アルコール少量でも脳萎縮・死刑細胞減少・白質繊維のintegrityの低下

私はもう手遅れかもしれない

Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank

Remi Daviet, et al.

Nature Communications volume 13, Article number: 1175 (2022) Cite this article

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28735-5

大量のアルコール摂取は、脳の萎縮、神経細胞の減少、白質繊維のintegrityの低下と関連しています。しかし、軽度から中等度のアルコール摂取が脳構造と同様の負の相関を示すかどうかについては、相反する証拠が存在する。そこで我々は、英国バイオバンクに登録された一般に健康な中高年者36,678人のマルチモーダル画像データを用いて、アルコール摂取と脳構造の関連性を、多くの潜在的交絡因子を制御しながら検討した。先行文献と同様に、アルコール摂取と脳のマクロ構造および微細構造との間に負の相関があることがわかった。特に、アルコール摂取は、グローバルな脳体積測定、局所灰白質体積、および白質微細構造と負の相関があることがわかった。また、アルコール摂取量と脳のマクロ構造および微細構造との負の相関は、1日平均1〜2単位のアルコール摂取で既に明らかになり、アルコール摂取量が増えるにつれて強くなることが示された。

多変量メンデルランダム化研究：アルコール摂取・タバコと心血管疾患の関連性

観察研究では、アルコール摂取とCVDとの間に複雑な関係が示されており、軽度から中等度のアルコール摂取がMIとCHDのリスクを中等度に低下させると報告している研究もある。

 同様に、メタアナリシスや短期試験では、アルコール摂取と高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の増加などのCVD危険因子との関連が示唆されているが、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）やトリグリセリド（TRG）との関連は明らかではない。

観察研究は潜在的な交絡因子や逆因果関係の影響を受けやすく、因果関係の推論が困難

暴露と結果の間の潜在的な因果推論を調査するための代替戦略の一つとして、メンデル無作為化（MR）分析が考えられる。MR は、アウトカムの発症前に確立され、交絡因子とは比較的独立しているランダムな遺伝的変異を、関心のある健康アウトカムに対するリスク因子曝露の因果関係を評価するための曝露の手段として利用。

他の脂質やリポ蛋白質を考慮したMultivariable Mendelian randomization (MVMR) モデルではLDL-Cの効果が減衰していることを発見などこの手法の意義に評価が高まっている。

2サンプルのsingle-variable Mendelian randomization (SVMR) aおよびMVMR解析で幅広い範囲のCVD転帰と危険因子を対象に、アルコール消費量、タバコ喫煙、CVDとの間の総合的な関係と直接的な関係の両方を包括的に調査

Evaluating the relationship between alcohol consumption, tobacco use, and cardiovascular disease: A multivariable Mendelian randomization study

Daniel B. Rosoff, et al.

PLos Medicine, https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003410

大規模な公開ゲノムワイド関連研究（GWAS）（研究参加者を合わせた120万人以上の結果）を用いて、2標本の単変量メンデルランダム化（SVMR）と多変量メンデルランダム化（MVMR）を実施し、アルコール消費と喫煙が広範囲のCVD危険因子と転帰に及ぼす独立した影響を同時に評価した。

相補的メンデル無作為化（MR）法を含む複数の感度解析、および二次的なアルコール消費量と喫煙のデータセットを使用した。

SVMRにより、アルコール消費の遺伝的素因が高密度リポ蛋白質コレステロール（HDL-C）（β0.40、95％信頼区間（CI）、0.04-0.47、P値=1.72×10<suo>-28</sup>）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、95％CI、-0.23）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、β-0.23）を含むCVDリスク因子と関連していることが示された。 23、95％信頼区間（CI）、-0.30、-0.15、P値=4.69 × 10^-10）、自動収縮期血圧（BP）測定（β0.11、95％CI、0.03-0.18、P値=4.72 × 10^-3）、および自動拡張期血圧測定（β0.09、95％CI、0.03-0.16、P値=5.24 × 10-3） .

逆に、遺伝的に予測された喫煙はTRGの増加と関連していた（β0.097、95％CI、0.014-0.027、P値=6.59×10^-12） 。

アルコール摂取は心筋梗塞（MI）と冠動脈性心疾患（CHD）リスク（MIオッズ比（OR）=1.24、95％CI、1.03-1.50、P値=0.02；CHD OR=1.21、95％CI、1.01-1.45、P値=0.04）の増加とも関連していたが、その影響は喫煙を調整したMVMRでは減衰していた。

逆に、アルコールは冠動脈硬化との関連を維持していた（OR 1.02、95％CI、1.01-1.03、P値＝5.56×10-4）。

一方、飲酒量を調整した後も、喫煙はMI（OR = 1.84、95％CI、1.43、2.37、P値 = 2.0×10-6 ）、CHD（OR = 1.64、95％CI、1.28-2.09、P値 = 5.56×10-4 ）を含むいくつかのCVD転帰との関連を維持していた。 28-2.09、P値＝8.07 × 10-5 ）、心不全（HF）（OR＝1.61、95％CI、1.32-1.95、P値＝1.9 × 10-6 ）、および大動脈のアテローム性動脈硬化症（OR＝2.4、95％CI、1.41-4.07、P値＝0.003）。

注目すべきは、FinnGenコホートデータを使用して、喫煙とMI（OR = 1.77、95％CI、1.10-2.84、P値 = 0.02）、HF（OR = 1.67、95％CI、1.14-2.46、P値 = 0.008）、末梢動脈疾患（PAD）（OR = 2.35、95％CI、1.38-4.01、P値 = 0.002）を含むいくつかのCVDアウトカムとの関連性を再現することができたことである。

