質的に減衰するか、方向性が逆転している)。 
これらの知見は何を意味しているのでしょうか?

  • 多変量メンデル無作為化を用いた本研究の解析アプローチは、脂質とアポリポ蛋白質との遺伝的関連性を同時に考慮しており、CHDの根本的な要因が何であるかについて、より信頼性の高い洞察を提供してくれるはずである。  
  • これらの知見は、我々が調査したリポタンパク質脂質およびアポリポタンパク質のレパートリーの中で、アポリポタンパク質BがCHDの病因に根本的な役割を果たしていることを支持するものである。 


Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis
Tom G. Richardson, et al.
PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003062 March 23, 2020







考察から
これらの知見は、脂質形質と血管疾患に関連するエビデンスベースをどのように強化するのだろうか?
大規模な観察研究、介入研究、および遺伝学的研究は、CHDの病因となるLDLコレステロールを支持している。 近年では、遺伝学的研究により、トリグリセリドも因果関係のある役割を果たしていることを支持する証拠が得られています。LDLコレステロールとトリグリセリドの両方が、それぞれアポリポタンパクB分子を含むアテローム性リポタンパクに担持されている。
最近の研究では、アポリポ蛋白質Bが動脈壁の中膜内膜に捕捉されたアポリポ蛋白質B含有粒子になる ‘response to retention’仮説など、アテローム性リポ蛋白質Bが起こるために必要な存在であることを潜在的に指摘しています。



Schematic of the response-to-retention model of early atherogenesis.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2924812/
 軽度から中等度の高脂血症では、動脈樹の特定の部位にのみ病変が発生することから、ストレスなどの素因刺激が存在することが示唆され、その刺激がアポB保持分子の局所合成を刺激して、これらの部位を特に病変しやすくすることが示唆される(B)。豊富なアテローム性リポタンパク質(すなわち、2 mmol LDLコレステロール/L未満)が存在しない場合の素因刺激は、アテローム形成を引き起こすには不十分である。豊富なアテローム性リポタンパク質の存在下での素因刺激はリポタンパク質の保持(retention)をもたらす(C)。証拠は、凝集が速やかにその後に続くか、または保持プロセスの一部である可能性を示唆している。重要な滞留が起こると、リポ蛋白質の酸化や細胞の走化性などの初期反応のカスケードが起こり、病変の発生につながる(D)。ECは内皮細胞、PGはプロテオグリカン、IELは内部弾性ラミナ、SMCは平滑筋細胞、LpLはリポ蛋白質リパーゼ、SMaseはスフィンゴミエリン酵素、LPはリポ蛋白質を示す。


 我々の研究は、この仮説をサポートするさらなる経験的証拠を提供するために、最近の知見に基づいて構築されていますが、我々の知見は、LDLコレステロールやトリグリセリドが血管疾患で果たす因果関係の役割を否定するものではない。 なぜなら、アポリポ蛋白Bは生理的に孤立して発生するのではなく、常にコレステロールや中性脂肪を伴っているからである。このことから、我々の知見は、脂質を媒介とするアテローム形成に必要なのはアポリポ蛋白質Bであることをピンポイントで示している。
 実際、多変量MRによる我々の知見は、アポリポタンパクBがLDLコレステロールとトリグリセリドのアテローム性効果を発現させるために必要不可欠な要素であることと一致している。

豆乳ではなく、豆腐で心血管疾患リスク抑制

イソフラボンの研究でもう一つ重要なのは、イソフラボンとエストロゲンとの相乗効果の可能性で、イソフラボンは構造的にエストラジオールに似ており、エストロゲン受容体(ER)と結合してエストロゲン作用を発揮する可能性がある。

だが、豆腐ではその作用が発揮されるが、豆乳では発揮されない

考察から
豆乳では有意な関連は観察されなかったが、これは豆乳の方が消費量が少ないことと、今回の解析では追跡期間が短かったためと考えられる。豆腐と豆乳の栄養プロファイルの違いもまた、CHDリスクとの関連性の違いにつながる可能性がある。豆腐とは異なり、豆乳には砂糖、乳化剤、その他の成分が添加されている可能性があり、これがCHDリスクに対するイソフラボンの保護効果をある程度隠蔽している可能性がある。
とのこと

