飲酒は肺胞マクロファージへの炎症亢進・感染防御崩壊・酸化ストレス亢進などもたらす

アルコールがもたらすマクロファージへの病的作用：転写及びエピジェネティク変化として炎症亢進・感染防御の崩壊、酸化ストレスの亢進などあきらかになった

Ethanol Consumption Induces Nonspecific Inflammation and Functional Defects in Alveolar Macrophages

Sloan A. Lewis , et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0346OC       PubMed: 35380939

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0346OC

慢性的なアルコール飲酒は、ウイルスや細菌性の呼吸器系病原菌に対する感受性の上昇と関連している。本研究では、アカゲザルのエタノール自己投与モデルを用いて、長期飲酒が肺の免疫学的ランドスケープに及ぼす影響について研究している。

エタノール(EtOH)飲酒動物の肺胞マクロファージ(AMs)内の炎症状況に注目し、炎症性遺伝子の調整を行い、ranscription factors AP-1, IRF8, and NFKB p-65のbiinding motifを含むintergenic regionへのchromatin accessibilityの増強を伴うことを示した。　基礎状態でのこれらの転写およびエピジェネティックな変化と同様に、EtOH飲用動物のAMは、LPSおよびrespiratory syncytial virusに対する炎症性メディエーター反応を上昇させることがわかった。 しかし、転写解析の結果、respiratory syncytial virusに対するEtOHによるインターフェロン刺激遺伝子の誘導は非効率的であり、抗菌防御の崩壊が示唆された。

これに対応して、EtOH飲用動物のAMは、酸化ストレスおよび酸化的リン酸化の増加を示す転写シフトを示し、これは細胞質活性酸素種およびミトコンドリア電位の上昇と相まっていた。

 この酸化ストレスの高まりは、細菌を貪食する能力の低下を伴っていた。バルクRNAとトランスポザーゼアクセス可能なクロマチン配列のアッセイデータから、慢性的なアルコール飲料によって、組織の修復と維持に関連する遺伝子座の発現とクロマチンアクセスが減少することがさらに明らかになった。同様に、単一細胞のRNAシーケンスデータの解析により、EtOHによって組織の維持から炎症反応へと細胞状態が変化することが明らかになった。

これらのデータから、アルコール依存症患者における慢性的な飲酒が感染症に対する感受性を高めるメカニズムについて、新たな知見が得られた。 

 

心房細動患者の禁酒の重要性：禁酒で洞調律半減

多施設前向きopen-label、ランダム化対照化トライアル：オーストラリア6病院

週間標準ドリンク数(純アルコール 12gほどを1標準数とする） 10以上の週間飲酒者で、発作性あるいは持続性心房細動を有する症例を1：1で割り付けし、禁酒 vs 通常飲酒で比較




Alcohol Abstinence in Drinkers with Atrial Fibrillation
List of authors.
Aleksandr Voskoboinik, et al.
N Engl J Med 2020; 382:20-28
DOI: 10.1056/NEJMoa1817591

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アルコールの過剰摂取は、偶発的な心房細動および有害な心房リモデリングと相関しているため、研究者らは、禁酒が心房細動の二次予防に及ぼす影響を調査しました。この試験は、オーストラリアの6つの病院で実施されました。この調査では、1週間に10杯以上の標準飲料を摂取し（純粋なアルコールが12 g近く含まれる標準飲料1杯）、ベースライン洞調律で発作性または持続性の心房細動のある成人を、アルコールを控えるか継続するかをランダムに割り当てました1：1の比率での通常のアルコール消費量。ランダム化された140人の個人（平均[±SD]年齢：62±9歳）のうち、70人は禁酒グループに割り当てられ、70人は対照グループに割り当てられました。 2週間のブランキング期間後、禁酒グループの70人中37人、対照グループの70人中51人で心房細動が再発しました。心房細動の常飲者の間で、アルコールの禁酒は不整脈の再発を減少させました。

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心房細動リスク要素としての飲酒と、心房細動患者の禁酒の重要性が改めて明らかになった

重度飲酒は早年発症認知症リスク

フランスのコホート後顧的研究で、重度飲酒は全ての型の認知症にとって重大なリスク要素であると示唆報告。65歳未満の認知症、すなわち、早年発症認知症の5万7千名のうち、アルコール関連認知症は39％に及び、18％はアルコール使用障害