本研究の主な制限事項としては、測定されていない交絡因子によるバイアスの可能性、アルコール消費量とCVDリスクの間の潜在的な非線形関係を調査するためのサマリーレベルのMRが不可能であること、およびUK Biobank（UKB）の他の集団への一般化可能性が挙げられる。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

アルコールと高血圧の関連

• 性別で、低レベルのアルコール摂取量でアルコールと高血圧の関係の関連性異なる
• 黒人はアジア人や白人に比べて高血圧リスクが高い
• 高血圧リスクはアルコール飲料の種類によって異なる

エタノール摂取量5.1-10g/日では有意差は無かったが、それ以外ではワイン、ビールとリキュール類では高血圧リスクが異なる


他、アジア人種にこだわれば、エタノール摂取少なくても影響が大きいようだ



Race- and sex-specific association between alcohol consumption and hypertension in 22 cohort studies: A systematic review and meta-analysis
Feiyan Liu, et al
Nutrition,Metabolism & Cardiovascular Diseases
https://www.nmcd-journal.com/article/S0939-4753(20)30100-9/fulltext
DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2020.03.018
https://www.nmcd-journal.com/article/S0939-4753(20)30100-9/fulltext




【背景と目的】アルコール依存症と高血圧の関係はよく知られているが、女性が保護効果を持つのか、それとも人種や飲用飲料の種類が影響を与えるのかは不明なままである。性と人種の影響を考慮して、総飲酒量または飲料別飲酒量と偶発的な高血圧の関係を定量化すること。

【研究方法と結果】PubMedおよびEmbaseデータベースに掲載された論文のうち、公開日に制限のないものを対象とした。プールされた相対リスク（RR）と95％信頼区間（CI）をランダム効果モデルを用いて計算した。
制限3次スプライン回帰モデル（restricted cubic spline regression model）で量反応関係モデル化
22論文(31研究)、414,477名の被験者


高血圧リスクは、エタノール摂取 5.1-1.0g/日の量で、liquor(蒸留酒)、ワイン、ビールで各々異なるリスク (P_{-across subgroups} = 0.002).

高血圧リスクは、摂取量 10g/日の量あたりで、男性 vs 女性でも異なる　(RR: 1.14, 95% CI: 1.07, 1.20 vs 0.98, 95% CI: 0.89, 1.06)

白人、黒人、アジア人種において、摂取量 10g/日の量あたりで、アルコールと高血圧の線形関連　(P_-linearity = 0.017、0.035、＜0.001)で、高血圧リスク比:RRは、アジア人種　1.06 (95% CI: 1.04, 1.08)、黒人 1.14 (95% CI: 1.01, 1.28)、白人 1.06 (95% CI: 1.01, 1.10)

【結論】
摂取量少ないレベルでは性別によりアルコールの高血圧相関性を影響を受け、女性に於けるアルコール摂取の防御的効果のエビデンスを見いだせず
黒人はアジア人種、白人より高血圧リスクを同量のエタノール摂取でも受けやすい

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アルコール群のサンプルが不足していたり、用量反応解析のデータがなかったりしたため、飲料別のアルコール摂取量と高血圧の関連をカテゴリー別に解析した（表1）。高血圧のRRは、ワインやビールの摂取量が少ないと非飲酒者に比べてわずかに低下した。1日の純エタノール摂取量が15gを超えると、ワインやビールの消費に伴う高血圧のRRは著しく増加した。しかし、酒類摂取量が少ない場合でも高血圧のRRは増加した。高血圧のRRは、エタノール消費量のカテゴリーごとに、ビールやワインよりも酒類の方が高くなっていた。これらの飲料別のRRの差は、サブグループ5.1e10g/dを除いて統計的に有意ではなかったが（P-クロスサブグループZ 0.002）、これらの結果は、少なくとも低レベルのアルコール消費量では、酒類はワインやビールよりも高血圧のリスクが高いことを示唆している。

アルコール離脱症候群が高度ほど、アルコール依存治療としてのガバペンチン有効

ガバペンチンはユニークな作用で、急性アルコール離脱症状、アルコール症解毒後短期的再発予防効果を認める。

アルコール離脱症候群が高度ほど、アルコール依存治療としてのガバペンチン有効という福音？


2014年11月から2018年6月実施の二重盲検無作為臨床試験にてアルコール離脱症候群成人のアルコール依存症（AUD）の治療におけるガバペンチンの有効性研究
16週間の治療期間でアカデミック外来でのスクリーニングおよび治療を受けた被験者

AUDのためのDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition) criteriaの基準を満たしAUD介入をせず、3日間の禁酒直後のアルコール離脱クライテリアを満たす96名をランダム化


ガバペンチン対プラシーボは、完全な禁酒と飲酒数減少例数著しい増加あり

治療前のアルコール離脱症状程度の高い場合は、この効果を最も顕著

プラシーボ群の参加者の1％と比較して、ガバペンチンでアルコール離脱症状が高い参加者の41％で禁酒。アルコール使用障害の場合の禁酒例増加し、飲酒を減らすガバペンチンの有効性が裏付けられた。

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ガバペンチンはユニークな薬理学的特性、voltage-sensitiveなカルシウムチャンネル(α2δ−1部位)への結合し機能発現し、receptor trafficking(https://www.pnas.org/content/105/9/3628)にも影響を与える

We now show that Gabapentin (GBP)  is an inhibitor of VGCC(Voltage-gated Ca2+channels ) trafficking, rather than a direct inhibitor of calcium currents, and thus exerts its inhibitory effects primarily on intracellular α2δ subunits. We have shown that α2δ subunits have their main effect on VGCC trafficking, and that the von Willebrand factor-A (VWA) domain is key to this process. It is notable that GBP binds to the two α2δ subunits that have VWA domains with perfect metal-ion adhesion site (MIDAS) motifs . It has been postulated that all such VWA domains undergo a conformational change on binding the protein ligand of this domain , and one might speculate that gabapentinoid drugs could interfere with this function of the VWA domain. The reduction in cell-surface expression of α2δ-2 and CaV2.1 in the presence of GBP and the reduced colocalization of R282A-α2δ-2 with CaV2.2 provides supporting evidence for this hypothesis.