納豆はどうなのだろう・・・





3つの米国男女の大規模前向きコホート研究でイソフラボンと豆腐が冠動脈疾患リスク低下と関連するという報告で、閉経前若年女性・ホルモン補充療法を用いてない閉経後女性では豆腐摂取が特に逆相関あり

豆腐のようなイソフラボン豊富な食品摂取は冠動脈疾患リスク低下をもたらし、豆腐のような大豆製品は重要な植物蛋白源で、冠動脈疾患予防に役立つ


Isoflavone Intake and the Risk of Coronary Heart Disease in US Men and Women: Results From 3 Prospective Cohort Studies
Le Ma, Gang Liu,  et al.
Originally published 23 Mar 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041306
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041306






NHS (Nurses’ Health Study; 1984–2012) 女性 74 241名
NHSII (Nurses’ Health Study II; 1991–2013) 女性 94 233名
Health Professionals Follow-Up Study (1986–2012) 男性 42 226名
ベースラインで心血管疾患・がん認めない


食事データはvalidated food frequency questionnaireにて2-4年毎アップデート
非致死性心筋梗塞、冠動脈性心血管疾患死亡はカルテ、死亡診断書、他の医療文書補正


結果:これらコホートのうち、4,826,122人年フォローアップ中、CHD 8359発生
多変量補正解析にて、イソフラボン摂取はCHDと逆相関  (pooled hazard ratio [HR] 5分位両端比較: 0.87 [95% CI, 0.81–0.94]; P=0.008)

週1サービング以上 vs 未満比較で、豆乳ではみとめない( pooled HRs (95% CIs) 0.87 (0.69–1.10; P=0.41) )が、豆腐摂取で、CHDリスク逆相関( pooled HRs (95% CIs) of 0.82 (0.70–0.95; P=0.005))
<1 br="" month.="" serving="">
<1 br="" month.="" serving="">解析をさらに行うと、女性では、豆腐摂取における強い負の相関性は若年女性と閉経後女性のホルモン補充療法してない女性での主的働きが担っている (Pinteraction=0.002)

<1 br="" month.="" serving="">
<1 br="" month.="" serving="">

栄養指導に役立つだろう:多量栄養素と心血管疾患・死亡率の相関性

日本語対応したAI活用「DeepL翻訳」https://www.deepl.com/ja/translator

これを利用して訳してみた ・・・Google翻訳よりまとも

differential associationという言語の意味は文字通りで良いのだろうか?
「分化的接触理論 differential association theory 」という含蓄は考えすぎ?
“異なった相関性”


macronutrients :大栄養素、大量栄養素an essential nutrient that has a large minimal daily requirement, including proteins, fats, carbohydrates, and water. The term sometimes specifically includes, and sometimes specifically excludes, minerals required in amounts greater than 100 mg daily: calcium, chloride, magnesium, potassium, phosphorus, sodium, and sulfur.

一応、DeepL翻訳に従う

早速・・・
このトピックですでに知られていること

  • 多量栄養素と健康との関連性は、特に等カロリー置換分析では線形であると仮定されることが多い。
  • 炭水化物摂取量は、死亡率や心血管疾患のリスクと直線的または曲線的な関連性を持つことが示唆された。

この研究で追加されたもの

  • この研究では、多量栄養素の摂取量と健康(死亡率や心血管疾患のリスク)との関連の多くは非線形であり、炭水化物の成分(総糖とデンプン)は健康との関連に差があった。
  • 食事のアドバイスは、現在の摂取量に合わせて行い、多量栄養素の構成要素を考慮する必要があります。





Associations of fat and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality: prospective cohort study of UK Biobank participants
BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m688 (Published 18 March 2020)
Cite this as: BMJ 2020;368:m688
https://www.bmj.com/content/368/bmj.m688
抄録
目的 多量栄養素の摂取と全死亡率および心血管疾患(CVD)との関連を調査し、食生活のアドバイスの意味合いを検討する。

