2014年8月7日木曜日

エボラ:増大する脅威?

Ebola — A Growing Threat?

Heinz Feldmann, M.D.
May 7, 2014DOI: 10.1056/NEJMp1405314
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1405314?query=featured_home



エンベロープを有し、non-segment、negative-strand RNAウィルス Filoviridae族に属する。marburvirusやcuevavirusが含まれる、5つの種類に分かれる。






全てのアフリカ・ebolavirusは、ヒトへの感染性あり、疾患進展、ビルレンスにばらつきはあるが、同様の症状で、致死率40%未満のBudndibugyo ebolavirusから、50程度のSudan ebolavirus、70-90%のZaire ebolavirusがある。単独記録例のためTaï Forest ebolavirusは、評価困難で、アジア系として唯一は、Reston ebolavirusで、ヒトへの無症候感染原因となる。


発熱、嘔吐、重症下痢などの非特異的症状で始まるのが通常。現行感染では、可視的出血は、半数未満。インフラストラクチャー不備なところでは、患者ケア・剖検に関するbiosafetyが問題。オナガザル・マカク属では致死率一定で、ヒトの病理・病態生理と類似し、モデルとして用いられる。

Ebolavirusに関しては、中央・サハラ下地域のオオコウモリにより広まるzoonotic pathogenであり、Marburvirusは、 Rousettus aegyptiacusオオコウモリがリザーバで。
ebolavirusは、分子・血清疫学的エビデンスがまで見いだされてない。Reston ebolavirusは、フィリピン島の豚で検出され、宿主の関わりが明らかになろうとしている。

ヒト・ヒト感染で流行が生じ、野生リザーバからののもの、あるいは終末宿主からのものであり、現行流行として遺伝し多様性を有する。

現在のfront-runner治療介入は抗体治療で、オナガザルでは成功。
 modulatory RNA (i.e., small interfering RNAs or phosphorodiamidate morpholino oligomers) はもうすぐで、synthetic drug-like small molecule, BCX4430も有望。

ワクチンとしては、遺伝子組み換え技法による、ウィルス様分子プラスミドtransfectionとeplication-incompetent and -competent viral vectorの利用。特に、後者の vesicular stomatitis virus vectorの有効性が、感染後24-48時間内投与で示されている。

介入戦略有効性が確立してない状況で、診断が対策として鍵である。
multiple reverse-transcriptase–polymerase-chain-reaction assayを用いたが現在主流。抗原検査も平行、迅速確認検査として用いられ、抗体はサーベイランスのような二次的使い方である。分子検出が新規変異、菌種、ウィルスに関して配列のconversionに依存し、検査確立の要である。流行期に接触のトレーシング時間経過プロセス、さらに生存者の社会への復帰時期など不明

vCJD患者の尿から、PrP Sc検出

たたみ込み異常プリオン蛋白(PrPScを含むspongiform encephalopaty、クロイツフェルト・ヤコブ病のvariant formに関し、潜伏期からその蓄積があることが示唆されている。



Prions in the Urine of Patients with Variant Creutzfeldt–Jakob Disease
Fabio Moda,et. al.
N Engl J Med 2014; 371:530-539August 7, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1404401


尿中から、protein misfolding cyclic amplification (PMCA) technique による、PrPSc 検出

・ vCJD患者から13/14検知

・ 他神経疾患や正常対照224例からは検知せず

感度 92.9% (95%信頼区間, CI, 66.1% ~ 99.8%)
特異度 100% (95%CI, 98.4 ~ 100%)



クロイツフェルト・ヤコブ病診断のための鼻ブラッシング試料RT-QulC 感度8割、特異度10割

予備的研究とのことだが、クロイツフェルト・ヤコブ病診断のための、鼻ブラッシング試料によるreal-time quaking-induced conversion (RT-QuIC)は、脳脊髄液のそれと同等以上のパフォーマンスを示す。

A Test for Creutzfeldt–Jakob Disease Using Nasal Brushings
Christina D. Orrú, et. al.
N Engl J Med 2014; 371:519-529August 7, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1315200


スポラディックなクロイツフェルト・ヤコブ病診断のための、real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC)による脳脊髄液のprion protein (PrPCJD)検査の感度は80-90%


鼻ブラッシングによるRT-QulC解析の正確性検討



鼻ブラッシング試料回収RT-QuIC assay陽性
クロイツフェルト・ヤコブ病 30/31
probalbe症例 13/14
inherited クロイツフェルト・ヤコブ病 2/2

クロイツフェルト・ヤコブ病なし 陰性 43/43


クロイツフェルト・ヤコブ病診断のためのこの検査
感度: 97% (95% 信頼区間 [CI], 82 to 100)
特異度: 100% (95% CI, 90 to 100)


同じグループでの脊髄液試料比較で、感度  77% (95% CI, 57 to 89) 、特異度 100% (95% CI, 90 to 100).

鼻ブラッシング試料 RT-QuIC は、脳脊髄液試料より、より強力で、反応が早い。

105~107 prion seeds含まれ、脳脊髄液よりlogs10数オーダーの濃度の違いがある。

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