file:///Users/yoichimakise/Downloads/HirosakiMedJ_66(2-4)_105.pdf

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Efficacy of Gabapentin for the Treatment of Alcohol Use Disorder in Patients With Alcohol Withdrawal Symptoms
A Randomized Clinical Trial
Raymond F. Anton, et al.
JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0249
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2762700

ガバペンチン 1200mg/d経口 vs プラシーボ

96名のランダム化個人のうち、90例評価可能(ガバペンチン群 44 vs プラシーボ群 46) 平均(SD)年齢 49.6(10.1)歳、男性 69名(77%)、白人 85(94%)

評価可能被験者はベースラインでの重度飲酒(女性　4ドリンク数/日、男性　5ドリンク数/日以上）日数　83%でDSM(第5版)からのアルコール離脱症候群クライテリア4.5に一致


重度飲酒日数無しはプラシーボ群に比較してガバペンチン治療では症例数多く( 12/44 [27%] vs プラシーボ 4/46 [9%] ; 差 18.6% (95% CI, 3.1-34.1; P = .02; number needed to treat [NNT], 5.4)、トータルな禁酒も多い ( 8/44 [18%] vs プラシーボ 2/46 [4%], 差 13.8%  (95% CI, 1.0-26.7; P = .04; NNT, 6.2)

研究前の高度アルコール離脱症候群ではガバペンチンの効果、すなわち、重度飲酒日数無し (P ＜ .02; NNT, 3.1)やトータルの禁酒 (P = .003; NNT, 2.7) はいずれも高率であるが、アルコール離脱症候群低度では、有意差認めず


これら知見は他の飲酒変数でも同様で、ガバペンチンはアルコール離脱症候群高度でのみより多くの有効性をしめす

ガバペンチンではふらつきに注意必要だがこれによる有効性への影響は与えず

心房細動患者の禁酒の重要性：禁酒で洞調律半減

多施設前向きopen-label、ランダム化対照化トライアル：オーストラリア6病院

週間標準ドリンク数(純アルコール 12gほどを1標準数とする） 10以上の週間飲酒者で、発作性あるいは持続性心房細動を有する症例を1：1で割り付けし、禁酒 vs 通常飲酒で比較




Alcohol Abstinence in Drinkers with Atrial Fibrillation
List of authors.
Aleksandr Voskoboinik, et al.
N Engl J Med 2020; 382:20-28
DOI: 10.1056/NEJMoa1817591

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アルコールの過剰摂取は、偶発的な心房細動および有害な心房リモデリングと相関しているため、研究者らは、禁酒が心房細動の二次予防に及ぼす影響を調査しました。この試験は、オーストラリアの6つの病院で実施されました。この調査では、1週間に10杯以上の標準飲料を摂取し（純粋なアルコールが12 g近く含まれる標準飲料1杯）、ベースライン洞調律で発作性または持続性の心房細動のある成人を、アルコールを控えるか継続するかをランダムに割り当てました1：1の比率での通常のアルコール消費量。ランダム化された140人の個人（平均[±SD]年齢：62±9歳）のうち、70人は禁酒グループに割り当てられ、70人は対照グループに割り当てられました。 2週間のブランキング期間後、禁酒グループの70人中37人、対照グループの70人中51人で心房細動が再発しました。心房細動の常飲者の間で、アルコールの禁酒は不整脈の再発を減少させました。

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心房細動リスク要素としての飲酒と、心房細動患者の禁酒の重要性が改めて明らかになった

アスピリン喘息とアルコール誘発喘息

日本では、アスピリン喘息の呼称が一般的だが、 aspirin-exacerbated respiratory disease. （AERD）の呼称が一般的　そのレビュー

Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease
N Engl J Med 2018; 379:1060-1070
DOI: 10.1056/NEJMra1712125

Most patients with AERD are unable to drink alcoholic beverages without having upper- or lower-airway hypersensitivity reactions; the underlying mechanism is unclear. Although some patients report reactivity to any alcoholic beverage, red wine and beer cause reactions in the vast majority of patients, suggesting additional contributions beyond the ethanol component.

要するに、"アスピリン喘息の多くの患者が、アルコール飲料、赤ワイン、ビール飲用困難で、アルコール飲用への過敏、エタノール成分あけでない付加的な寄与が関与。”


以前、日本人には"アルコール誘発喘息”が多い事は知られている。
https://www.jstage.jst.go.jp/article/arerugi/57/1/57_KJ00004840309/_pdf