Contribution of alcohol use disorders to the burden of dementia in France 2008–13: a nationwide retrospective cohort study
Michaël Schwarzinger, et al. for the show QalyDays Study Group
The Lancet Public Health
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(18)30022-7
www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(18)30022-7/fulltext


フランスの後顧的国内コホート 2008-2013年
プライマリ暴露はアルコール使用障害と主要アウトカムは認知症(ICD, 10　退院時診断コード）

2008-2013年フランス病院退院 31,624,156成人中、認知症診断 1,109,343名を検討対象

早年発症認知症　57,353(5.2%)、多くは定義でアルコール関連(22,338 [38.9%)あるいは、アルコール使用障害の付加的診断(10,115 [17.6%])

アルコール使用障害は認知症発症の修正可能なリスク要素として強力で、補正ハザード比 女性 3.34 (95% CI, 3.28 - 3.4)、男性 3.36 (3.31 - 3.41)

アルコール使用障害は男女とも認知症発症と、認知症症例定義（アルツハイマー病を含む）の高齢者研究群でも感度分析でも相関認める (補正ハザード比 1.7)

アルコール使用は、認知症発症の他のリスク要素全てに有意相関 p＜0.0001

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考えてみたら、認知症は高齢化社会において最大の問題と言いながら、修正しうるリスク要素である、アルコール使用は放置状況している。　認知症に関わる行政コスト増大が見込まれるなら、酒税を大幅アップし、飲酒者に行動変容をもたらす行政努力をすべきだと思う。


アジア人はそもそもアセトアルデヒド脱水素酵素欠落確率高く、フランス人よりはるかにリスキーなはずである

英国調査：飲酒の各心血管疾患への影響は均質なものではない

英国ロンドンにおける調査：CALIBER (ClinicAl research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records)

1997−2010年（フォローアップ中央値6年間）の住民ベース電子カルテに基づくコホート研究
コモンな疾患12種類のアルコール摂取との関連

Nea End of Lifeにおいて、アルコール、特に赤ワイン使用

Nea End of Lifeにおいて、アルコール、特に赤ワイン使用について考察


Prescribing Red Wine: An Rx for the End of Life
John La Puma,
http://www.medscape.com/viewarticle/856346

Disclosures | December 30, 2015Rx: Red wine of choiceDrink one 5-oz glass slowly, at night, no less than 2 hours before bed, preferably with food and at meal time, and with at least 10 oz of water, most nights prn.Do not exceed or combine with other alcoholic beverages. May repeat x1.

処方：赤ワイン、頓用
5オンスグラスでゆっくり服用、夜間、就寝2時間未満は避ける、できれば食事と服用・食事時服用、夜間必要に応じて、10オンス以上の水を追加
他のアルコール飲料を併用、過量を禁ず
１回のみ処方を許可

５オンス、１５０mlのワインで、ボトルの１／５に相当
食事嗜好に好影響を与える


フランスの Clermont-Ferrand University Hospitalで、緩和ケア患者・家族へのワイン提供ワインバーの試み

Harding D. Wine is new prescription for terminally sick patients in France. New York Daily News. August 1, 2014.http://www.nydailynews.com/news/world/wine-new-prescription-terminally-sick-french-patients-article-1.1888496Accessed December 22, 2015.

"Human Be-ing"ケアとしてフィーリング・情緒を斟酌したケア再考の一形態

French hospital introduces wine bar for patients. Escoffier School of Culinary Arts. August 12, 2014.http://www.escoffier.edu/industry-news/french-hospital-introduces-wine-bar-for-patients/ Accessed December 22, 2015.

Atul Gawandeのような別の医療のプライマリ・ゴール、Well-beingとしての"healthy life expectancy"、"life expectancy in a healthy state"を健康指標の一つとする考え

Emmerich N. Reith Lectures: the goal of medicine should be well-being, says Atul Gawande. The Conversation. December 23, 2014. http://theconversation.com/reith-lectures-the-goal-of-medicine-should-be-well-being-says-atul-gawande-35764 Accessed December 22, 2015.

