コーヒーと頻拍性不整脈は通常関連性なし

 とは言いながら・・・

大規模なコホート研究によると、コーヒーを飲む人は、遺伝的にカフェイン代謝が遅くなる素因がある場合でも、心不整脈を発症するリスクが高くはなかった。代わりに、コーヒーの各カップは、平均4。5年のフォローアップで英国バイオバンク参加者の間で不整脈の発症リスクが3％低い（調整済みHR 0.97、95％CI 0.96-0.98）と関連していた。特に心房細動および/またはフラッター（HR 0.97、95％CI 0.96-0.98）および上室性頻脈（HR 0.96、95％CI 0.94-0.99）でわずかな減少が観察された。メンデルのランダム化研究では、カフェイン代謝関連遺伝子がコーヒー消費と不整脈の関係を変更することは示されなかった。

 限界としては、「より多くのコーヒーを飲んだ人は、年配で、白人で、男性である可能性が高かった。グループとして、彼らはまた、より多くの末梢動脈疾患、癌、喫煙、および飲酒を報告する傾向がありました。研究の著者は、彼らの研究の観察的性質を考えると、残留または測定されていない交絡を排除することはできないことを認めた。」 それと、コーヒー消費量がアンケート調査であること。

さらに、コーヒーとカフェインの違いを認識することが重要ということは強調されるべき。

 

不整脈管理におけるmHealthについての専門家共同ステートメント:心リズム専門家のためのDigital Medical Tools

 不整脈管理におけるmHealthについての専門家共同ステートメント:心リズム専門家のためのDigital Medical Tools | 内科開業医のお勉強日記　III (makise.mobi)

ビデオゲームによる心室性不整脈

別に、映画やテレビドラマでも、日常生活上の情緒的・感情的高揚時も一緒だと思うが、ビデオゲームを悪者にしようとする潜在的動きがある（台風災害時の県知事の反応の悪さより政府の悪口を言う方が流行るメディアのよう・・・タレントやテレビキャスター上がりの知事って・・・）

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電子ゲームプレイ中３人の子供の４つのインスタンスについて報告
３人は10から15歳の男児

• 10歳の例ではelectronic war game 中意識消失　その後学校で心室細動による心停止後catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia （アドレナリン静注チャレンジで判明）、遺伝子変異： ryanodine receptor 2 (RYR2)のencodingのvariant (c.7600C→G, p.Leu2534Val) 
• 15歳の例では、d-TGA・心室中隔欠損のRastelli手術既往で、やはりelectronic war game 中で、勝利時ベッド座位時、presyncope：Rapid monomorphic ventricular tachycardia の診断。EDで除細動。ICD植込・メトプロロール開始。2ヶ月後同じゲームの別エピソードにて再び勝利に近い時、ICDによるsuccessful除細動
• 11歳の例では、友人とelectronic war gameのアニメーション・プレーするときに倒れた。そのときのゲームのステージは覚えてない。自然回復し、QT延長症候群で、家族集積あり、遺伝子検索中

electronic gameは心拍数を大幅に増加し、メンタルストレスと情緒的興奮により心室のaction potentialを短縮し、特にQT延長症候群では、不整脈トリガーとなる
10歳の例がアドレナリン刺激としてメカニズム上特徴的

Syncope Due to Ventricular Arrhythmia Triggered by Electronic Gaming
September 19, 2019
N Engl J Med 2019; 381:1180-1181
DOI: 10.1056/NEJMc1905537
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1905537

イクスタンジカプセルなどアンドロゲン抑制療法と心室早期再分極

アンドロゲン抑制療法（androgen deprivation therapy：ADT）を受けている前立腺がんの男性は、torsades de pointes (TdP) およびQT延長のリスクがある。

国際的pharmacovigilance database VigBase, n=6,560,565個別症例安全性報告でADTに関連するaLQTS(獲得性Long-QT症候群）、TdP、突然死の検討
評価された10人のADTのうち、7人が突然死、TdP、および後天性長QT症候群（aLQTS）との不均衡な関係を示したと、パリのソルボンヌ大学のJoe-Elie Salemらが報告
前立腺癌の治療に使用される他のADTと比較して、エンザルタミド（Xtandi）はより多くの死亡に関連（8.1％vs 17％; P <0 .0001="" circulation="" p="">