ことさらに、アスピリン喘息とリンクすること無かったと思うので・・・この部分に興味を持った

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アルコールは上下気道の宿主防御へ集合的に影響を与えるが、喘息のような特定疾患へのその意義は明確ではない(Ayres 1987)、だが、歴史上エジプトのパピルス記載された紀元前2千年まで遡ることができる。
現代の疫学データで、慢性重度飲酒と喘息での全死亡率・入院のオッズ比増加の関連性があるが、喘息コントロールとアルコール使用の直接相関は検討されてない (Sumino et al. 2014)(Sumino K, O'Brian K, Bartle B, Au DH, Castro M, Lee TA J Asthma. 2014 Apr; 51(3):306-14.).
アルコールそのものが気道過敏性を誘発するようではなく、アルコール飲料の添加物が喘息誘発すると示唆された(Breslin AB, Hendrick DJ, Pepys J Clin Allergy. 1973 Mar; 3(1):71-82.)
同様な知見が赤ワインの作用についても示されている(Vally H, de Klerk N, Thompson PJ J Allergy Clin Immunol. 2000 Mar; 105(3):462-7.)。だが、まだ結論づけまでは至らなず、例えば動物モデルでアレルギー感作マウスではアルコール暴露が喘息様炎症を肺に生じさせ、BAL中特定炎症細胞（好酸球など）増加が示され、ムチンなどの粘液成分増加、小気道の収縮が示されている。この作用はアルコール暴露マウスではみられなかったが、アレルゲン感作されてないことから潜在的アレルギー要素において気道過敏性を生じうる。
アルコールに影響を受けやすいphenotypeの存在の可能性、アスピリン感受性喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患が喘息の10％未満に存在し、治療困難な重度喘息となりやすい症例で、アルコール有機性呼吸器症状は、アスピリン増悪呼吸器疾患患者でアスピリン耐用喘息患者より非対称に多く存在する(Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Nov; 89(5):474-8.)。
アルコールの潜在的irritant要素が影響を与えるか、気管支拡張作用が影響を与えるか疾患サブタイプにより異なるのだろう

Alcohol and the Lung　Alcohol Resv.38(2); 2017PMC5513688

飲酒するほど肺炎にかかる

昨日（"愛酒の日”）に　飲酒に健康上良いこと無しを紹介したが
さらに、とどめ


Alcohol and the risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis
Simou E, et al. BMJ Open 2018;8:e022344.
 doi:10.1136/bmjopen-2018-022344
https://bmjopen.bmj.com/content/bmjopen/8/8/e022344.full.pdf

目的 アルコール摂取と市中肺炎(CAP)リスクの関連性程度推定：システマティック・レビュー＆メタアナリシス

デザイン Systematic review and meta-analysis.

研究方法 包括的研究：Medline、 Embase、 Web of Science　1985 and 2017
random-effects meta-analysisをpooled effect size推定のため使用、量依存関連性も検討

結果　レビューにて17の文献を引用可能として採用、うち14はpooled可能として検証。
14研究のメタアナリシスにてアルコール飲用もしくは飲用量多いほどＣＡＰリスク83％増加（相対リスク 1.83, 95% CI 1.30 - 2.57)

研究間heterogeneityあり、研究項目要素に一部差異がありそれが関与（共役要素補正・肺炎診断：臨床 vs 死亡）

1日あたりアルコール10−20ｇ摂取増加毎、ＣＡＰリスク8％増加するという量依存関連性認める


結論　これら治験はアルコール摂取のＣＡＰ（市中肺炎）リスク示唆
故に、政策的にアルコール摂取を減らし市中肺炎発生を減少するべき

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マッサンの時代から、アルコール業界はメディア戦略が主戦場
故に、アルコールに都合の悪いことは、新聞でさえ扱わない

で、政治家たちも、サントリーなど製造メーカースポンサーとなっていて、政策上アルコール節制に前向きでない。

最近、芋焼酎産地の大学なんて研究費目当てにアルコール業界に媚びうることしかしてないし・・・

飲酒に健康上良いこと無し

・・・といいながら、飲み続けるんだけど・・・


さらに、今日

8月24日は「愛酒の日」！

だそうで・・・

ある面、タイムリーな話・・・


Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 -
The Lancet AccessPublished:August 23, 2018
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31310-2


この図が全てを物語っている。健康へのベネフィット認めない。少量なら健康に良いというのは間違い




2016年において、世界的に飲酒は7番目の死亡・DALYs主要リスク要素
年齢補正下において、女性死亡の2.2% (95% uncertainty interval [UI] 1.5–3.0) に関わり、男性では 6.8% (5.8-8.0%)に関わる。

同年、15−49歳では、アルコール使用は世界的に最も多いリスク要素で、女性死亡　3.8% (95% UI 3.2–4.3)、男性 12.2% (10.8-13.6)に関わる

15−49歳では、 女性のattributable DALYsは 2.3%(95% UI 2.0-2.6)、男性 8.9% (7.8-9.9)、この年齢群の3大死亡要素は、結核 (1.4% [95% UI 1.0–1.7]、交通外傷 (1.2% [0.7–1.9])、自傷(1.1% [0.6–1.5])




日本は結構な大酒国家





50歳以上では、癌がアルコール関連死上最高比率で 女性　27.1% (95% UI 21.3-33.3)、男性 18.9% (15.3-22.6)

有害性最小化するアルコールレベルは、健康アウトカム横断的にみれば、ゼロ( 95% UI 0.0-0.8)　ドリンク/週

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健康上、アルコール摂取量は"無し”が望ましい

アルコール依存のメカニズム：扁桃体GABAクリアランス障害

アルコール関連問題にまでなるのは人口の10-15%のみに限定される。飲酒機会に遭遇する時に人によって行動のレパートリーは薬物報酬(drug reward)と健康的な変容との間に無数の選択下にある。Augierらはアルコール依存ラットに着眼し選択行動手順を確立し、少数のラットでは（ラットにとっては）高価値の砂糖などの選択肢があるのに、アルコール自己投与を続けることを見いだした。

少数派が人の臨床的状況に類似した行動trait(特性）顕著で、アルコール獲得と不利益な状況あるのに使用継続する高度のモチベーション
この原因は中央扁桃体のGABAクリアランスの障害による
剖検組織解析でヒトのアルコール症でも同様の病理が示されている。



A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward
Science 22 Jun 2018: Vol. 360, Issue 6395, pp. 1321-1326
DOI: 10.1126/science.aao1157