“The Joint Commission, the American Heart Association, the Centers for Medicare & Medicaid Services, and the National Hospice and Palliative Care Organization”のレビュー・ウェブサイトではなにも言及されてない。

（米国内では・・・だろう）医師はアルコールをメタノール中毒・エチレングリコール中毒競合阻害剤として処方可能
アルコールは振戦せん妄治療として以前より禁酒法：Prohibition時代医学的事情で処方可能であった。ワイン、ビール、スピリッツを終末期近時患者にアクセス提供する医師の報告は、heroic、caringと見なされる。

Lamas DJ. Smuggling a beer for my hospital patient. The New York Times. May 28, 2015.http://well.blogs.nytimes.com/2015/05/28/smuggling-a-beer-for-my-hospital-patient/?_r=0 Accessed December 22, 2015.

余命僅かな人生において小さな事だが、大きな違いに思え、sensual pleasure：感覚的娯楽は、最もリッチな時間とも思える。就寝前直前飲酒は睡眠を促進するが、睡眠への影響をもたらす。じっくり眠りたければ就寝前２時間は飲酒ストップ。終末期に近いヒトは好きで、自己への有害性の恐れがあると見なされた以外、食べ、そして、飲むべき
死が近くなると食への興味を失う、好きな物を終末近時にワインを奪うことは特に酷。
入院センター・ホスピスプログラムではprescribed-wine-as-desired programの良い候補で、comfort care、comfort foodの一役割を果たすだろう
善行の場に於ける、医療が提供するヒューマニティとしての誉れとなろう



 

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「ワイン」を「喫煙」に置き換えられるか？



喫煙では適応できないとする言い訳候補を考えてみる
・　二次/三次喫煙の問題など他者への悪影響
・　短期間・短時間でも心肺へ悪影響を与える、特に低酸素血症をもたらし、呼吸困難増悪、急性冠症候群や血栓塞栓性疾患への短期的リスク増加
・　

45から64歳までの中年（初期高齢者）の飲酒習慣とその後の卒中リスク

今までの報告と同様で目新しさは感じないが・・・45から64歳までの中年（初期高齢者）の飲酒習慣とその後の卒中リスクについて検討



Midlife Alcohol Consumption and the Risk of Stroke in the Atherosclerosis Risk in Communities Study
Sara B. Jones, et. al.
STROKEAHA.115.010601
Published online before print September 24, 2015

45-64歳対象のAtherosclerosis Risk in Communities studyの12433名の非飲酒者と飲酒者比較

自己報告非飲酒者は3分の1、週3ドリンク以下39％、4-17ドリンク　24％、重度飲酒　5％。

フォローアップ（中央値　22.6年間）中、虚血性卒中　773、脳内出血（ICH)　81

虚血性卒中に対し、軽度・中等度アルコール摂取は、発症率と相関せず（ハザード比；　0.98；95％　CI、　0.79-1.21、　1.06、0.83-1.34）
 重度飲酒者は非飲酒者に比べ31％発生率増加 　(ハザード比, 1.31; 95% CI, 0.92–1.86)


ICHに対し、 中等度・重度飲酒者は頻度増加　 (ハザード比, 1.99; 95% CI, 1.07–3.70)、軽度飲酒は関連性認めず

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科学性が要求される論文でいつまでもドリンク単位が用いられる不思議
米国では１ドリンクあたり14g、英国では　8gという混乱



いつもながら思うけど・・・25度焼酎5合を1週間程度まで・・まぁ無理

スウェーデン双生児研究：重度飲酒者は卒中発症リスク増大し、寿命５年短い

スウェーデンの双生児研究（１１６４４名）で、重度飲酒者は、卒中発症リスク増加させ、寿命を５年短くする


Alcohol Consumption at Midlife and Risk of Stroke During 43 Years of Follow-Up
Cohort and Twin Analyses
STROKEAHA.114.006724 Published online before print January 29, 2015,
doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006724

２９％卒中発症

極軽度飲酒者に比べ、重度飲酒（２ドリンク/日）では卒中リスク増加（ハザード比　, 1.34　; P=0.02　)


特に、非飲酒者との比較では有意傾向　(ハザード比　, 1.11; P=0.08)


年齢と共に非飲酒者の卒中リスク増加　　(P=0.012) 、重度飲酒者のリスク軽減(P=0.040)