デザイン プロスペクティブな集団ベースの研究。

設定英国バイオバンク。

英国バイオバンクの502 536の参加者195 658は、少なくとも1つの食事アンケートを完了し、分析に含まれていました。食事は、オックスフォードWebQ、ウェブベースの24時間リコールアンケートを使用して評価され、栄養摂取量は、標準的な方法論を使用して推定された。非線形関連を調べるために、Penalized Cubic splineを用いたCox比例モデルを用いた。

主要アウトカム指標 全原因死亡率およびCVDの発生率。

結果 平均10.6年(範囲9.4-13.9)の追跡期間で4780人(2.4%)が死亡し、平均9.7年(範囲8.5-13.0)の追跡期間で948人(0.5%)と9776人(5.0%)がそれぞれ致死的および非致死的なCVDイベントを経験した。
多くの多量栄養素:macronutrientsで非線形な関連が認められた。
炭水化物の摂取量は死亡率と非線形の関連を示したが、総エネルギー摂取量の20-50%では関連はなかったが、エネルギー摂取量の50-70%では正の関連を示した(1000人年あたり3.14 vs 2.75、平均ハザード比1.14、95%信頼区間1.03-1.28(エネルギー摂取量の60-70% vs 50%))。
sugarについても同様のパターンが観察されたが、デンプンや繊維質については観察されなかった。

一価不飽和脂肪の摂取量が多く(1000人年あたり2.94 v 3.50、平均ハザード比0.58、0.51~0.66(エネルギーの20~25%v 5%))、多価不飽和脂肪の摂取量が少なく(2.66 v 3.04/1000人年、平均ハザード比0.58、0.51~0.66)、多価不飽和脂肪の摂取量が少なかった。

04/1000人年、0.78、0.75~0.81(エネルギーの5~7%対12%)、飽和脂肪(2.66対3.59/1000人年、0.67、0.62~0.73(エネルギーの5~10%対20%))の摂取量の少なさは、死亡リスクの低下と関連していた。現在の摂取量に基づいてどのように食事のアドバイスができるかを説明するために、食事リスクマトリックスが作成された。



結論 多量栄養素の摂取量と健康アウトカムとの間の関連の多くは非線形である。したがって、現在の摂取量に合わせて食事のアドバイスを行うことが可能である。また、多量栄養素(例:炭水化物)に関する食事ガイドラインでは、多量栄養素の構成要素(例:砂糖とデンプン)のdifferential associationも考慮に入れるべきである。

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以下 resultのみ翻訳比較


Google翻訳
結果4780(2.4%)の参加者が平均10.6(9.4-13.9)の追跡期間で死亡し、948(0.5%)および9776(5.0%)がそれぞれ平均で致命的および非致命的CVDイベントを経験しました。 9.7(範囲8.5-13.0)年のフォローアップ。多くの主要栄養素について、非線形の関連性が見つかりました。炭水化物の摂取は、死亡率と非線形の関係を示しました。総エネルギー摂取量の20-50%には関連性はないが、エネルギー摂取量の50-70%には正の関連性(1000人年あたり3.14 v 2.75、平均ハザード比1.14、95%信頼区間1.03から1.28(60-70%vエネルギーの50%))。同様のパターンが砂糖で見られましたが、デンプンや繊維では見られませんでした。単不飽和脂肪の摂取量が多い(1000人年あたり2.94 v 3.50、平均ハザード比0.58、0.51から0.66(エネルギーの20-25%v 5%))および多価不飽和脂肪の摂取量が少ない(1000人年あたり2.66 v 3.04、 0.78、0.75から0.81(エネルギーの5-7%v 12%))および飽和脂肪(1000人年あたり2.66 v 3.59、0.67、0.62から0.73(エネルギーの5-10%v 20%)))は、死亡のリスクが低い。食事リスクマトリックスは、現在の摂取量に基づいて食事のアドバイスを提供する方法を示すために開発されました。



