日韓や苦行（間違い、日刊薬業）に記載
ヒト型抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体「ケブザラ」（一般名＝サリルマブ〈遺伝子組換え〉）、日本でも新型コロナのP2/3試験開始 サノフィというのは、不謹慎・・・
2020/4/10 04:30
https://nk.jiho.jp/article/150584
IL-6阻害剤として Tocilizumabを利用しての治療可能性についての論述
Will Complement Inhibition be the New Target in Treating COVID-19 Related Systemic Thrombosis?
Courtney M. Campbell and Rami Kahwash
Originally published9 Apr 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047419Circulation. ;0:null
https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047419
武漢地域の初期の出版物の中では、臨床的には 重症化したCOVID-19入院患者の特徴を明らかにした。 これらの初期の観察的 重度の症例では、Dダイマーの上昇、乳酸脱水素酵素の上昇、総ビリルビンの上昇、および血小板の減少を伴う凝固機能障害の証拠を示す研究が行われています。 部分トロンボプラスチン時間または活性化された部分トロンボプラスチン時間がわずかに変化するか、または変化しない。 で 重症または致死的なCOVD-19患者では、急性期の末端臓器損傷の証拠もある 腎損傷と主に軽度のトロポニンの上昇を示した。 Shiらでは、有意に高い 心不全（平均トロポニンI 0.19 ug/L）で死亡した患者の割合を比較すると 心筋梗塞のない患者（それぞれ51.2％ vs 4.5％）と比較して、COVID-19の心筋梗塞のメカニズムは不明である。 COVID-19の心臓損傷のメカニズムは不明である。心臓損傷のメカニズムは不明である。 の患者を対象とした心エコーや心臓MRIなどの画像データが発表されています。 COVID-19。
説としては、ACE2受容体を介した直接的なウイルス損傷、心筋炎、全身性 サイトカインストームを伴う炎症反応、不安定化した冠動脈プラーク、悪化した冠動脈プラーク の低酸素症であった。COVID-19関連心筋炎の症例報告では、患者は最小限の肺 の病変、有意な心臓病変、COVID-19から回復した。
心臓 心筋炎症例のバイオマーカーは、観察研究で報告されているCOVID-19患者の心臓障害の平均値よりもはるかに高かった。COVID-19としての心筋炎の有無 メカニズムが広く適用されるかどうかは不明である。 過度のサイトカイン放出もCOVID-19患者で観察されている。SARS-CoVおよびMERSCoV患者でも高サイトカインが認められたが、その後の研究では、コルチコステロイドによる死亡率の改善やウイルスクリアランスの遅延は認められなかった。
IL-6 阻害薬であるトシリズマブは、潜在的な治療オプションとして研究されている。しかし、この文脈でのサイトカインの上昇は、病原性メディエーターではなく、COVID-19での重症化のバイオマーカーである可能性がある。
2020年3月28日に開催された中国心臓病学会と米国心臓病学会の合同ウェビナーでは、COVID-19非生存者の剖検レビューにおいて、複数の臓器にびまん性微小血管血栓症が認められたことが報告された。
このびまん性血栓症を考えると、中国の医師はCOVID-19患者に全身性抗凝固療法による治療を推奨したが、このアプローチを評価した臨床試験や出版物はない。ウイルス浸潤を伴わないびまん性多臓器微小血管血栓症の同様の所見は、SARSで死亡した患者の剖検例報告でも認められている。
血栓性微小血管症（TMA）は、病原性補体の活性化補体系は、炎症を促進し、細菌感染を防御し、しばしば感染性ウイルスを中和する自然免疫応答のメディエーターである。 簡単に言えば、補体カスケードは、抗体抗原複合体によって誘発される古典的な経路、特異的な表面抗原によって刺激される代替経路、および病原体表面上のマンノース残基の結合によって開始されるレクチン経路を介して活性化される。これらの経路は共通経路に収束する。 共通の経路は、C3aおよびC5a炎症性メディエーターの産生、C3bによって開始された病原体のオプソン化、および標的細胞を溶解して細胞死をもたらすC5b9膜攻撃複合体（MAC）の形成で終了することを含む（図1A）。
2つのマウス研究では、コロナウイルス感染における補体活性化を直接調査し、このシステムの活性化が保護になるのか病原体になるのかを尋ねた。 C3を欠失したマウスモデルでは、共通の補体経路を活性化することができないため、SARS-CoV感染症の重症度は、同じウイルス負荷にもかかわらず、呼吸機能障害が減少し、サイトカインレベルが低下して低下した（図1C）。
著者らは、SARSが介在する疾患のかなりの部分が免疫介在性であることを示唆している。MERS-CoV感染のマウスモデルでは、C5aとC5b-9の濃度上昇が血清と肺組織で認められた。 C5aをマウス抗体でブロックすると、サイトカイン反応とウイルス複製が減少し、肺と脾臓の損傷が緩和された（図1D）。
ヒトでは、過剰な補体活性化は、びまん性血栓性微小血管症（TMA）と末梢臓器機能障害（図1B）につながる病理学的設定の数で発生する。
非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は、微小血管症性溶血性貧血、血小板減少症、および急性腎不全を特徴とする制御不能な補体活性化の稀な疾患である。 aHUSのTMAは腎機能障害を引き起こし、まれに心機能障害を起こすこともあり、また、感染症、妊娠、特定の薬剤、自己免疫疾患などが補体活性化自己抗体の引き金となることもある。重要なことに、aHUSはC5補体阻害薬であるエクリズマブで治療可能である。エクリズマブが導入される前は、aHUSの予後は不良で、成人の67％が5年以内に死亡していた。
移植関連TMA（TA-TMA）もまた、化学療法、放射線、ウイルス感染による内皮障害をきっかけとした過剰な補体活性化によって発症すると考えられています。最近の研究では、TATMA患者の78％がTMAおよび補体関連遺伝子に病原性または病原性の可能性が高いバリアントを有していることが示された。重要なことに、内皮傷害はCOVID-19の特徴である。SARS-CoVと同様に、COVID-19は主にアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体を介して作用し、この受容体は肺胞上皮や心嚢細胞を含む血管組織で広く発現している。
補体阻害は、重症コロナウイルス感染の自然免疫介在性の結果を減少させることにより、重症COVID19に対する有望な治療法である可能性があり、直接抗ウイルス療法との相性が良いと考えられる。
発表された重症COVID19の臨床所見は、過剰な補体活性化と一致している：LDH、d-ダイマー、ビリルビンの上昇、血小板の減少、軽度の貧血、腎・心臓障害、およびびまん性TMAと報告されている。
COVID-19の重症で致死的な症例では、病原性の補体活性化に対する宿主的素因を介してTMAに対する感受性が増加している可能性がある。補体阻害は、SARS-CoVおよびMERS-CoVマウス感染症において良好な転帰と関連していた。