７５歳までの高血圧・糖尿病ありの重度飲酒者のリスクが高い、このことがリスク要素として影響を及ぼしている。


 一卵性双生児研究で、５年寿命を短くする(P=0.04)ことが明らかに・・・

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健康のため、飲酒を控え、ランニングも制限かぁ・・・
しかも、座ったままの姿勢も悪いと・・・　いったい何をしろと・・・

重度飲酒の９割以上がアルコール症にあらず・・・

プライマリソース： http://www.cdc.gov/pcd/issues/2014/14_0329.htm
解説：http://www.cdc.gov/media/releases/2014/p0626-excessive-drinking.html


ポピュラーな意見と異なり、重度飲酒米国民の１０名に一人未満しかアルコール症に罹患してないと、木曜日の米国連邦の報告。

多くの人は大量飲酒のヒトはアルコール症と考えるが、疑念に思っていた医療専門家もいた。
女性では週８ドリンク、男性では１５ドリンク以上を重度飲酒とすると、重度飲酒の９０％では、アルコール症クライテリアを満たさない。

アルコール症の定義は、アルコール量減量もしくは禁酒できない、家族・仕事上の問題の原因となってもやめられない、連日飲酒時間が相当占める場合。

飲酒問題行動薬剤：１割未満しか効果無いという無駄な現状

 2つの薬剤、ナルトレキソンとアカンプロセートがアルコール依存疾患に効果有るも、その絶対的効果は微妙で、NNT　１２という状況。


Pharmacotherapy for Adults With Alcohol Use Disorders in Outpatient Settings
A Systematic Review and Meta-analysis
Daniel E. Jonas, et. al.
JAMA. 2014;311(18):1889-1900. doi:10.1001/jama.2014.3628.

122 RCTs と 1 cohort study (total 22 803被験者)

多くで、アカンプロセート 　(27 studies, n = 7519),とナルトレキソン(53 studies, n = 9140)、その両者評価。

だが、1名の飲酒防止NNTについて、
・　アカンプロセート　12 (95% CI, 8 to 26; risk difference [RD], −0.09; 95% CI, −0.14 to −0.04)
・　経口ナルトレキソン(50 mg/d). 　20 (95% CI, 11 to 500; RD, −0.05; 95% CI, −0.10 to −0.002)

重度飲酒防止NNT
・ 経口ナルトレキソン (50 mg/d)　12 (95% CI, 8 to 26; RD −0.09; 95% CI, −0.13 to −0.04)


アカンプロセートとナルトレキソン比較トライアルメタアナリシスでは、飲酒全部、重度飲酒予防への統計学的差がない 　 (RD, 0.02; 95% CI, −0.03 to 0.08、0.01; 95% CI, −0.05 to 0.06)


ナルトレキソン注について、メタアナリシスにて、飲酒全て、重度飲酒予防への関連性認めず　 (RD, −0.04; 95% CI, −0.10 to 0.03、 −0.01; 95% CI, −0.14 to 0.13)。しかし、重度飲酒日数減少の関連性は認めた　 (weighted mean difference [WMD], −4.6%; 95% CI, −8.5% to −0.56%

ロシア人：ウォッカと超過死亡リスクの関連性

ロシアの成人は望外に死亡率が高い。ウォッカにより超過リスク原因として、事故・自殺・暴力といった外因死とアルコール関連性の高い内因性疾患（頭頸部・肝臓腫瘍、結核、肺炎、膵炎など）が考えられる。

冬季オリンピックが開かれ、注目が集まるロシア・・・重度飲酒の問題も注目


Alcohol and mortality in Russia: prospective observational study of 151 000 adults
Zaridze et al.
The Lancet, Early Online Publication, 31 January 2014
doi:10.1016/S0140-6736(13)62247-3

疾患既往無し喫煙男性、57,361名20年間推定死亡リスク
35-54歳

• 週１ボトル未満　16％(95% CI, 15 - 17)

• 週1-2ボトル　20% (18—22)

• 週3ボトル以上　35% (31—39)　; trend p　<　0·0001

55-74歳

• 週１ボトル未満　50% (48—52)

