COVID-19剖検所見：DAD主体 中枢神経系関与少ない

COVID-19の剖検10例では、急性・器質化DAD(diffuse alveolar damage)が主な組織所見で、侵襲性人工呼吸使用有無に変わらず共通した所見

• 門脈周囲のリンパ球浸潤は非特異的炎症形態だが存在する
• 心筋・心外膜の病変は全身性炎症を示唆するのか、心筋炎を示唆するのかは不明
• 中枢神経系病変は認めず

Postmortem Examination of Patients With COVID-19
Tina Schaller, et al.
JAMA. Published online May 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8907
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766557?guestAccessKey=7a571320-ff91-4834-bc1d-7542aa5dbe58&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=olf&utm_term=052120
May 21, 2020

研究方法

2020年4月4日から4月19日の間に、University Medical Center Augsburg (Germany)で死亡した重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染の患者に対して連続剖検。
検死は、 published best practiceに従って行われた。 肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、脳、胸水、脳脊髄液(CSF)からの検体評価。剖検鼻咽頭、期間、気管支swab、胸水、CSFでRT-PCRによるSARS-CoV-2検証

結果

死亡したCOVID-19の連続患者12人のうち、死後の検査は10人。　中央値の年齢は79歳(範囲、64-90歳)　7人の患者が男性　すべての症例は入院時に鼻咽頭綿棒によってSARS-CoV-2に陽性反応　入院から死亡までの期間の中央値は7.5日(範囲、1〜26日)
最も頻繁な初期症状には、発熱、咳、呼吸困難が含まれ、9人の患者では、主に中下の肺野における ground-glass opacityを呈する浸潤影が胸部X線で検出。
患者は併存疾患数中央値 4(範囲、0〜6)、心血管疾患が最多。
既存の構造肺損傷(例えば、肺気腫)は2人の患者に見られた。
解剖時または死亡前に中央血管で血栓塞栓性イベントは誰も無かった

侵襲性換気を受けていない6人の患者を含むすべての症例において、様々な病期を呈する(急性呼吸窮迫症候群の病理組織学的関連性がある)disseminated diffuse alveolar damageが主要な組織学的所見であった。diffuse alveolar damageは全肺葉で検出されたが、中下肺に不均一に優位分布。hyaline membrane形成を伴う滲出性早期急性diffuse alveolar damageの徴候、肺胞内浮腫、血管周囲リンパ・形質細胞浸潤を伴う肺胞隔壁肥厚が一致した所見。

器質化stageのdiffuse alveolar damageは、線維芽細胞増生を伴い、一部線維化し、肺胞細胞の過形成により間質性肥厚と肺胞の虚脱を生じることとリンパ球のpatchyな分布が主な所見

器質化diffuse alveolar damageの部分では反応性骨性・扁平上皮異形成も観られる

完全にできあがった線維化は患者1で顕著で、ほぼ完全に肺胞実勢栂破壊されている。

患者5では、軽度の好中球浸潤が観られ二次感染あるいは誤嚥の可能性示唆

患者4と2では、各々、軽度リンパ球性心筋炎:myocarditisとepicarditis徴候があり

感組織では微小な門脈周囲リンパ球形質細胞浸潤と線維化の徴候あり

他の器官には形態学的に検出可能な病理はなかった。

具体的には、脳炎や中枢神経系血管炎の徴候は見つからなかった。

解剖時に、SARS-CoV-2は依然としてすべての患者の気道で検出可能であった。

PCRは、胸水で陽性であったが、すべての脳脊髄液試料において陰性であった。

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この研究には、単一のセンターからの少数の症例や直接ウイルス臓器感染の証拠の欠落を含む制限がある。

COVID-19の肺組織学的特徴は、重症急性呼吸器症候群4および中東呼吸器症候群などの他のベタコロナウイルス感染によって引き起こされる疾患で観察されたものに似ている。 

ICU-ROX 研究：低酸素脳症における酸素投与問題提起

プライマリアウトカムより、低酸素脳症患者サブグループpost-hoc解析の問題提起が注目点

HIE subgroup posthoc analysis revealed improved survival and GOS-E at 6-mths.
A lot of discussion around treatment separation, secondary outcomes, and HIE post-hoc analyses.