手による翻訳

フォローアップ 平均期間10.6 ( range 9.4 - 13.9)年間において、死亡 4780(2.4%)
致死性及び非致死性心血管疾患(CVD)イベントはフォローアップ平均 9.7 (range 8.5-13.0)年間において各々 948 (0.5%) 、9776(5.0%)

多くの主要栄養素において非線形相関が見いだされる


糖質摂取量を、デンプン、一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、飽和脂肪酸(SFA)、タンパク質に置き換える場合の多変量等相関分析。



飽和脂肪酸(SFA)の摂取量を、砂糖、デンプン、一価不飽和脂肪酸(MUFA)、多価不飽和脂肪酸(PUFA)、タンパク質で置き換える場合の多変量等値解析。

炭水化物摂取は死亡率と非線形相関;総カロリー摂取20-50%においては相関性認めず、しかし総カロリー摂取 50-70%においては正の相関あり (1000人年あたり 3.14 v 2.75 , 平均ハザード比 1.14, 95% 信頼区間 1.03 to 1.28 (総カロリー比  60-70% v 50% ))
同様のパターンがsugarでも観られるが、デンプンや線維では認めず
一価不飽和脂肪酸高度摂取 ((1000人年あたり 2.94 v 3.50 , 平均ハザード比  0.58, 0.51 to 0.66 (総カロリー比 20-25% v  5%)) は死亡率低下と相関
多価飽和脂肪酸(1000人年あたり 2.66 v 3.04 , 0.78, 0.75 to 0.81 (総カロリー比 5-7% v 12% of energy)) と飽和脂肪酸摂取 (1000人年あたり  2.66 v 3.59 , 0.67, 0.62 to 0.73 (総カロリー比 5-10% v 20%))の低摂取は死亡率低下と相関する

現行食事摂取に基づき食事指導をいかにすべきかを食事におけるrisk matrixを開発すべき




序文:DeepL翻訳
ライフスタイルの重要かつ持続的な変化を達成するためには、明確で一貫性のある公衆衛生上のメッセージが必要です。  しかし、一般の人々には、食事に関する推奨事項が混乱し、矛盾したものとなっている。  これは、多量栄養素と健康結果との関連性は、消費量の範囲を超えて直線的であり、他の多量栄養素の摂取量や総エネルギー消費量のレベルに関係なく真であるという思い込みが原因の一つである。また、食事の推奨は、他の多量栄養素の影響を考慮することなく、単一の多量栄養素だけに焦点を当てていることが多い。

これまでの食事療法では、脂肪、飽和脂肪、炭水化物、糖質に焦点が当てられてきた。 
飽和脂肪の消費量を減らすようにとの歴史的なアドバイスは、プロスペクティブ研究のメタアナリシスを含む最近の研究によって挑戦されていたが、これによって英国栄養科学諮問委員会(SACN)と世界保健機関5は、無作為化比較試験とプロスペクティブコホート研究の両方からの証拠に基づいて、飽和脂肪の摂取は心血管死亡率とは関連していないと結論付けた。 しかし、同時にSACNは、飽和脂肪摂取と心血管系イベント(虚血性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患を含む)との関連性について、無作為化比較試験と前向きコホート研究の間に矛盾があることも明らかにした。
ランダム化比較試験では、飽和脂肪の摂取量を減らすことで心血管イベントが減少することが明らかになったが、プロスペクティブ・コホート研究のメタアナリシスでは、関連性は確認されなかった。

最近では、アトキンスダイエットなどの低炭水化物ダイエットの推進に焦点が移っている。初期のエビデンスでは、このような食事が体重の減少に有効であることが示唆されていたが、最近のDIETFITS(Diet Intervention Examining The Factors Interacting with Treatment Success)試験とメタアナリシスでは、低脂肪食と比較して追加的な有益性は示されなかった。 

Prospective Urban Rural Epidemiology(PURE)研究では、高炭水化物低脂肪食を摂取している人々の間で死亡率が高いことが報告された。 そのモデルは、炭水化物を多価不飽和脂肪に置き換えることが死亡リスクの低下と関連している可能性があり、飽和脂肪に置き換えることが脳卒中のリスクの低下と関連している可能性があることを示唆している。
Dehghan M, Mente A, Zhang X, et al., Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet 2017;390:2050-62. doi:10.1016/S0140-6736(17)32252-3 

Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)研究とそれに伴うメタアナリシスでは、炭水化物を動物由来ではなく植物由来のタンパク質や脂肪で置き換えることが死亡率の低下と関連していることも示唆された。

Reiser S, Hallfrisch J, Michaelis OE 4th., Lazar FL, Martin RE, Prather ES. Isocaloric exchange of dietary starch and sucrose in humans. I. Effects on levels of fasting blood lipids. Am J Clin Nutr1979;32:1659-69. doi:10.1093/ajcn/32.8.1659. pmid:463803

 PUREとARICが実施した等カロリー置換解析では、多量栄養素の摂取量と健康状態の間に線形関係があることが前提で、多量栄養素の置換効果は現在の摂取量とは無関係であることを示唆している。

さらに、多くの先行研究と同様に、PUREとARICでは、死亡率や罹患率との関連性が異なる糖質、デンプン、繊維質ではなく、総炭水化物を分析している。  例えば、砂糖の消費量が多い(砂糖入り飲料)と糖尿病のリスクが高くなるのに対し、デンプンはそうではありません。

これらの限界に対処するために、我々は英国バイオバンクコホートのデータを用いて、多量栄養素とその成分と全原因死亡率および心血管疾患(CVD)との関連を調べ、非線形等相関置換分析を行い、条件付きアドバイスがどのように与えられるかを説明するために食事リスクマトリックスを作成した。

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2019年10月22日火曜日

【勧善懲悪・dichotomy・水戸黄門】心血管死亡率:高尿酸血症は一方的に悪いやつ?

“尿酸の抗酸化作用”という魔法の言葉に惑わされ、高尿酸血症が果たして心血管疾患のリスク要素なのか・・・分からなくなっている

以下紹介の序文一部
Although many studies have been conducted assessing the relationship between UA and CVD, there is disagreement about this relationship [6]. These controversies are due to the dual effect of UA in the body [7]. The atherogenic effects of UA include induction of oxidative stress in cells, which reduces the bioavailability of nitric oxide associated with the activity of platelets and endothelial cells and the differentiation of smooth muscle cells in the vascular system. On the other hand, UA can also have antioxidant properties that can prevent atherosclerosis and improve endothelial function [8].
尿酸は、2つの異なる作用:動脈硬化原性:酸化ストレス誘導と抗酸化作用という相反する作用があるということと、腎性低尿酸血症(renal hypouricemia: RHUC)やFanconi症候群など結果的に低尿酸血症に関わる病態などもあり、善か悪かと判断しがちに、日本人気質からもんもんとする尿酸の立場



以下、ただより安いものはない・・・open access論文で、million 被験者
(って有り難がっててもしかたがない、nが多いほど臨床から解離するので解釈上注意が必要)

1,134,073被験者の44のarmを含む32研究

pooled analysisによると、血中尿酸値と心血管疾患死亡率リスクは相関有り(HR 1.45, 95% CI, 1.33-1.58, I2  79%)

Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants
Fatemeh Rahimi-Sakak, Mahsa Maroofi, Jamal Rahmani, Nick Bellissimo & Azita Hekmatdoost
BMC Cardiovascular Disorders volume 19, Article number: 218 (2019)
https://bmccardiovascdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12872-019-1215-z






圧倒的に高尿酸血症悪モノ?

だが、高尿酸降下薬が心血管疾患死亡リスク低下させることを補償するものではない

2019年10月18日金曜日

NEJMレビュー:ASCD予防のための脂質管理

無料利用可能なNEJMのレビュー


心血管疾患一次予防のためのガイドラインは2019年出版され、2018年のコレステロール管理に関するガイドラインからリスク推定と脂質管理の推奨事項がupdateされた



Lipid Management for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease
n engl j med 381;16
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1806939


臨床的ASCVD
・高強度スタチン(or 無副作用最大耐用最大量)で 50%以上のLDLコレステロール値減量
・very high risk患者では非スタチン治療(無副作用最大耐用最大量投与でもLDL コレステロール 70 mg/dL以上の場合)