Androgenic Effects on Ventricular Repolarization: A Translational Study From the International Pharmacovigilance Database to iPSC-Cardiomyocytes
Joe-Elie Salem, et al.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040162




aLQTS(n=168) and/or TdP(n=68 ; 11% 致死性）
突然死 99

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日本の添付文書

https://amn.astellas.jp/jp/di/list/xta-t/if_xta-t.pdf
薬力学的試験及び QT/QTc 評価試験
該当資料なし
＜参考＞イクスタンジカプセルの国内第Ⅰ/Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験より、去勢抵抗性前立腺癌患者における血漿中薬物濃度と ΔQTcF(QTcF 間隔のベースラインからの変化量)との関係を検討した結果、日本人患者及び外国人患者ともにイクスタンジカプセルの申請用法・用量における曝露量において、臨床的に問題となるような QT 延長リスクは低いと考えられた。

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中等度以上左室駆出率低下型心不全患者：カフェイン投与による不整脈への急性影響みとめず

二重盲検のきっちりした研究

中等度以上の左室駆出率低下型心不全患者へのカフェイン投与による不整脈への急性影響みとめず





Short-term Effects of High-Dose Caffeine on Cardiac Arrhythmias in Patients With Heart Failure
A Randomized Clinical Trial
Priccila Zuchinali, S et. al.
JAMA Intern Med. Published online October 17, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.6374

2重盲検ランダム化臨床トライアル・交差デザイン：心不全・心移植クリニック(三次大学病院）
中等度・重症収縮機能障害を有する慢性心不全患者(LVEF < 45%)、NYHA I - III
(2013年3月5日〜2015年10月2日）


1時間の間隔を置いて100mLの脱カフェイン 5 doseに加え
カフェイン 100mg　or ラクトース・カプセル
総量カフェイン 500mg or プラシーボ、5時間プロトコール
1週間のwashout期間をおいて、プロトコール反復


主要アウトカム・測定：心室性、上室性期外収縮：連続心電図モニタリング


51名(37 [74%] 男性、平均[SD]年齢 60.6[10.9]歳]、主に中等度/重症左室収縮期機能障害　 (平均 [SD] 左室駆出率, 29% [7%]); ICD装置植込　31 [61%]

連続心電図モニタリングにて、以下の数、カフェイン vs プラシーボ有意差なし
・　心室性(185 vs 239 beats, respectively; P=0.47)
・　上室性 (6 vs 6 beats, respectively; P=0.44)
・　二連発、 二段脈、　非持続性頻拍

運動負荷変数、心室性・上室性期外収縮beat、運動時間、推定peak酸素消費量、心拍はカフェイン摂取で影響されず

 血中カフェイン濃度最高濃度患者は、最小濃度患者に比べて、心室性期外収縮増加もたらさず (P=0.91) 、プラシーボ群比較でも同様 (P=0.74)
 

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食品名	カフェイン含有量	備考
コーヒー	60 mg/100ml	浸出方法:コーヒー粉末10 g/熱湯150 ml
インスタントコーヒー	57 mg/100ml	浸出方法:インスタントコーヒー 2 g/熱湯 140 ml
紅茶	30 mg/100ml	浸出方法:茶5 g/熱湯360 ml、1.5~4分
せん茶	20 mg/100ml	浸出方法:茶 10 g/90°C430 ml、1 分

https://www.fsc.go.jp/sonota/factsheets/caffeine.pdf

心血管疾患系、2015年10の話題

こういうまとめを概覧すると、なんだか勉強した気になる



Mandrola's Top 10 Cardiology Stories 2015
John Mandrola, MD 
http://www.medscape.com/viewarticle/856104| December 17, 2015




1. PCSK9 Inhibitors Released Into the Real World：注射モノクローナル抗体 evolocumabとalirocumab、心血管発作、卒中、死亡減少させるか未だ不明。長期安全性も不明。


2. SPRINT Delivers, but Not Without Trade-offs：理想的降圧目標は不明。SPRINT研究は、従来の140 mmHgから120 mmHgへ。早期トライアル中止。従来降圧目標群で心血管イベント数増加がその理由。課題はコスト、強化群での失神、急性腎障害、電解質異常など。リアルワールドへの適応について課題が残る。