アルコール依存はヒトのreward上アルコール選択を導くことから生じる。高価値rewardよりアルコールを選択するラットは 〜15%存在


扁桃体でGABA transporter GAT-3発現はアルコール依存ラットにおいて選択的に減少

一方このtransciptノックダウンでアルコールより糖水を選ぶように本来の選択に戻る

GAT-3 発現は、アルコール依存患者においてそれ以外と比べ中心扁桃で選択的に減少、扁桃体でのGABAクリアランス障害が、種を超えて、関与しているようで、新しい治療手段のターゲットとなるかも

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重度飲酒は早年発症認知症リスク

フランスのコホート後顧的研究で、重度飲酒は全ての型の認知症にとって重大なリスク要素であると示唆報告。65歳未満の認知症、すなわち、早年発症認知症の5万7千名のうち、アルコール関連認知症は39％に及び、18％はアルコール使用障害



Contribution of alcohol use disorders to the burden of dementia in France 2008–13: a nationwide retrospective cohort study
Michaël Schwarzinger, et al. for the show QalyDays Study Group
The Lancet Public Health
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(18)30022-7
www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(18)30022-7/fulltext


フランスの後顧的国内コホート 2008-2013年
プライマリ暴露はアルコール使用障害と主要アウトカムは認知症(ICD, 10　退院時診断コード）

2008-2013年フランス病院退院 31,624,156成人中、認知症診断 1,109,343名を検討対象

早年発症認知症　57,353(5.2%)、多くは定義でアルコール関連(22,338 [38.9%)あるいは、アルコール使用障害の付加的診断(10,115 [17.6%])

アルコール使用障害は認知症発症の修正可能なリスク要素として強力で、補正ハザード比 女性 3.34 (95% CI, 3.28 - 3.4)、男性 3.36 (3.31 - 3.41)

アルコール使用障害は男女とも認知症発症と、認知症症例定義（アルツハイマー病を含む）の高齢者研究群でも感度分析でも相関認める (補正ハザード比 1.7)

アルコール使用は、認知症発症の他のリスク要素全てに有意相関 p＜0.0001

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考えてみたら、認知症は高齢化社会において最大の問題と言いながら、修正しうるリスク要素である、アルコール使用は放置状況している。　認知症に関わる行政コスト増大が見込まれるなら、酒税を大幅アップし、飲酒者に行動変容をもたらす行政努力をすべきだと思う。


アジア人はそもそもアセトアルデヒド脱水素酵素欠落確率高く、フランス人よりはるかにリスキーなはずである

休肝日の合理性は中等度以下の飲酒者のみ 重度飲酒者には休肝日効用なさそう

 アルコール指導の定番　｢休肝日を作ってください｣に科学的根拠あるか？　従来から疑問だったが、この報告はこれを払拭してくれると期待

 商用サイトで紹介あった文献なので・・・承知している方多いと思うが・・・　

休肝日の効用は軽度・中等度(300g/週未満)飲酒限定のようだ・・・


本邦の大規模前向き研究 10万名超 (40-69歳、平均 18.2年間、死亡数 15,203）


Impact of Alcohol Intake and Drinking Patterns on Mortality From All Causes and Major Causes of Death in a Japanese Population
Eiko Saito,  et al.
Journal of Epidemiology Article ID: JE20160200
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jea/advpub/0/advpub_JE20160200/_article


アルコール摂取と死亡率の関連（アルコール飲料無しを参照値、ハザード比比較 [HR] )

男性

• 機会飲酒のみ 　0.74; 95% 信頼区間[CI], 0.68–0.80
• 1–149g=week　 0.76; 95% CI, 0.71–0.81
• 150–299 g=week 　 0.75; 95% CI, 0.70–0.80
• 300–449 g=week　0.84; 95% CI, 0.78–0.91
• 450–599 g=week　0.92; 95% CI, 0.83–1.01
• ≥600g=week　1.19; 95% CI, 1.07–1.32)

女性も同様

• 機会飲酒のみ 0.75; 95% CI, 0.70–0.82
• 1–149 g=week  0.80; 95% CI, 0.73–0.88
• 150–299 g=week 0.91; 95% CI, 0.74–1.13
• 300–449 g=week 1.04; 95% CI, 0.73–1.48
• ≥450 g=week 1.59; 95% CI, 1.07–2.38)

現行飲酒者において、アルコール摂取と全原因死亡リスク、癌死亡リスク、心血管死亡リスクは線形増加を男女で示すが、男性においては心疾患はそうではない


休肝日をとることは男性において癌・心血管死亡リスク低下相関をみとめる

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有意差があるのはこの黄色の部分のみ

軽度飲酒のがん死亡リスク増加、中等度飲酒の全原因死亡リスクのみ

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重度飲酒においては休肝日事態に意味が無い可能性！


飲み過ぎを

アルコールは中等量でも脳機能・構造に悪影響

中等度アルコール摂取でも、脳梁微小構造破壊し、言語流暢性を悪化させ、海馬容積を減少

序文には、　9−18units (72-144 g)/週程度をアルコール中等度摂取として定義と書かれている。




Moderate alcohol consumption as risk factor for adverse brain outcomes and cognitive decline: longitudinal cohort study
BMJ 2017; 357 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j2353 (Published 06 June 2017) Cite this as: BMJ 2017;357:j2353

目的：中等度アルコール摂取は脳の構造・機能へ、好影響？悪影響？関連無し？


デザイン：観察コホート研究、週間アルコール摂取量と30年間反復測定認知パフォーマンス(1985-2015)。multimodal MRIを研究エンドポイントで遂行(2012-2015)


セッティング：英国Whitehall II cohort(Whitehall II imaging sub-study)登録地域住居成人


被検者：研究ベースライン 55名男女 平均年齢 43.0 (SD 5.4)歳、 CAGE screening質問紙によるアルコール依存含まずフォローアップ時MRI施行安全に遂行。23名を画像データ未施行・質不良、gross 構造異常(brain cystなど）で除外、アルコール使用・社会住民統計・健康・認知データ不備故に23名除外


