PACMAN-AMIランダム化臨床トライアル:PCSK9阻害剤アリロクマブによる心筋梗塞患者・非梗塞血管における冠動脈プラーク退縮効果

急性心筋梗塞患者において、高強度スタチンに付加的にPCSK9阻害剤アリロクマブ　Alirocumabを追加投与することは非梗塞-関連血管の冠動脈硬化へ効果があるか？

アリロクマブ(商品名　プラルエント)52週間隔週投与にて非梗塞関連動脈における冠動脈プラークの退縮が認められた

Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction

The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial

Lorenz Räber, et al. for the PACMAN-AMI collaborators

JAMA. Published online April 3, 2022. doi:10.1001/jama.2022.5218

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790913

Key Points

Question  急性心筋梗塞患者において、高強度スタチン治療へのプロテインコンバーターゼサブチリシンケキシン9型阻害薬アリロクマブの追加は、非梗塞関連動脈における冠動脈硬化に影響を与えるか？

Findings  300人の患者を対象としたこの無作為化臨床試験では、高強度スタチン治療にアリロクマブ alirocumabを隔週で皮下注射すると、プラセボと比較して、52週間後の非梗塞関連動脈のアテローム体積比率( percent atheroma volume in non–infarct-related arteries)の平均変化率が有意に減少した（-2.13％ vs -0.92％）。

Meaning  急性心筋梗塞患者において、高強度スタチン治療へのアリロクマブの追加は、プラセボと比較して、52週間後の非梗塞関連動脈における冠動脈プラークの後退をより大きくすることが示された。

Abstract

研究の重要性  破裂しやすく有害な心イベントを引き起こす冠動脈プラークは、プラーク負荷が大きく、脂質含有量が多く、線維性被膜が薄いことが特徴である。スタチンは冠動脈の動脈硬化の進行を止めることができるが、プロテインコンバーターゼサブチリシンケキシン9型阻害剤アリロクマブをスタチン治療に追加した場合のプラーク負荷および組成に対する効果はまだほとんどわかっていない。

目的  急性心筋梗塞患者において、冠動脈内連続マルチモダリティ画像を用いて、アリロクマブの冠動脈動脈硬化に対する効果を明らかにすること。

デザイン、セッチング、被験者  PACMAN-AMI二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験（登録は。2017年5月9日～2020年10月7日、最終フォローアップ：2021年10月13日）ヨーロッパの9つの学術病院で急性心筋梗塞に対して経皮的冠動脈インターベンションを受けた患者300人が登録されました。

介入  P高強度スタチン治療（ロスバスタチン、20 mg）に加え、原因病変に対する緊急経皮的冠動脈インターベンション後24時間以内に開始した隔週投与のアリロクマブ皮下投与（150 mg、n＝148）またはプラセボ（n＝152）のいずれかに患者を無作為化して、52週間投与しました。

主要なアウトカム測定  ベースライン時と52週後に非梗塞部位の冠動脈2本に対して血管内超音波検査（IVUS）、近赤外分光法、光コヒーレンス・トモグラフィーを連続的に実施。有効性の主要評価項目は、ベースラインから52週目までのIVUSによるアテローム体積％の変化とした。2つの有効な副次評価項目は、ベースラインから52週目までの近赤外分光法による4mm以内の最大脂質コア負荷指数（値が大きいほど脂質量が多い）と光コヒーレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ス・トモグラフィーによる最小線維性被膜厚（値が小さいほど被膜が薄く脆弱なプラークである）の変化とした。

結果  ランダム化された患者300例（平均［SD］年齢58.5［9.7］歳，女性56［18.7］人，平均［SD］低密度リポ蛋白コレステロール値152.4［33.8］mg/dL）において，265例（88.3%）に動脈537本の連続IVUS撮影を実施した。52週時点のアテローム体積パーセントの平均変化は、アリロクマブで-2.13％、プラセボで-0.92％でした（差、-1.21％［95％CI、-1.78％～-0.65％］、P < 0.001）．4mm以内の最大脂質コア負荷指数の平均変化は、アリロクマブで-79.42、プラセボで-37.60でした（差、-41.24［95％CI、-70.71～-11.77］、P = 0.006）。最小線維性被膜の厚さの変化の平均は、アリロクマブで62.67μm、プラセボで33.19μmでした（差、29.65μm [95% CI, 11.75-47.55]; P = .001）。有害事象は，アリロクマブ投与患者の 70.7%，プラセボ投与患者の 72.8%で発生した．