LDLコレステロール重大高値(190 mg/dL以上)
・高強度スタチン処方(最大耐容量まで)
・必要なら非スタチン追加(LDLコレステロール 100 mg/dL以上でリスク要素ある場合)

糖尿病
・中強度スタチン処方
・高リスクならLDLコレステロール 50%以上減少を考える

ASCVD 10年間  7.5%以上
・リスク促進要素あるか、冠動脈石灰化あるか、あるいは両方存在の場合考慮の上、好みの治療を選択の上、中力価スタチン処方
・LDLコレステロール 30%以上減少( or 10年リスク 20%以上なら 50%以上減少目標)

個別アプローチ
・リスク増加付加要素考慮
・リスクレベル不明なら、冠動脈石灰化検査考慮






スタチンはCAC 100以上、あるいは年齢、性別、人種のうち75パーセンタイルなら推奨
http://imaging.onlinejacc.org/content/10/8/923






Five Key Points from the 2018 ACC–AHA Guidelines.
A healthy lifestyle is appropriate for all patients as part of the management of cardiovascular risk, including adequate physical activity and a healthy diet.
Decisions regarding cardiovascular risk management should be shared between clinician and patient, including interpretation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease.
Recommendations for pharmacotherapy are based on the patient’s individual risk profile and clinical characteristics.
Statins remain the first- line agents, but for patients with clinical atherosclerotic cardiovascular disease at very high risk or for patients with severely elevated LDL cholesterol levels, nonstatin agents, such as ezetimibe and PCSK9, may be considered.

Recommendations for statin therapy also include patients 40 to 75 years of age with a level of LDL cholesterol that is higher than 69 mg per deciliter who have diabetes or who have a 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease equal to or greater than 7.5%.
Additional considerations should be made for younger or older adults.
After calculation of the patient’s 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease, risk assessment can be individualized by considering any risk- enhancing factors and the patient’s coronary-artery calcium score, if measured.
The patient’s therapeutic response should continue to be monitored over time.



二次予防に関し・・・

75歳以下の臨床的動脈硬化性心血管疾患ある場合、LDLは高強度スタチンにて50%以上低下(或いは許容内最大量)使用すべき。LDLが スタチン最大許容投与量でも70 mg/dL以上なら、エゼチミブ追加が合理的、LDLコレステロールがまだ 70mg/dL以上ならPCSK9阻害剤追加考慮




変性LDL、sLOX-1、Lp(a)、sdLDL、RLPCなんて書かれてない


open-labelトライアル GISSIやJELISでn-3脂肪酸の冠動脈心疾患ベネフィット示唆されたが、2つのメタアナリシスでは有意な減少認めず、VITAL、ASCENDもベネフィット認めず・・・と記載

2019年10月15日火曜日

身体活動レジャーの重要性:1週間150分中等度身体活動にて心代謝併存症&うつでかなり生命予後延長

Leisure‐time Physical Activity and Life Expectancy in people with Cardiometabolic Multimorbidity and Depression
Yogini V Chudasama, et. al.
JIM First published: 11 October 2019 
https://doi.org/10.1111/joim.12987
doi:10.1111/joim.12987

背景
150分間の中等度身体活動量という推奨レベルの広範なレジャータイム身体活動量は心臓代謝的multimorbidityおよびうつ患者で生存率と関連するかは不明

方法
UK Biobank 被験者を分別 : (1) no disease; (2) diabetes; (3) cardiovascular disease (CVD); (4) depression; (5) diabetes and CVD; (6) diabetes and depression; (7) CVD and depression; (8) diabetes, CVD and depression.
レジャータイム身体活動量をカテゴリー化(ミーティング推奨)と非活発
生存モデルは推定予後

結果
被験者 480,940 名(年齢中央値 58歳, 男性 46%、白人 95%)、うち74%が心代謝多併存症とうつで身体不活発

フォローアップ平均 7年間中 死亡 11006

糖尿病患者・身体不活発被験者において、45歳時点で、身体活発であることは不活発に比べ 2.34 ((95% 信頼区間: 0.93, 3.54) 年間付加的生存年数増加
CVDでは 2.28(1.40, 3.16)年間
糖尿病・CVDでは  2.15 (0.05, 4.26)年間
疾患無し 1.58 (1.27, 1.89)年間