主要アウトカム測定：脳構造測定：海馬萎縮、灰白質密度、白質微小構造。機能測定：スキャニング時の認知機能減衰、横断的認知パフォーマンス


結果：30年間フォローアップのアルコール摂取量増加ほど海馬萎縮オッズ増加し量依存的である

下戸に比べ週30unit以上の飲酒消費で最もリスク高い (オッズ比 5.8, 95% 信頼区間 1.8 to 18.6; P≤0.001)が、中等度(14-21 units/週)でも3倍もの右側海馬萎縮オッズ (3.4, 1.4 to 8.1; P=0.007)。

1〜 7未満 units/週の軽度飲酒でも予防的効果認めず


アルコール摂取重度ほど脳梁 microstructure difference(corpus callosum mean diffusivity:白質密度喪失のより鋭敏なマーカー))、言語流暢性:lexical fluencyの迅速減衰増加 と関連。cross-section認知機能、長軸的意味流暢性(semantic fluency)や言語回想との関連性は認めず



<7 abstinence.="" alcohol="" also="" and="" associated="" association="" br="" callosum="" changes="" cognitive="" corpus="" cross="" decline="" differences="" faster="" fluency.="" fluency="" found="" higher="" in="" lexical="" longitudinal="" microstructure="" no="" or="" over="" performance="" recall.="" sectional="" semantic="" units="" use="" was="" week="" with="" word="">
<7 abstinence.="" alcohol="" also="" and="" associated="" association="" br="" callosum="" changes="" cognitive="" corpus="" cross="" decline="" differences="" faster="" fluency.="" fluency="" found="" higher="" in="" lexical="" longitudinal="" microstructure="" no="" or="" over="" performance="" recall.="" sectional="" semantic="" units="" use="" was="" week="" with="" word="">結論：アルコール摂取は、中等量であろうとも、海馬萎縮を含む脳の機能として悪いことと関連する。これらの結果は、英国や米国の摂取制限推奨をサポートするものである

<7 abstinence.="" alcohol="" also="" and="" associated="" association="" br="" callosum="" changes="" cognitive="" corpus="" cross="" decline="" differences="" faster="" fluency.="" fluency="" found="" higher="" in="" lexical="" longitudinal="" microstructure="" no="" or="" over="" performance="" recall.="" sectional="" semantic="" units="" use="" was="" week="" with="" word="">

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<7 abstinence.="" alcohol="" also="" and="" associated="" association="" br="" callosum="" changes="" cognitive="" corpus="" cross="" decline="" differences="" faster="" fluency.="" fluency="" found="" higher="" in="" lexical="" longitudinal="" microstructure="" no="" or="" over="" performance="" recall.="" sectional="" semantic="" units="" use="" was="" week="" with="" word=""> 

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なんだか、身につまされる


タバコは最重要事項だが、アルコールに関しても国はregulation設定すべきである

尿酸とアルコール性肝障害の関連：尿酸・ATPはアルコール性肝障害の肝細胞・免疫細胞クロストークを介在する

 尿酸とアルコール性肝障害の関連

NLRP3インフラマソームは、鋭利な末端を有する刺激性粒子である尿酸結晶やアスベストなどによってリソソームの膜が損傷を受けた際には過度に活性化し、重篤な組織障害を引き起こす。よって、NLRP3インフラマソームは、感染症や炎症性疾患の有力な治療標的と考えられている。

・・・痛風治療薬である微小管重合阻害剤コルヒチンが尿酸結晶によるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制する機序を明らかにした 

http://shushoku-signal.com/soshiki/kobo/saito.html


アルコール性肝障害は可逆性のステージから進行するには炎症プロセスが必須。腸管から肝臓へのLPSのtranslocationがアルコール性肝障害の炎症プロセスに必要とまでは分かっていたが、炎症に必要な内因・代謝的危険信号は不明であった。


内因性代謝性危険シグナルである、尿酸、ATPが、肝細胞と免疫細胞の炎症性クロストークに関わり、アルコール誘因肝障害にクリティカルな役割を果たしていることが分かった。



Metabolic danger signals, uric acid and ATP, mediate inflammatory cross-talk between hepatocytes and immune cells in alcoholic liver disease
Jan Petrasek, et. al.
JLB,Published online before print May 1, 2015

尿酸とATPが主要な炎症誘発危険シグナルであることを、健康ボランティアあるいはヒト肝細胞へのエタノール暴露にて評価。in vitroでは、NLRP3欠損マウスにエタノール食を与え、尿酸、ATPのシグナリングダウンストリーム評価。
肝細胞が内因性炎症性シグナルの重要な発生源であることが示され、障害幹細胞と免疫細胞間のパラクライン炎症クロストークにおいて尿酸、ATPが介在している。IL-1β、TNF-α発現増加する。尿酸・ATPのリガンドセンシング成分であるNLRP3欠損マウスでは、アルコール肝障害予防的にとなり、肝障害・脂肪肝が減少する。

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非アルコール性脂肪肝疾患は？




http://www.nature.com/nri/journal/v9/n4/box/nri2510_BX2.html

ヨーロッパ人種：目の色とアルコール依存症になりやすさの関係

あくまでもヨーロッパ人種の話だけど、目の色（医学的には虹彩の色）はアルコール依存性影響を与える。



ヨーロッパ人種に多いが、米国ではこの比率が劇的に減少しているという・・・その人たちは、アルコール依存症に関連する遺伝子と関連するらしい。

Wikipedia

ブルーの目は遺伝的に劣性であり、学者エイバーグとその研究者達は論文をヒューマン・ジェネティックスに発表し、OCA2遺伝子の触媒と考えられているHERC2遺伝子の8番目のイントロンがOCA2遺伝子の働きを抑えメラニン色素の形成を減らしているとした。

