COPD:喀痰中ADAM9値とFEV1予測比、気道上皮表面ADAM9と気腫構造の関連

無理矢理名付けた感のあるADAM9・・・COPDの病態と関連するという報告

Relationship Between Proteinase with a Disintegrin and a Metalloproteinase Domain-9 (ADAM9), Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in COPD Patients

International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 　Volume 15　Published 14 December 2020 Volume 2020:15 Pages 3335—3346

DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S276171

https://www.dovepress.com/relationship-between-proteinase-with-anbspdisintegrin-and-anbspmetallo-peer-reviewed-fulltext-article-COPD

背景と目的：COPD 患者における ADAM9 と気道リモデリングおよび肺気腫の重症度との関連は明らかにされていない。ここでは、喀痰および気道上皮中のADAM9レベルとCOPD患者の臨床的特徴との関連を検討した。

方法：喀痰コホートと肺組織コホートを調査対象とした。COPD患者、非COPD喫煙者、非喫煙者を対象に、肺機能およびCTデータを解析した。喀痰上清中の可溶性 ADAM9 およびインターロイキン 8（IL-8）レベルと気道上皮中のsurface ADAM9 expressionが検出された。肺気腫スコアはpercentage of low attenuation area (%LAA-950)で計算し、気道リモデリングは気道肥厚と気道数の損失を介して測定した。

結果：喀痰中の可溶性ADAM9レベルと気道上皮中のrelative surface ADAM9 expressionの両方がCOPD患者で増加した。喀痰中 ADAM9 レベルは予測 1 秒間の強制呼気量(FEV1% of predicted) と負の相関があり、喀痰 IL-8 レベルと正の相関があったが、CT で測定された肺気腫や気道リモデリングとは相関がなかった。気道気道上皮中のsurface ADAM9 expressionは、%LAA-950と気道壁肥厚パラメータ（壁面積率、WA％、内周10mmの標準気道における壁面積の平方根、Pi-10）と正の相関がありましたが、第4〜第9次の気管支から派生した気道数と負の相関がありました。

結論喀痰と気道上皮の気道ADAM9レベルは両方ともCOPD患者で非COPD対照と比較して上昇した。喀痰ADAM9はCOPDにおける炎症性反応と関連しているように思われたが、上皮ADAM9は肺気腫や気道リモデリングとより相関していた。

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, proteinase with a disintegrin and a metalloproteinase domain-9, computed tomography, emphysema, airway remodeling

ADAM9はCOPDの病態・病因に広範に関連

ADAM9は急性肺障害や喫煙障害性肺障害ではその役割は知られていた
肺気腫との関連性指摘

１) 肺気腫 (弾力線維分解、肺pneumocyteのアポトーシス過剰、白血球集積増加、特に肺胞マクロファージの増加）
2) 小気道線維化s (上記炎症細胞集積と線維芽細胞/筋線維芽細胞コラーゲン沈着）
3) 慢性気管支炎 (気管支上皮細胞metaplasia増加・気管支炎症増加)

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201805-1012ED?af=R


ということで、ADAM9はCOPDの病態・病因に広範に関連する可能性有り


ADAM9 ADAM metallopeptidase domain 9 [ Homo sapiens (human) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8754

This gene encodes a member of the ADAM (a disintegrin and metalloprotease domain) family. Members of this family are membrane-anchored proteins structurally related to snake venom disintegrins, and have been implicated in a variety of biological processes involving cell-cell and cell-matrix interactions, including fertilization, muscle development, and neurogenesis. The protein encoded by this gene interacts with SH3 domain-containing proteins, binds mitotic arrest deficient 2 beta protein, and is also involved in TPA-induced ectodomain shedding of membrane-anchored heparin-binding EGF-like growth factor. Several alternatively spliced transcript variants have been identified for this gene. [provided by RefSeq, Jul 2010]

A Disintegrin and Metalloproteinase Domain-9: A Novel Proteinase Culprit with Multifarious Contributions to Chronic Obstructive Pulmonary Disease
 Xiaoyun Wang  et al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2300OC
AJRCCM Vol. 198, No. 12 | Dec 15, 2018


研究理由: ADAMs (proteinases with a disintegrin and a metalloproteinase domain)のCOPDでの検討詳細なし

目的: ADAM9がCOPDと関連しているかヒト・マウスで検証

方法: ADAM9 血中・肺内測定値をCOPDと対照被検者で比較、in air- vs cigarette smoke(CS)暴露wild-type マウスでも検証
wild-type 及び Adam9−/− マウスにair かCS暴露 1-6ヶ月、COPD様病態があるか検証

測定と主要結果：ADAM9染色は肺上皮細胞・マクロファージで増加し、喫煙者、COPD患者ではより多く増加、pack-year喫煙歴に直接相関し、気道閉塞 and/or FEV1予測比に逆相関
気道上皮細胞ADAM9 mRNA値はCOPD患者で対象患者より高値、pack-year喫煙歴と直接相関
血中、BAL液、喀痰ADAM9値はCOPDと対照と同等

CS暴露はwild-typeマウス肺内でAdams９値を増加
Adam9-/-マウスは気腫発症、小気道線維化、気道粘液metaplasiaに防御的
CS-暴露Adam9-/-マウスは肺マクロファージ数減少、肺胞隔壁アポトーシス、肺elastin減少、BALF中vascular endothelial growth factor receptor-2 と epidermal growth factor receptor減少と関連


 Recombinant ADAM9は、上皮細胞のepidermal growth factor と vascular endothelial growth factor receptorが脱落、Akt prosurvival pathwayの活性化現象、細胞アポトーシス増加をもたらす


結論：ADAM9値はCOPD肺で増加し、臨床的変数として鍵
Adam9はマウスで肺気腫発症を促進し、大気道、小気道疾患も促進する
ADAM9抑制は、multiple COPD phenotypeへの治療アプローチとなり得る

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