結論と知見  急性心筋梗塞患者において，高強度スタチン療法に隔週でアリロクマブを皮下投与すると，プラセボと比較して，52週間後に非梗塞関連動脈における冠動脈プラークの退縮が有意に大きくなった．Alirocumabがこの集団の臨床転帰を改善するかどうかを理解するために、さらなる研究が必要である。Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03067844

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食肉(α-Gal)アレルギーと非石灰化プラーク容積と閉塞性冠動脈疾患の関連性

ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）による食肉に対するIgE介在性アレルギー反応と冠動脈疾患関連なさそうなのに非石灰化プラーク体積と閉塞性CAD（冠動脈疾患）に独立して関連という話

Immunoglobulin E Sensitization to Mammalian Oligosaccharide Galactose-a-1,3 (α-Gal) Is Associated With Noncalcified Plaque, Obstructive Coronary Artery Disease, and ST-Segment–Elevated Myocardial Infarction

Stephen T. Vernon,et al.

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.121.316878

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Originally published 20 Jan 2022

 https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/ATVBAHA.121.316878

背景：冠動脈疾患（CAD）の既知の危険因子を治療することにより、CADの罹患率と死亡率は大幅に減少しています。しかし、CADの大きな負担はまだ解明されていない。哺乳類のオリゴ糖であるガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）に対する免疫グロブリンEの感作は、最近小規模の観察研究においてCADと関連していることが明らかにされた。

α-Gal感作がCAD負荷、特に非石灰化プラークと関連していることを確認することを目指した。さらに、α-Gal感作がST上昇型心筋梗塞（STEMI）と関連するかどうかを評価するように仕向けた。

方法：BioHEARTコホート研究に登録された参加者の横断的解析を行った。CADが疑われCT冠動脈造影検査を受けた患者1056人と、STEMIを発症した患者100人の血清中のα-Gal特異的免疫グロブリンE抗体を、標準的な修正可能危険因子を持たない患者を中心に測定した。

結果：α-Gal感作は、年齢、性別、従来の危険因子とは独立して、非石灰化プラーク（オッズ比、1.62［95％CI、1.04-2.53］、P=0.03）および閉塞性CAD（オッズ比、2.05［95％CI、1.29-3.25］、P=0.002）と関連することが明らかになった。α-Gal感作率は、マッチした健常対照者と比較してSTEMI患者では12.8倍、マッチした安定CAD患者と比較してSTEMI患者では2.2倍高かった（それぞれ17%対1.3%、P=0.01、20%対9%、P=0.03）。

結論：α-Gal感作は非石灰化プラーク負荷と閉塞性CADに独立して関連しており、安定または非CAD患者よりSTEMI患者で高い頻度に発生した。これらの知見は、ダニに曝露された個人だけでなく、公衆衛生政策にも影響を与える可能性がある。

UpTodateから 

肉類に対するアレルギー

ガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）による食肉に対するIgE介在性アレルギー反応の珍しい特徴の一つは、症状の発現が比較的遅れることである。IgE介在型アレルギーの説得力のある証拠を持つ患者では、反応は摂取後、早ければ数分、遅ければ3～6時間で始まりました [18,19,27] 。患者は、夕食に肉を食べた後、夜中に症状を発症することもあります。このような症状発現までの時間の差は、アレルゲンの性質（すなわち、タンパク質と炭水化物）によって説明されるかもしれません。(後述の'α-gal'を参照）。

α-gal：既知の食物アレルゲンのほとんどはタンパク質であるが、タンパク質または脂質分子に結合した炭水化物エピトープもまたアレルゲンとして作用することがある。糖鎖部分であるガラクトース-α-1,3-ガラクトース（α-Gal）は、霊長類（すなわち、ヒト、チンパンジー、旧世界ザル）を除くすべての哺乳類種の細胞および組織に豊富に発現しています。α-galに感作された患者は、広範囲の哺乳類肉、特に牛肉、豚肉および羊肉に対して遅延症状を報告する[18]。また、内臓肉（例えば、腎臓）、食品やキャンディーのゼラチン、牛乳にも反応することがある [16,38,39] 。ゼラチンおよび牛乳にアレルギーをもつ患者は、α-gal以外のアレルゲンに感作されることがあり、哺乳類肉に明らかに耐性がある場合は、さらなる評価が必要である。