• 週1-2ボトル　54% (51—57

• 週3ボトル以上　64% (59—69)　; trend p　<　0·0001

両年齢群とも重度飲酒超過死亡は、8つの疾患と強く関連する


自己報告飲酒は変動性；週ウォッカ３ボトル以上数年後再インタビューでは1ボトル以上少なくなってたのが半数：185/321

そのような変動性は、この研究では、重度飲酒ハザードで減衰されるが、自己報告ウォッカ飲酒用でもその後のリスク推定能はやはり強力に残存する。

男性非喫煙・女性では、重度飲酒珍しく、絶対的超過リスクは同様のよう

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ズブロッカ (*)、アブソルート (*)、ストリチナヤ (ウォッカ界の黒霧らしい)、バカルディ、スミノフ、スカイ、ベルーガ、ヴァンゴー　・・・　唐辛子ウォッカ：ペルツォフカ

飲酒と持続血圧・高齢者住民ベース研究 →極軽度飲酒は昼間血圧変動改善、重度飲酒は拡張期血圧高値 へ

　高血圧業界では、血圧変動が今トピックスのひとつのようだ。アルコールとの関連しての報告深い。週１回から月１回の飲酒って、飲酒といえないくらいの量であり、このために飲酒を勧めるってことはないだろう。故に、健康のため飲酒アドバイスなんてあり得ないはず。

　重度アルコール摂取は、高血圧と関連するが、より軽度のアルコール摂取による血圧への影響は議論のあるところ。軽度飲酒による心血管疾患防御効果は以前の研究によれば一部には血圧のアルコールへの効果を介するとするものもあるが、高血圧による合併症増加するはずの高齢者での研究が少ない。故に、この報告では、アルコール摂取量と２４時間ABPMの関連性を住民ベース高齢者研究でおこなったもの

中等度飲酒から重度飲酒（１ドリンク/日以上）は、拡張期血圧高値 と関連。
極軽度（１ドリンク/週１回から月１回）では昼間の血圧変動は、極軽度飲酒者ではその減少をもたらす。

Alcohol Consumption and Ambulatory Blood Pressure: A Community-Based Study in an Elderly Cohort
Marie-Perrine Jaubert, et. al.
Am J Hypertens (2013) doi: 10.1093/ajh/hpt235 First published online: December 21, 2013

　寄与共役因子補正後 、昼間拡張期血圧、夜間拡張期血圧、２４時間拡張期血圧は、中等度・高度飲酒者では参照群より高値 。収縮期血圧は消費量群横断的に有意な差を認めず。

 参照群に比べ、昼間の収縮期血圧・拡張期血圧変動とも、極軽度飲酒者では有意に減少し、寄与可能因子の影響と独立した現象である。

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血圧への影響は上記ごときかもしれないが・・・がんでは安全閾値は存在しない可能性

飲酒は少量でもがん死亡リスク増加する　・・・　適量ならOKとはいえない；無閾値の可能性　2013/02/18 

にしても・・・  ｢オーストラリア、ニュージーランドは10g、デンマークは12g、英国は8gです。 わが国の場合、近年、1ドリンク = 10gという基準量｣という国毎のバラバラぶり・・・飲酒医学がユニバーサルでないという証拠では？・・・まず、統一しろよ！

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e.g.) イギリスではユニット＝８ｇ：http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/12/blog-post_8767.html

病的飲酒：ジェームズ・ボンド

英国で用いられるアルコール単位数はユニット(Unit)で、１ユニットが約８グラム

ジェームスボンドの本１４冊を２名で読み、摂取アルコール量を推定

１週間９２units摂取し、推奨量の４倍の量
最大摂取量は４９．８units
８７．５日のうちアルコール無しの日は１２．５日のみ

Christmas 2013: Research
Were James Bond’s drinks shaken because of alcohol induced tremor?
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f7255 (Published 12 December 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f7255

このレベルだと、書籍の内容の機能、身体的、メンタル、性的機能などと一致しない。

酩酊継続状態で、即刻関連施設受診を提示し、評価・治療を行うべきレベル


ウォッカ・マティーニ注文するが、ステアだが、ボンドは、"shaken, not strired"と注文する。これは、アルコール震せんため、この飲み方しかなかったのではないか？

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１週間に２５度焼酎２升だと、５６ユニットか・・・やばいなぁ
アルコールだけはジェームズボンド並みだ