要約だけ読んでも議論点がわからない論文となってる・・・良いのだろうか？


Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU
The ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
Young P, et al
NEJM 2019;
DOI: 10.1015/NEJMoa1903297.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903297



https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=369229

ICU収容後数日を超え人工呼吸必要な成人1000名患者を2群割り付け
翌日も人工換気継続可能と予測され、人工換気2時間内登録
オーストラリア・ニュージーランド 21 ICU

救急92％、急性脳障害 40%

Randomised to conservative vs usual oxygen

2群ともdefaultの酸素飽和度下限を SpO2 90%

• 保守的酸素群：SpO2上限アラームを音声にする：97％到達、許容下限までSpO2到達ならFiO2 0.21まで減少;Conservative 91-96%, could use FiO2 0.21
• 通常酸素群：FiO2、SpO2に特異的測定点を設定せず;no protocol defined upper limit, discourage use of FiO2 <0 .3="" li="">

Treatment separation- FIO2 0.21 received more in conservative arm (median 29 hours vs 1 hour), and less time with SpO2 of 97% or higher (median 27 hours vs 49 hours).

It is worth noting 1/3 of conservative patients had SpO2 >96%, and treatment separation dropped off by D5.

プライマリアウトカム：無人工換気日数：day 28までのランダム化からの日数

人工換気day 28で、保守的酸素投与群と通常酸素投与群で統計学的差を認めず
VFDs:人工換気不要日数 21.3 vs 22.1
保守的酸素投与群ではFiO2  0.21状態期間中央値 29時間 vs 通常酸素投与群 1時間


セカンダリアウトカム：


day 180での死亡率 保守的酸素投与群 33.7％、通常酸素投与群 34.5% ; HR 1.05 95% CI, 0.85 - 1.30

サブグループ解析：低酸素脳症(HIE)患者でのVFD増加有意に存在
HIEサブグループPost hoc解析、対死亡率 -43%、Kaplan-Meyer曲線にて 生存率改善示唆
6ヶ月GOS-E変化はアウトカム改善


FいO2 0.21のICU内の時間は保存的酸素療法群が通常酸素投与群より多く、中央値 29時間 (IQR 5−78時間)、と1時間(IQR 0-17時間)で絶対的時間差は 28時間; 95% CI< 22- 34時間
保存的酸素投与群では SpO2 96%超過時間短く時間 27時間 ( IQR, 11-63.5時間)、対し、通常酸素糖羊群 49時間 (IQR, 14 - 30時間)；絶対差 22時間, 95% CI, 14 -30時間

全体的には保守的酸素群はVFDs day 28の改善と相関せず
180日死亡率、保守的酸素群： 35.7% vs 通常酸素投与群: 34.5%　非補正オッズ比 1.05 (95% CI, 0.81 - 1.37)




研究者たちは有給被雇用労働、認知機能に関し2群間差認めず

低酸素性-虚血性脳症患者の2群差は明瞭にあり；day 28にて保守的酸素投与群での低酸素血症性-虚血性脳症症例は人工換気不要日数 21.1日間 vs 通常酸素群での低酸素血症性-虚血性脳症ではなし

通常酸素投与群は保守的酸素投与群に比べ180日間死亡率高い (43% vs. 59%)

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低酸素血症性-虚血性脳症患者への保守的酸素療法のベネフィットの可能性を示唆
保守的酸素療法は心肺停止蘇生後の二次性脳障害頻度減少が生物学的に可能性有り、観察研究では、高酸素血症暴露は有害であることが示唆されている。


“Our data are suggestive of a possible benefit of conservative oxygen therapy in patients with suspected hypoxic-ischemic encephalopathy,” the authors wrote. “It is biologically plausible that conservative oxygen therapy reduces the incidence of secondary brain damage after resuscitation from cardiac arrest, and observational data suggest that exposure to hyperoxemia in such patients may be harmful.”

The authors noted that their trial did not rule out the possibility of benefit or harm had they used a more liberal oxygen regimen in their usual-care group, and that different conservative regimens might also have achieved different outcomes.



The number of ventilator-free days did not differ significantly between the conservative-oxygen group and the usual-oxygen group, with a median duration of 21.3 days (interquartile range, 0 to 26.3) and 22.1 days (interquartile range, 0 to 26.2), respectively, for an absolute difference of −0.3 days (95% confidence interval [CI], −2.1 to 1.6; P=0.80). The conservative-oxygen group spent more time in the ICU with an Fio2 of 0.21 than the usual-oxygen group, with a median duration of 29 hours (interquartile range, 5 to 78) and 1 hour (interquartile range, 0 to 17), respectively (absolute difference, 28 hours; 95% CI, 22 to 34); the conservative-oxygen group spent less time with an Spo2 exceeding 96%, with a duration of 27 hours (interquartile range, 11 to 63.5) and 49 hours (interquartile range, 22 to 112), respectively (absolute difference, 22 hours; 95% CI, 14 to 30). At 180 days, mortality was 35.7% in the conservative-oxygen group and 34.5% in the usual-oxygen group, for an unadjusted odds ratio of 1.05 (95% CI, 0.81 to 1.37).