3. Coffee and Fat Are Back：2015 Dietary Guidelines Advisory Committee. Advisory：適度のカフェイン摂取量設定と食事カロリー制限排除。2015年は糖類が健康悪化をもたらすということで、税制を用いた制限がコンセンサスになった（※）

4. The Basics Make a Comeback in AF Treatment：心房細動について３つの知見、STAR-AF 2トライアルは、肺静脈isolation追加ablationでアウトカム改善せず、　LEGACYトライアル・CARDIO-FITトライアルは、減量・フィットネス増加は抗不整脈作用有り、ARREST-AF Substrate研究：リスク要素修正でヒト心房の電気生理・構造特性を改善


5. SGLT-2 Inhibitors Impress, but Concerns Remain：EMPA-REG Outcome trialは欧州糖尿病学会で報告され、SGLT-2阻害剤、ジャディアンスのプラシーボ比較治験で死亡率低下が示された、糖尿病薬剤に関して画期的知見。いままで2型糖尿病薬剤は血糖・糖化ヘモグロビンは下げるが真に合併症・死亡率低下させるか、潜在化疑念があった。ただ、なぜ死亡率減少したのか機序解明されてない。さらにケトアシドーシスや骨折リスクに関して関心が甘くなってはならないし、不明の長期的副事象についても今から明らかになるかもしれない。

6. NOAC Reversal Agents Soothe Our Worrying Minds：ワルファリン比較でNOAC群の死亡率減少が全ての治験でみられたが、リスクを嫌う人間にとって出血ありきシナリオに疑念を持つ向きもある。その中、idarucizumabのFDA承認と、抗凝固可逆性製剤, andexanet alfa：Xaリバーサルの報告は今後の方向性を与えているのかもしれない


7. Cutting the Cord in Pacing：ペーシングデバイスのアキレス腱であるリード、ワイヤレス化へ　 NanoStim LP^[leadless pacemaker (St Jude Medical) and the Micra TPS(Medtronic) 


8. nterventional Breakthrough Not in the Heart but in the Brain：おそらく発症後迅速導入とステントの介入のおかげで、急性卒中において５つの臨床治験で血管内治療単独でのベネフィットとtPA add-on治療のベネフィットクリアとなり重大長期身体障害予防NNT10超判明となりBreakthroughとなった


9. For Most Patients, Say No to Bridging：BRIDGEトライアルと1つの観察研究で、Bridgingは出血増やすだけで血栓イベント減少しないという報告


10. MOC, Still in the ICU, but Off Pressors:ABIMのボードについてPCI成績に関してネガティブな意見頻出

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※　日本は、加工食品まで消費税８％据え置きにしてしまったが、取り過ぎで健康有害性を示す食品は税金アップすべきだったのではないか？　政府や財務省や自民・公明には、そういう発想がない

心房細動焼灼術：成功率高い報告、IF、サンプル数、有名筆者に世は引きずられる

心房細動への高周波カテーテル焼灼術研究において、成功率高い報告は引用数と独立した相関があり、おそらくcitation biasと思われる。

文献読者は、実際のデータより有効性高いというイメージをもってしまうリスクがある。


Association Between Success Rate and Citation Count of Studies of Radiofrequency Catheter Ablation for Atrial Fibrillation
Possible Evidence of Citation Bias
Alexander C. Perino, et. al.
CIRCOUTCOMES.114.000912
Published online before print September 9, 2014,
doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.114.000912

1990年から2012年までの心房細動への高周波カテーテル焼灼術の観察研究・臨床トライアルの系統的検索。 

Generalized Poisson regression を研究成功率と総引用カウントでその相関を推定。
補正として、サンプルサイズ、ジャーナルのインパクトファクター、出版からの期間、研究デザイン、1stか最終投稿者名がコンセンサス定義のpre-eminent expertかの因子を用いた。 

登録クライテリア合致174論文(36289名)。

出版からの期間という項目の補正にて、出版報告後５年後時点で、引用数は17.8％増加する（95% 信頼区間, 7.1 - 28.4%; p < 0.001)）

インパクトファクター・サンプルサイズ・ランダムトライアルデザイン・pre-eminet expert著者という要素を追加補正した後、引用数増加にて　18.6％, 95% CI; 7.6 - 29.6%増加　P < 0.0001。
 