Eye color: A potential indicator of alcohol dependence risk in European Americans
Arvis Sulovari , et. al.
American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics
Volume 168, Issue 5, pages 347–353, July 2015

アルコール依存症と blue eye colorの相関みとめ、brown eyeに比べオッズ比　1.83 (1.31 - 2.57 ) , p = 0.0005
network-based analysisでも有意で、目の色の遺伝子とアルコール依存遺伝子の間の遺伝的相互関係認めた。

アルコール依存GABA受容体遺伝子クラスター、GABRB3/GABRG3、目の色の遺伝子　OCA2/HERC2ににlinkage disequilibrium（連鎖不均衡）エビデンス有り、同様にアルコール依存症関連GRM5と色素沈着関連TYRにも存在。

この住民フェノタイプ、ネットワーク、連鎖不均衡解析にて、目の色とアルコール依存との関連性が明らかになった。

飲酒猿仮説：類人猿どころか猿から人はアルコールをたしなむ

drunken monkey hypothesis：エタノールを代謝する能力ってなんのためにそんざいしてるのか？という疑問に対して、熟した、発酵された果物にホモサピエンスの先祖時代から受け継いでいるという仮説。


Tools to tipple: ethanol ingestion by wild chimpanzees using leaf-sponges
Kimberley J. Hockings, et. al.
Royal Society Open Science DOI: 10.1098/rsos.150150 Published 9 June 2015


西アフリカで野生チンパンジーによるパームからのエタノールの長期・反復摂取の報告

アルコール分平均3.1％で、最大6.9％
ビール程度の濃度にはなるようだ

パームワイン：ヤシ酒



Wild chimpanzees drink alcoholic palm wine — and get tipsy — just like humans
http://www.washingtonpost.com/news/speaking-of-science/wp/2015/06/11/wild-chimpanzees-drink-alcoholic-palm-wine-and-get-tipsy-just-like-humans/

高齢者：アルコール中東量摂取でも心構造、心機能に悪影響を与える

軽度ならアルコール摂取は健康に良い・・・というのが高齢者に当てはまるか？

高齢者の場合、特に女性では、アルコールの中東量摂取でも心臓に障害を与えることは確かなようだ


Relationship Between Alcohol Consumption and Cardiac Structure and Function in the Elderly : The Atherosclerosis Risk in Communities Study
Alexandra Gonçalves, Pardeep S. Jhund, Brian Claggett, Amil M. Shah, Suma Konety, Kenneth Butler, et. al.
Circ Cardiovasc Imaging. 2015;8:e002846 originally published May 26, 2015, doi:10.1161/CIRCIMAGING.114.002846

背景—　過剰なアルコール摂取は、心筋症と関連するが、中等度のアルコール摂取と心臓の構造・機能への影響は広く知られてない


研究方法・結果—ARIC（ Atherosclerosis Risk in Communities ）研究　 visit 5からの登録4466 名の経胸部エコー施行被験者、除外はアルコール飲酒歴のみの者と重篤な弁膜疾患患者
４つのカテゴリー分類：　自己報告に基づく　非飲酒、　週毎７ドリンク以下、７〜１４ドリンク、１４ドリンク以上

心臓構造機能測定、性別層別、寄与要素補正をアルコール関連性で調査

男女とも、アルコール摂取量増加と左室拡張期・収縮期径の大きさ、左室径の大きさと相関　(P < 0.05)
男性では、アルコール摂取増加毎、カテゴリー毎に、左室心筋量増加　 (8.2±3.8 g per consumption category; P=0.029）、E/E′ 比増加 (0.82±0.33 　; P=0.014)
女性では、左室駆出率低下　 (−1.9±0.6% /カテゴリー増加毎; P=0.002) 、そして傾向にとどまるが、左室全般長軸Strain悪化　 (カテゴリー増加毎　0.45±0.25% ; P=0.07). 


結論—　高齢地域居住者において、アルコール摂取は軽度心臓構造・心臓機能変化と関連し、女性では男性よりアルコールによる心臓毒性が生じやすい

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年とったらアルコールも控えろってことらしい・・・　

米国では、アルコール１４g（１８ｍｌ）を標準ドリンクとするそうだから、焼酎アルコール含量２５％で、１ドリンクで済ますには１８ｍｌ×４＝７２ｍｌが１日あたりの１ドリンク量

ところで、アルコールの単位数ってのが国毎に違うので、Drinksという単位を学術論文で使うって避けて欲しいと思うのは渡しだけだろうか？英国、米国、オーストラリア、日本全て異なる。

https://en.wikipedia.org/wiki/Standard_drink

東アジアに多いアルコール解毒酵素ALD2変異と冠動脈痙攣性狭心症との関係

東アジアに多い、冠動脈痙攣性狭心症


アルコールで顔面紅潮する頻度が多く、主にvariant aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2*2) genotypeによるもの


この２つが関連するという報告

East Asian Variant of Aldehyde Dehydrogenase 2 Is Associated With Coronary Spastic Angina
Possible Roles of Reactive Aldehydes and Implications of Alcohol Flushing Syndrome
Yuji Mizuno, 　et. al.
Circulation. 2015; 131: 1665-1673 
Published online before print March 10, 2015, 
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013120

202名の冠動脈内アセチルコリン投与確認冠動脈痙攣性狭心症：CSA　 (男性　119 、女性　83名、平均年齢　66.2±11.4歳）

CSAと対照群を112名、90名と分割

全血由来TaqMANPCRでALD2ジェノタイプ検査、臨床的・検査データは通常方法。

男性頻度、ALD2＊2ジェノタイプキャリア、アルコール紅潮症候群、喫煙、血中尿酸値高値、血中HDL低値が、対照群比較でCSA群頻度多い　(P < 0.001 ,  P < 0.001 ,  P < 0.001 ,  P < 0.001 , P = 0.007 , P < 0.001)

