2020年4月1日水曜日

BETonMACE:BETs、すなわち、エピジェネティックメディエーター標的大規模な心血管試験


Effect of Apabetalone Added to Standard Therapy on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients With Recent Acute Coronary Syndrome and Type 2 Diabetes
A Randomized Clinical Trial
Kausik K. Ray, et al. ; for the BETonMACE Investigators and Committees
JAMA. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.3308
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763951





Apabetaloneは、bromodomain and extraterminal protein inhibitorであり、アテローム血栓症に関連する経路に対して良好な効果を示す可能性があると考えられている。第2相臨床試験のデータをプールした結果、臨床的に良好な効果が得られることが示唆されている。

bromodomainはヒストンのアセチル化リジンを認識し,制御タンパク質を集めてクロマチン構造や遺伝子発現を制御する機能が知られているタンパク質ドメインです。bromodomain繰り返し配列および特異的末端配列を持つBET(bromodomain and extra-terminal)ファミリータンパク質としてBRD2,BRD3,BRD4,BRDTが知られており,炎症関連遺伝子発現,細胞分裂,ウイルス/宿主相互作用などの様々な細胞内プロセスにおいて重要な役割を果たしています。 https://www.funakoshi.co.jp/contents/6871
序文:

エピジェネティクスとは、クロマチンが環境に応じて化学修飾を受け、転写に影響を与えるプロセスのことです。そのような変更の一つは、ヒストンタンパク質上のリジン残基のアセチル化です。ブロモドメインおよび末端タンパク質は、アセチル化されたリジン残基を検出して結合し、それによってクロマチンと転写機械の間に分子の足場を形成するエピジェネティックな "reader"のファミリーである。 ブロモドメインおよび末端外タンパク質の Recruitmentは、動脈硬化におけるmaladaptive response(不適応応答)をドライブする遺伝子発現を促進し、炎症、oxidation、補体活性化、血栓形成を促進する可能性がある。Small-molecule bromodomain and extraterminal protein inhibitorは、アテローム性動脈硬化症を含む疾患状態において治療の可能性を秘めている。これらの阻害剤は、 bromodmainとextraterminal protein内の dual bromodomainに結合し、、クロマチンから排除し、その結果、maladaptive gene expressionを減衰させる可能性がある。
Apabetalone は、bromodomain 2に選択的に結合する経口bromodomain and extraterminal inhibitorであり、特にアテローム血栓症に関連している可能性があるbromodomain 2に選択的に結合する。
アパベトアロンを用いた初期の臨床試験では、血漿リポタンパク質と冠動脈硬化性プラークの体積と形態に中程度の効果が認められた。 798名の患者を含む3つのプラセボ対照第2相試験のプール解析では、特に2型糖尿病、高感度C反応性タンパク質レベルの上昇、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルの低さなど、ブロモドメインと末端末端活性の亢進に関連した疾患を有する患者において、アパベトアロンによる主要な心血管系有害事象の減少が示唆された。  この無作為化試験は、最近の急性冠症候群、2型糖尿病、低HDLコレステロール値を有する患者を対象に、標準治療を背景に、アパベトアロンがプラセボと比較して心血管イベントを減少させるかどうかを検証することを目的としたものである。



質問
最近の急性冠症候群患者において、標準治療にアパベトアロン(ブロモドメインおよび末端タンパク質の選択的阻害薬)を追加した場合、重篤な心血管系有害事象のリスクは低下するか?
知見
急性冠症候群、2型糖尿病、低高密度リポ蛋白コレステロール値の患者2425人を対象としたこの無作為化臨床試験では、アパベトアロンをプラセボと比較して標準治療に追加して投与しても、心血管死、非致死的心筋梗塞、脳卒中のリスクを有意に低下させなかった(それぞれ10.3%対12.4%、ハザード比0.82)。

意義
アパベトアロンは急性冠症候群後の主要な心血管系有害事象を有意に減少させなかった。



結論から先に言えば治療効果示せなかった訳だが・・・
過去の暴露事象の記録から将来の反応が促進される生物学的記憶が細胞や器官に残っている。遺伝子発現時この記憶が正常な機能と適応応答を定義する協調的な転写プログラムを生じ、効率的で統合された遺伝子発現が不可欠であり、感染症に対する炎症反応や損傷後の組織修復で明らかなように、細胞記憶は慢性疾患の状態を促進する可能性がある。細胞記憶はまた、炎症や傷害を含む不適応応答を伝播させる危険因子によって、アテローム性動脈硬化などの慢性疾患状態を促進する可能性がある。
エピジェネティクスは生物学的記憶を可能にする。スプール状のヒストン蛋白質の周りにDNAのタイトな巻き上げはスペースを節約しますが、転写は、遺伝子とその調節領域へのアクセスを可能にし、クロマチンに開くために、この複合体を必要とする。歩道に沿って標識を掲示するように、ヒストン上にマークを配置すると、特定の刺激の後にオンまたはオフにする遺伝子を指定し、記録することができる。単純に分解すると、エピジェネティクスは、ライターと消しゴム、どちらかのヒストンマークを配置または削除する酵素、また、転写機械の組み立てを容易にするためにヒストンマークに結合するタンパク質であるリーダーが含まれています。  bromodomain and extraterminal-containing (BET) family—BRD2, BRD3, and BRD4 は、アセチル化リジンヒストンマークと結合して、疾患状態に関与するものを含む転写プログラムを調整するエピジェネティックリーダータンパク質である。
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763949


2型糖尿病,低レベルの高密度リポ蛋白コレステロール(HDL-C),およびrecent 急性冠症候群(ACS)を有する患者2425人への心血管疾患転帰に対するBET阻害剤アパベトアロン(RVX-208)とプラセボの治療の効果について検討
BETonMACEは、BETs、またはエピジェネティックメディエーターを標的とした最初の大規模な心血管試験

心血管疾患に対するET阻害薬のBETonMACE試験は、より深く検討する必要がある。第2相試験の有益性を過度に楽観的に見積もったために、有効性を証明するために必要とされるよりも小規模な試験が実施された可能性がある。
一方
多くの異なるBET阻害剤が開発中で、 ApabetaloneはBETの2つのブロモドメインのうち2番目のブロモドメイン(BD2)を阻害作用、BD2選択的阻害剤はデュアルブロモドメイン(BD1とBD2)阻害とは異なる。BETonMACE におけるBET-directed gene阻害をapabetaloneが阻害するかどうかの基本的疑念があるにもかかわらず、US Food and Drug Administrationは、治療的BET抑制の興味あり潜在的な可能性、ユニークさでapabetalone “breakthrough therapy designation” とgrantを与えた(軽薄さ)。ただ、apabetaloneがエピジェネティックな治療法の約束を果たすことができるかどうかは不明であるが、転写プログラムのエピジェネティックな制御に関与する様々なターゲットによって提示された機会は、さらなる検討の価値がある





https://www.bing.com/videos/search?q=bromodomain+and+extraterminal+protein+inhibitor&&view=detail&mid=E211FE4B3D7579E32EEBE211FE4B3D7579E32EEB&&FORM=VRDGAR&ru=%2Fvideos%2Fsearch%3Fq%3Dbromodomain%2Band%2Bextraterminal%2Bprotein%2Binhibitor%26FORM%3DHDRSC3

bromodomain and extraterminal protein inhibitor





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