フルモデルで、出版発表からの期間、インパクトファクター、pre-eminet expert著者は有意な共役性。一方、ランダム化対照トライアルデザインに共役性無し。

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どの分野でもそうだが、効果抜群でめだつ発表があればその発表に、そして、メジャーどころの記述者やIF、サンプルサイズなどもあれば、さらに、その報告を盲信することとなる。

なんたらスタディなんて、したり顔で、講演会の演者がしゃべり、上滑りが起きる
（COPDのUPLIFT研究なんて最たるもの・・・死亡率はセカンダリエンドポイントなのにプライマリのごとき扱いをする呼吸器学会の面々）


で、臨床の意思決定にミスリードをもたらし、多大なる被害をもたらす（まるで朝日新聞のように・・・）


クォリティーペーパーだったはずの朝日新聞が種々いんちき記事をかいて、世のプロパガンダ思考の方々

閉経後女性：身体活動性高ければ、肥満減少と交絡的に、心房細動発症抑制する

閉経女性、特に肥満女性では、運動強度高ければ、心房細動のリスク減少と関連する。



Arrhythmia and Electrophysiology
Obesity, Physical Activity, and Their Interaction in Incident Atrial Fibrillation in Postmenopausal Women
Farnaz Azarbal, et. al.
J Am Heart Assoc. 2014; 3: e001127 originally published August 2014



Women's Health Initiative (WHI) Observational Study
フォローアップ期間　11.5年間の平均、93，676閉経女性


心房細動（AF）はWHI-カルテ記録、Medicare請求からの診断コードによる確認



住民統計臨床リスク要素補正Cox比例ハザードモデル多変量解析にて、肥満と身体活動性の関連性評価、そして心房細動の発症との関連性検討。


AF存在、不完全データ、低BMI除外後、81，317名中9792名AF発症。



平均年齢63.4歳、　アフリカ系7.8％、ヒスパニック系3.6％



AF発症の高まりは、BMI増加 (ハザード比 [HR], 1.12 per 5‐kg/m2 increase; 95% 信頼区間 [CI], 1.10 to 1.14)、身体活動性減少 （＞9 vs. 0 metabolic equivalent task hours per week; HR, 0.90; 95% CI, 0.85 to 0.96) と関連


身体活動性増加は、肥満と関連し、AFリスク減少を示す　(interaction P=0.033)

アジスロマイシン・レボフロキサシンにより、不整脈・死亡リスク増加

安全性情報に関して、建前とは別に、製薬会社は安全性情報より売り上げ最優先のため、この種の安全性情報は流さない。故に、ホントは、学会・医師会などが能動的・積極的に啓発活動すべきで、製薬会社はその情報を各種団体や各医療機関に公表・協力すべきなのだが、新薬創出・売り逃げだけに懸命。後発医薬品が出たら安全性情報などほぼ放置なのでは？

昨年、医療機関・医師たちはこの情報をMRたちからきいたことがあるだろうか？

米国ＦＤＡ警告：ジスロマック・致死的不整脈リスク　2013/3/13マクロライドや、非マクロライドであるフルオロキノロンなどもＱＴ延長や他の重大な副作用があり、抗菌薬選択には注意が必要と・・ 

QT/QTｃ間隔延長薬剤：投与前・投与後心電図検査　2013/03/18

まぁ、製薬会社に倫理性だけを求めても、無理。市場原理とはそういうもの！


とにかく、これら薬剤処方時には注意が必要


"Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death"
Rao G, et al
Ann Fam Med 2014; 12: 121-127.

米国在郷軍人コホート（平均年齢　56.8歳）・主に外来
アモキサシリン(979,380)、アジスロマイシン(597,792)、レボフロキサシン(201,798)
アジスロマイシンは5日間、アモキサシリン・レボフロキサシン10日間が大部分

アジスロマイシン投与患者(投与1-5日め）、対照薬アモキサシリン投与に比べ、死亡リスク有意増加（ハザード比 [HR], 1.48; 95% CI< 1.05 - 2.09)、重症不整脈　（HR = 1.77; 95% CI, 1.20 - 2.62)。　投与6-10日めでは、リスク有意差なし。