多変量ロジスティック回帰解析にて、ALD2*2 ジェノタイプと、喫煙は有意にCSAと関聯(P < 0.001 , P = 0.024 )

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aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2)遺伝子が抗酸化作用減少をもたらし、冠動脈痙攣を生じやすい・・・というがよく分からん
Circulation.2014; 130: A9412Circulation.2014; 130: A9412(ALDH2*2)

重症アルコール肝障害へのペントキシフィリン投与は生存予後改善せず、ステロイドは短期的効果のみ

重症アルコール肝障害へのペントキシフィリン or プレドニゾロントライアル

1103名対象とする、多施設二重盲検ランダム化2×２区分トライアル

ペントキシフィリンはアルコール性肝障害患者の予後を改善せず
プレドニゾロンは28日目の予後改善の可能性有るが、長期的には改善効果認めず

Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis
Mark R. Thursz, et. al.
for the STOPAH Trial
N Engl J Med 2015; 372:1619-1628April 23, 2015

第28日死亡率
プラシーボ　　17% (45 of 269 patients)

プレドニゾロンｰプラシーボ群　　14% (38 of 266 patients) i
ペントキシフィリンｰプラシーボ群　　19% (50 of 258 patients)
プレドニゾロンｰペントキシフィリン群　13% (35 of 260 patients)



28日死亡率オッズ比
ペントキシフィリン　　1.07 (95% confidence interval [CI], 0.77 to 1.49; P=0.69)
プレドニゾロン　　0.72 (95% CI, 0.52 to 1.01; P=0.06)



90日・1年後において、群間差消失



重度感染　プレドニゾロン群　13％　vs プラシーボ　7％　(P=0.002)

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http://merckmanual.jp/mmpej/sec03/ch025/ch025a.html

アルコール性肝疾患に対する特異的な治療はほとんどない。アルコール性肝炎における副腎皮質ステロイドの有用性については議論されているが，これらの薬剤は最も重症の患者には有用であると思われる。線維化を減少させる薬剤（例，コルヒチン，ペニシラミン），または炎症を抑える薬剤（例，ペントキシフィリン）の有効性は証明されていない。アルコールによる肝臓の高代謝状態が推測される場合，プロピルチオウラシルがいくらか効果を示すかもしれないが，受け入れられたことはない

アルコール脱水素酵素遺伝子変異メンデルランダム化メタ解析：アルコールは少量・中等量でも減らした方が心血管疾患へ好影響

アルコール飲めない、あるいはアルコール摂取量が乏しい状況と関連する遺伝子変異の存在は、心血管特性に良好な影響を与える。

 alcohol dehydrogenase 1B gene (ADH1B)の変異 rs1229984 variant を用い、心血管疾患のアルコールによる原因的役割を検討、 56の疫学的研究のMendelian Randomisationメタ解析

神が与えてくれたランダム介入ともいわれる、交絡要素解消しうる分析法

e.g. http://intmed.exblog.jp/8806036/ 

Association between alcohol and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis based on individual participant data BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4164 (Published 10 July 2014) Cite this as: BMJ 2014;349:g4164

 ADH1B rs1229984のA-alleleキャリアは、非キャリアに比べ、週毎アルコール摂取単位、17.2％少なく (95% 信頼区間 15.6% to 18.9%)、binge drinkingも少ない(odds ratio 0.78 (95% CI 0.73 to 0.84))、そして、下戸頻度が多い(odds ratio 1.27 (1.21 to 1.34))


 Rs1229984 A-allele carrierは、収縮期血圧低く (−0.88 (−1.19 to −0.56) mm Hg)、IL-6値低値 (−5.2% (−7.8 to −2.4%))、ウェスト径 (−0.3 (−0.6 to −0.1) cm)、BMI (−0.17 (−0.24 to −0.10) kg/m2)少ない。


 Rs1229984 A-allele キャリアは、冠動脈性心疾患オッズ比少ない　(odds ratio 0.90 (0.84 to 0.96))



ADH1B rs1229984 A-allele variantの防御的関連性は、アルコール消費量カテゴリー毎比較でも維持する　 (P=0.83 for heterogeneity)



rs1229984との相関性は、卒中病型全体ではないが、虚血性卒中ではオッズ比低い　(odds ratio 0.83 (0.72 to 0.95))

就労可能年齢の1割が、飲酒原因で死亡！ ・・・ アルコールの害は深刻

10名に1人が過剰飲酒原因で死亡
http://www.wfmynews2.com/story/news/local/2-wants-to-know/2014/06/27/wfmy-2wtk-cdc-excessive-drinking/11551031/


過度のアルコール節酒が米国内での早期死亡の主たる原因となってきている。

alcohol-attributable deaths (AAD)：アルコール関連死

years of potential life lost (YPLL)：平均余命（同義）




"Contribution of excessive alcohol consumption to deaths and years of potential life lost in the United States"
Stahre M, et al 
Prev Chronic Dis 2014; 11: 130293. 


平均年時死亡数、平均余命（YPLL)

http://www.cdc.gov/pcd/issues/2014/13_0293.htm#table1_down
 
2006年から2010年まで
AAD年間平均　87,798 (27.9/100,000 population)
YPLL　250万　(831.6/100,000)

年齢補正州毎AAD率は、ニューメキシコ州　51.2/100,000から、ニュージャージー州の 19.1/100,000まで

就労可能年齢成人のうち、　米国内の全死亡数の9.8％が超過飲酒に起因するもので、就労可能者が占めるAAD比率は69％にも及ぶ。