α-galに対するIgE反応は、成人および小児の両方で確認されています[40-43]。初期の報告では、ほとんどの患者が蕁麻疹、血管浮腫またはアナフィラキシーを呈していましたが、数人の患者は、蕁麻疹または血管浮腫を伴わない前兆または失神を伴う胃腸症状を呈し、アレルギー反応として認識するのがより困難なプレゼンテーションでした。症状の発現は、典型的なIgE介在性反応と比較して有意に遅く、摂取後3〜6時間後に開始した。上述の研究の著者らは、有病率に関する正式な研究はないものの、米国南部、中部、東部の特定地域の人口の1～3パーセントにα-galに対するIgEを同定しました[44]。ヨーロッパ、アジア、オーストラリアでも同様の患者が報告されている[15,19-21,45-49]。

症状発現の遅れは、タンパク質と比較して吸収が遅く、異なるメカニズムで吸収される脂質へのα-galアレルゲンの結合に関連していると思われる。あるin vitroモデルでは、脂質に結合したα-galのみが腸管上皮細胞の単層を通過し、α-galアレルギーの患者の好塩基球を活性化できることがわかりました [50]。 

食品に対する反応に加えて、α-galに感作された患者は、モノクローナル抗体セツキシマブ、ワクチン［40,51］、膣カプセル［52］または静脈内コロイド［53］、ヘパリン［54］、牛または豚の心臓弁［54］、およびおそらく動物製品由来の他の止血剤に反応することもあります。薬剤であるセツキシマブとの交差反応性については後述する（後述の「肉類とモノクローナル抗体（セツキシマブ）」を参照）。ワクチン、心臓弁、止血剤、コロイドに対するα-gal関連の反応については、別途詳しく説明しています。(ワクチンに対するアレルギー反応」、「ゼラチン」の項および「周術期アナフィラキシー」の項を参照。臨床症状、病因、および管理」を参照)。

冠動脈プラーク：ω3PUFA+スタチン vs スタチン単独

 ω３サプリメントでは、病理的所見は改善するんだよなぁ　病理的な部分は...

 

 

Meta-Analysis Comparing the Effect of Combined Omega-3 + Statin Therapy Versus Statin Therapy Alone on Coronary Artery Plaques
Heze Fan,  et al.

 (Am J Cardiol 2021;00:1-10)
https://www.ajconline.org/article/S0002-9149(21)00367-2/fulltext?rss=yes

スタチン治療は、冠動脈プラークの安定化と退縮に重要な役割を果たしている。また、オメガ3系のサプリメントは、冠動脈プラークに対して抗炎症作用や抗酸化作用を持つ。しかし、スタチンセラピーに基づいたオメガ3サプリメントの摂取が、プラークの安定性や組成に及ぼす影響については、まだ明らかになっていない。、PubMed、Embase、Cochraneの各データベースで、2020年11月以前に発表されたran-domized controlled trialを検索した。その結果、光干渉断層撮影法（OCT）、冠動脈CT血管造影法（cCTA）、血管内超音波法（IB-IVUS）など、異なる画像技術を用いて冠動脈の動脈硬化プラークを評価した8件の研究が組み入れ基準を満たしていた。抽出されたデータは、ランダム効果モデルの標準化平均差（SMD）または平均差（MD）を用いてプール。
 
 スタチン単独投与と比較して、併用投与はプラーク総量（SMD-0.36、95％信頼区間（CI）-0.64～-0.08、p＝0.01）と繊維量（SMD-0.40、95％CI-0.68～-0.13、p＝0.004）の進行をさらに遅らせることがわかった。
 
 また、血漿中の高感度C-reac-tive protein（hs-CRP）値は、併用療法群の方がスタチン単独療法群よりも有意に低かった（SMD -0.30, 95%CI -0.59 to -0.01, p = 0.04）。
 
  また、オメガ3を併用することで、プラークの繊維性キャップの厚さ（FCT）がさらに増加し、MDは29.45mmとなった。
 
  なお、血漿中の高密度リポ蛋白質コレステロール（HDL-C）、低密度リポ蛋白質コレステロール（LDL-C）、プラーク中の脂質含有量については、両群間で有意な差は認められなかった
 
   オメガ3とスタチンの併用は、スタチン投与群と比較して、冠動脈プラークの安定化と退縮促進に優れており、心血管イベントの発生をさらに抑えることができると考えられる。
 
 

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