糖尿病・CVD・うつ合併被験者では、身体活動であることは、不活発より 6.81 (‐1.50, 15.31) 年間生存予後追加
糖尿病・うつ合併では 3.07 (‐2.46, 8.59)年間追加
うつでは 0.80 (‐0.46, 2.05) 年間

65歳でも同様のパターン



結論:身体活動の推奨レベルだと、心代謝疾患合併症患者においては生存予後延長する。ただ、うつ単独のみでは有意差無し








2日前30km走した

2019年9月5日木曜日

mendelian randomization 研究:LDLコレステロールと収縮期血圧の心血管生涯リスク

天が与えたランダム化研究とも考えられる、遺伝子リスクスコアと心血管疾患リスクの関連性、それはまるでタバコのリスクのPack-Yearsのよう・・・


1) LDL-C値とSBP(収縮期血圧)の心血管リスクへの独立関連要素であるという証拠を示した
2)対数線形的用量依存関連性が感S夏去れ、LDL-CとSBPの組み合わせによる、心血管疾患リスクへの関連性が明確化された
3)研究結果によりLDL-CとSBPの組み合わせと心血管疾患の関連性の強度は主にLDL-C、SBP暴露の強度と期間に依存する
4)LDL低下とSBP低下の組み合わせ長期暴露と心血管イベントリスクの関連性のその強度を定量化、形状を明らかにすることにより、この研究結果を利用し新しいアルゴリズム設計により、ヒトへのLDL-C、SBP暴露による心血管疾患生涯リスク推定可能となる




最初にダメ押し
LDL低値および収縮期血圧低下の生涯遺伝的曝露は、心血管リスクの低下と関連。 ただ、これらの所見は、これらの危険因子の治療から得られる利益の大きさを表すわけではない。

多くのランダム化トライアルによりLDL-C、SBP(収縮期血圧)低下5年間治療が心血管イベント低下をもたらすことは示されている。

Baigent  C, Blackwell  L, Emberson  J,  et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration.  Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.  Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5PubMedGoogle ScholarCrossref

Silverman  MG, Ference  BA, Im  K,  et al.  Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis.  JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

Ettehad  D, Emdin  CA, Kiran  A,  et al.  Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis.  Lancet. 2016;387(10022):957-967. doi:10.1016/S0140-6736(15)01225-8PubMedGoogle ScholarCrossref
加え、 mendelian randomization研究でも経時累積的にベネフィットが示されている。
Cohen  JC, Boerwinkle  E, Mosley  TH  Jr, Hobbs  HH.  Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.  N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi:10.1056/NEJMoa054013PubMedGoogle ScholarCrossref

しかし、LDL-C低値、SBP低値の生涯リスクへの影響は不明。そこで、randomizationをinstrumentとして生涯リスクへの影響を検討

目的  LDL-C低下と、SBP低下組み合わせ生涯暴露と心血管疾患生涯リスクへの影響検討

デザイン・セッティング・被験者  438 952 名、UK Biobank(2006 〜 2010) 2018年までフォローアップ 遺伝的LDL-C、SBPスコアをinstrumentsとして用い、LDL-C低下、SBP低下、その両者の生涯リスクへグループ分け
血中LDL-C、SBP、心血管イベント発生率の差を群間で比較し、生涯リスクとの関連性を推定。

暴露:血中LDL-C、SBPの差を中央値未満遺伝子スコアと比較
中央値より高値の遺伝リスクスコアはLDL-C低値、SBP低値と相関

主要アウトカムと測定項目:重大冠動脈イベント(定義:冠動脈死、非致死性心筋梗塞、冠動脈血管再建)のオッズ比

結果 被験者 438,952名、平均年齢 65.2歳(range 40.4-80.0歳)、女性 54.1%、初回重大冠動脈 24,980

参照群と比較し、中央値超のLDL-C遺伝子スコア被験者は LDL-C値 14.7-mg/dL低値、重大冠動脈インベントリスクオッズ比 0.73 (95% CI, 0.70-0.75; p< 0.001)