レボフロキサシン(1-5日目）では、対照アモキサシリン比較で、死亡リスク増加(HR = 2.49, 95% CI, 1.7 - 3.64)、　重度心不整脈 (HR = 2.43, 95% CI, 1.56 - 3.79)
この死亡・重度不整脈リスクは、6-10日めで有意差残存(HR = 1.95 ,95% CI , 1.32 - 2.88 、 1.75 ; 95% CI, 1.09 - 2.82)

解説：http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Arrhythmias/44703


寄与要素補正後、死亡リスクはレボフロキサシンが最も大！
アジスロマイシンに比較して、治療初期5日間、6-10日間は、全原因死亡率高い。
不整脈リスクは、レボフロキサシンとアジスロマイシンは同等。

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医師たちは、自ら情報獲得しなければいけない時代。ふんぞりかえっていたら、MRさんたちが恭しく（ひんまがった）情報をあたえてくれる・・・ってのは本来間違い。ノバルティスや武田が、医者を敬い奴隷のごとく神のごとき正しい情報をくれてるとでも思ってたのだろうか？これらの会社の製品を不買する程度の反応しかできない医者はアホとしか・・・。

【システマティック・レビュー＆メタアナリシス：】怒り発作：心血管疾患イベント引き金になる

激怒・怒り発作（爆発）：outbursts of anger

短期的心理学的ストレスは速効身体的反応に影響を与え、心血管イベントリスク一過性に高める。怒り発作の短期エピソードが急性心筋梗塞（MI)、急性冠症候群（ACS)、虚血性・出血性卒中、心室性不整脈ハッシュ層のトリガーとなるか？・・・システマティック・レビュー＆メタアナリシス

Outbursts of anger as a trigger of acute cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis
Elizabeth Mostofsky, et. al.
Eur Heart J (2014)doi: 10.1093/eurheartj/ehu033First published online: March 3, 2014

研究者間heterogeneityあり、 I² は、MI/ACSで　92.5％、　虚血性卒中 89.8%
heterogeneity(ばらつき）あるが、全研究で、他のタイミング比較して、怒り爆発後、2時間で心血管イベントリスク高い

9つの研究のメタアナリシス：怒り爆発後2時間


he solid vertical line indicates no association; the diamonds indicate the combined estimates. * = One study (Lipovetzky) reported separate estimates for each hour prior to MI onset. We meta-analyzed these two estimates and included this pooled estimate in our meta-analysis of MI/ACS.


エディトリアル
The hostile heart: anger as a trigger for acute cardiovascular events
Suzanne V. Arnold, et. al.
Eur Heart J (2014) doi: 10.1093/eurheartj/ehu097 First published online: March 3, 2014

カテコラミン増加を介して、心筋酸素消費量増加、冠動脈痙攣、血小板凝集亢進、一過性虚血、不安定プラーク破裂、血栓傾向増大にて、虚血誘発及び不整脈を生じやすいという考察。介入としては、β遮断剤はREACH登録からはその効果不確定、精神的ストレスターゲットとしてセロトニン系薬剤も未だ不確定。multimodalな心理的評価と介入に関してもその効果研究は未だ。

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心房細動ガイドラインに見え隠れする、臨床ガイドライン推奨のいびつさ ・・・ 作成委員の利益相反は担保されてない

これでは、ドロネダロン、アミオダロン推奨するガイドライン信頼性検討だが、ガイドライン作成者と製薬会社の癒着は普遍的問題だろう。現在日本では、臨床研究での製薬会社の関連性が問題だが、多くのガイドラインでは、宿泊・移動費・会食まで世話する製薬会社の存在が見え隠れする。もちろん、協議資料も製薬会社全面依存では・・・まともな臨床ガイドラインができるはずも無い。厚労省などは知っていても、費用出したくないため、見ぬ振り・・・巨悪がはびこる、日本のレベルの低い臨床ガイドライン。


利益相反のお題目なんて、各種広告ステッカーと同じお題目だけ


AMAは、このような報告を機関紙といえる雑誌に記載させるだけまとも。日本医学会雑誌は・・・ゴミ箱に直行させたくなる。


Dronedarone for Atrial FibrillationThe Limited Reliability of Clinical Practice Guidelines
Primiano Iannone,  et. al.
JAMA Intern Med. Published online February 17, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2013.14485 