COPD高炭酸ガス血症急性増悪：第一選択治療としての非侵襲的人工換気

 COPD急性高炭酸ガス血症(AHRF) 管理のためのbi-level positive airway pressure (BiPAP)非侵襲的人工換気

著作者結論：高品質なランダム化対照化トライアルで以下判明
COPD急性増悪による急性高炭酸ガス血症入院患者に対して、非侵襲的人工換気は第一選択的介入として通常ケア併用ととも施行することに死亡及び気管内挿管尤度減少という面でベネフィットあり
ベネフィットの程度は、軽度アシドーシス(pH 7.30 - 7.35)と重度(pH 7.30未満）と同等であり、ICU内でも病棟内でも同棟

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事前設定２群
・急性増悪重症度　pH 7.35-7.30 vs 7.30未満
・ICUベース vs 病棟ベース

17のRCT(被検者 1264名）参照データにおける平均年齢  66.8 歳 (range 57.7 to 70.5 歳) 、男性　65%、パフォーマンス　バイアスリスク　12/17、　最大 14/17、検出バイアス　リスクは不明、これらのリスクは患者自己報告アウトカム測定(e.g. 呼吸困難）とセカンダリ・レビュー・アウトカムに関係する

• NIV使用による死亡リスク46％減少

 (リスク比　(RR) 0.54, 95% 信頼区間 (CI) 0.38 to 0.76; N = 12 研究; number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) 12, 95% CI 9 to 23)

• 気管内挿管リスク65％減少

(RR 0.36, 95% CI 0.28 to 0.46; N = 17 studies; NNTB 5, 95% CI 5 to 6

バイアスリスクによる不確かさに基づく moderate qualityによるアウトカムをgrade化。
funnel plotによる確認で気管内挿管必要性においてpublication biasの可能性が高まった

 NIV使用は、入院期間減少(差平均　(MD) -3.39 日, 95% CI -5.93 to -0.85; N = 10 研究)、合併症頻度減少(NIV無関連合併症) (RR 0.26, 95% CI 0.13 to 0.53; N = 2 研究)
1時間後pH改善 (MD 0.05, 95% CI 0.02 to 0.07; N = 8 研究) 、PaO2改善 (MD 7.47 mmHg, 95% CI 0.78 to 14.16 mmHg; N = 8 研究)と関連

PaCO2改善傾向あるも統計学的有意差に至らず　(MD -4.62 mmHg, 95% CI -11.05 to 1.80 mmHg; N = 8 研究)

Post hoc analysis によると、2つの研究データからはベネフィット判明せず、バイアスリスク高く、アウトカムに対するベースラインのimbalanceあり（NIVの方が比較群より悪い）
感度分析にて2つの研究除外の結果PaCO2のNIV positive 効果統計学的に有意

治療不耐用はNIV群で統計学的に多い　(リスク差 (RD) 0.11, 95% CI 0.04 to 0.17; N = 6 研究)
解析結果により、非有意な傾向としてNIVによる呼吸困難度低下傾向　(標準かさ平均(SMD) -0.16, 95% CI -0.34 to 0.02; N = 4 研究)

サブグループ解析にて有意な群間差認めず



Non-invasive ventilation for the management of acute hypercapnic respiratory failure due to exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease
New searchConclusions changedReviewIntervention
Christian R Osadnik, et al.
First published: 13 July 2017
Editorial Group: Cochrane Airways Group
DOI: 10.1002/14651858.CD004104.pub4

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004104.pub4/full

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普及啓蒙段階から第一選択治療になったんだと実感する報告

非侵襲的人工換気)(NIV)施行COPD急性増悪後在宅非侵襲的人工換気の有用性

エディトリアル：http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2627984?amp;utm_source=JAMAPublishAheadofPrint&utm_campaign=21-05-2017