中央値超のSBP遺伝子スコア 被験者は、SBP 2.9-mm HG低値で、重大冠動脈イベント OR 0.82 (95% CI, 0.79-0.85, P<0.001)

中央値超の両者遺伝子スコア群被験者では、LDL-C 13.9-mg/dL低値、  SBP 3.1- mmHg低値で、重大冠動脈イベント OR 0.61 (95% CI, 0.59-0.64; P< 0.001)

 4 × 4 factorial analysisでは、遺伝子リスクスコア増加ほど、LDL-C、SBP低値で、量依存的に重大冠動脈イベントリスク低下

メタ回帰分析では、 LDL-C 38.670mg/dL低値 SBP 10-mm Hg低値組み合わせで 重大冠動脈 OR 0.22 (95% CI, 0.17-0.25; P< 0.001)で、心血管死 OR 0.32  (95% CI, 0.25-0.40; P < 0.001)




Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease
Brian A. Ference, et al.
JAMA. Published online September 2, 2019. doi:10.1001/jama.2019.14120
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2749533

2019年8月31日土曜日

フォシーガ:心筋梗塞既往、駆出率低下心不全合併でのベネフィット

SGLT-2iのなかでは選択性が高い類いで、可逆性が高い部類のフォシーガ
http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400016/670605000_22600AMX00528_F100_2.pdf

現在の所、心筋梗塞既往や心不全患者での臨床的エビデンスとして一歩リード?
クラス内比較したわけではないので、真の薬効差はわからないが・・・

DECLARE-TIMI 58 trial(主発表: published in the New England Journal of Medicine)にて2型糖尿病患者のdapagliflozin(フォシーガ)心不全ベネフィットは心筋梗塞・心不全既往ある駆出率低下心不全でベネフィットを示すと今年初めCirculation誌に同時2つ報告( 心筋梗塞 3,500   、駆出率低下心不全671名)されたがそのサブ解析が、 American College of Cardiology meeting (in New Orleans)で報告された



Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Previous Myocardial Infarction
Subanalysis From the DECLARE-TIMI 58 Trial
Remo H.M. Furtado, et. al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
Circulation. 2019;139:2516–2527
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996

心筋梗塞既往3,500人の報告で、主報告と異なり、過去の心筋梗塞のある人では総MACE(主要な有害な心臓イベント)の割合が16%減少し、しかも、直近の過去2年間に心筋梗塞のあった人ではさらに減少を示した。
現在、心不全の減少-心不全のための入院-は、ダパグリフロジンなどのSGLT2阻害剤全般的に見られ、ほぼすべてが心不全を軽減。
心筋梗塞既往でのMACEリスク減少はvery strong finding


Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus
Eri T. Kato, M , et. al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130
Circulation. 2019;139:2528–2536
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130

駆出率45%未満の心不全患者671名ではMACE及び心不全入院低下だけでなく、心血管死45%、総死亡率41%減少を示した


empagliflozin:EMPA-REG、canagliflozin:CANVAS試験と異なり、DECLARE TIMI-58は、心筋梗塞既往患者でのデータ、駆出率低下心不全患者でのデータに特化されており、"showing that these are groups that have considerably more benefit than the rest of the trial."とベネフィット明確と記載

引用:
https://www.medpagetoday.com/innovations-in-medicine/type-2-diabetes/81908



サルコペニアをテーマにする講演もあるようだが、
bone fracture, bone healthへの悪影響にテーマの重点がうつってる気がするのだが・・・






The SGLT2 inhibitors are associated with enhanced blood glucose control as well as a reduction in all-cause mortality, myocardial infarction, heart failure admissions and renal replacement therapy (the good).
However, the SGLT2 inhibitors are also associated with increased genital and urinary tract infections (the bad),
and a rare, hard to diagnose, and potentially fatal condition (the ugly): euglycaemic diabetic ketoacidosis (euDKA).



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