２０１４年の２つのRCTトライアルでNPPVに関して肯定的結果とネガティブな結果得られた
 Köhnleinらは１２ヶ月での死亡率３３％減少の他、昼間の高炭酸ガス血症改善、運動耐容能、QOLについても改善効果を示した。PaCO2 >51.9 mmHgの安定期高炭酸ガス血症患者対象。
 一方、Struikらは２０１名の　人工呼吸無しでPaCO2 >45.1 mm Hgの患者で１年後、死亡、再入院、急性増悪頻度、肺機能、QOLにおいて有意差認めなかった。 

Köhnlein  T, Windisch  W, Köhler  D,  et al.  Non-invasive positive pressure ventilation for the treatment of severe stable chronic obstructive pulmonary disease.  Lancet Respir Med. 2014;2(9):698-705
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066329 

Struik  FM, Sprooten  RT, Kerstjens  HA,  et al.  Nocturnal non-invasive ventilation in COPD patients with prolonged hypercapnia after ventilatory support for acute respiratory failure.  Thorax. 2014;69(9):826-834.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781217

以上の如く、治験対象について十分吟味しなければ結果変わる可能性がある


今回の報告は、非侵襲的人工換気の必要性ありそれを施行した対象者に対する、その後の在宅非侵襲的人工換気の効果検討


Effect of Home Noninvasive Ventilation With Oxygen Therapy vs Oxygen Therapy Alone on Hospital Readmission or Death After an Acute COPD Exacerbation
A Randomized Clinical Trial
Patrick B. Murphy, et al.
JAMA. Published online May 21, 2017. doi:10.1001/jama.2017.4451 

【研究意義】  非侵襲的人工換気)(NIV)を要する慢性閉塞性肺疾患(COPD)急性増悪後のアウトカムは不良で、その後の再入院や死亡予防に役立つ治療法は限られている。

【目的】  COPD急性増悪後の持続性高炭酸ガス血症患者の在宅NIV＋酸素の再入院・死亡までの期間への効果検証

【デザイン・セッティング・被検者】  ランダム化臨床トライアル
呼吸性acidemia改善後2週から4週でPaCO2 53 mm Hg超の持続性高炭酸ガス血症患者のランダム化臨床とリアル、13の英国センター登録（2010−2015年)
除外クライテリア(BMI > 35)、閉塞型無呼吸症候群、他原因呼吸不全
2021名スクリーン、124を登録

【介入】ランダム化
・在宅酸素単独 (酸素流量中央値, 1.0 L/min [中間4分位 {IQR}, 0.5-2.0 L/min]) :59名
・在宅酸素＋在宅 NIV (m酸素流量中央値, 1.0 L/min [IQR, 0.5-1.5 L/min]):57名
在宅人工換気セッティング：IPAP(吸気陽圧) 24  (IQR, 22-26) cm H2O, EPAP(呼気陽圧) 4 (IQR, 4-5) cm H2O, backup rate 14 (IQR, 14-16) 回/分

【主要アウトカム・測定】それまでのCOPD入院回数・長期酸素療法既往・年齢・BMI補正後の12ヶ月以内の再入院・死亡までの期間

【結果】ランダム化患者　116 名 (平均 [SD] 年齢 67 [10] 歳, 女性 53% , 平均 BMI  21.6 [IQR, 18.2-26.1], 平均 [SD] FEV1 0.6 L [0.2 L], 平均室内空気吸入下 [SD] Paco2 　59 [7] mm Hg)
12ヶ月間研究完遂 64名 (在宅酸素単独 28、在宅酸素＋在宅NIV 36)

再入院・死亡までの期間中央値
在宅酸素＋在宅NIV 4.3ヶ月　(IQR, 1.3-13.8 ヶ月) 　vs 　在宅酸素療法単独 1.4 ヶ月(IQR, 0.5-3.9  ヶ月)  , 補正ハザード比0.49 (95% CI, 0.31-0.77; P = .002)

 再入院・死亡１２ヶ月間リスク
在宅酸素＋在宅NIV 63.4% vs 在宅酸素療法単独 80.4% , 絶対的リスク減少 17.0% (95% CI, 0.1%-34.0%)

  １２ヶ月時点での死亡数、在宅酸素療法＋在宅NIV 16名、 在宅酸素療法単独 19名

【結論と知見】  COPD急性増悪後の持続性高炭酸ガス血症患者において、自宅酸素療法に在宅非侵襲的人工換気を加えることは、１２ヶ月内における再入院・死亡減少に寄与する

Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT00990132
https://clinicaltrials.gov/show/NCT00990132