臨床ガイドライン信頼性に対する関心が高まっている。

dronedarone hydrochlorideについての医学専門機関からの3つのガイドラインを検討

 
同じエビデンスベースに基づくはずの、 Grading of Recommendations Assessment
とDevelopment and Evaluation (GRADE) Methodを適応し到達した結論に関する比較検証。

心拍コントロールについて、ドロネダロンがプラシーボより良好なのは、候補アウトカム（心拍）に対してのみ。
調律コントロール薬剤では、ドロネダロンはプラシーボに比較して超過死亡１千名あたり13  (95% CI, -15 〜 61) と関連。

アミオダロンと比較して、ドロネダロンの有効性低く、心房細動再発率高い 　 (１千名治療患者あたり、214 [95% CI, 130 〜 294] 　) 。耐用性は同様 　(薬剤中止となった重度副作用イベント１千名あたり　−28 [95% CI, −69 to 33]　)


 エビデンス限定的なのに、３つの全てのガイドラインはドロネダロンを心房細動再発予防地超として推奨。２つのガイドラインでは、心拍コントロール薬剤として推奨までしている。


この検討では、臨床ガイドラインの信頼性への疑念、多くのガイドライン作成委員メンバーのドロネダロン製造製薬会社との関連性も認められた。

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日本でも、ガイドライン作成メンバーと製薬会社のつながり検討すべきだろう。  講演料収入などウェブ公開されるから、作成メンバーの推奨内容とを結びつけた検討もできるだろう。

ラジオ波焼灼が第一選択か？：RAAFT-2: 発作性心房細動第一選択比較 ラジオ波焼灼 vs 抗不整脈薬

　抗不整脈薬剤治療歴のない発作性心房細動症例において、ラジオ波焼灼術(RFA)では、2年時点での心房性頻拍不整脈再発率を減少する。しかし、再発は、RFA群も、対照群も多い。

　QOLの改善の群差は認めないとなると・・・　治療選択に関しては、このことを留意する必要がある。職業上の必要性とか、年齢とか・・・


Ablation May Be First-Line Option for Atrial Fibrillation
http://www.doctorslounge.com/index.php/news/pb/44612

Radiofrequency ablation is more effective than medications in treating previously untreated paroxysmal atrial fibrillation, suggesting that ablation may be considered as a first-line treatment, 

という解説も登場


Radiofrequency Ablation vs Antiarrhythmic Drugs as First-Line Treatment of Paroxysmal Atrial Fibrillation (RAAFT-2)A Randomized Trial
Carlos A. Morillo, et. al.
JAMA. 2014;311(7):692-700. doi:10.1001/jama.2014.467. 

発作性心房細動 127名の治療naive患者
・抗不整脈薬
・ラジオ波


プライマリ有効性アウトカム（予定・非予定心電図、Holter、電話回線経由、rhythm strip による　30秒を超える心房性頻拍：有症状・無症状心房細動、心房粗動、心房性頻拍）
プライマリ・アウトカム：抗不整脈群：44名(72.1％)　vs　焼灼群 36(54.5％)　(hazard ratio [HR], 0.56 [95% CI, 0.35-0.90]; P = .02)

セカンダリアウトカムは、心房性頻拍不整脈有症状再発とQOL(EQ-5D tool)
セカンダリアウトカムの不整脈部分では、59％　vs　47％   (HR, 0.56 [95% CI, 0.33-0.95]; P = .03)

死亡・卒中報告されず
RFA群で4例の心タンポナーデ


標準治療群で、1年後焼灼術受けたのは26名(43％)


両群、ベースラインでのQOL障害中等度あるも、1年後フォローアップで改善。 ただ、群間有意差は認めない。

植込み型除細動器検出心房細動をどう扱うか

 植込み型除細動器： cardioverter defibrillator (ICD) device植え込み増加に伴い、このデバイス電極による心房細動検出されるわけだが、検出歴のない新規発見心房細動発作を臨床的にどう扱うかが議題になっている。

ASSERT、TRENDSトライアルからの、デバイス発見AFと、卒中and/or血栓塞栓イベントの関連性が支持されるが、少数研究。IMPACTトライアルはデバイス装着環境下でのトライアルだったが早期中断となった。5つの前向き研究でデバイス検出心房細動と血栓イベントが示されたが、報告2つのみだが頭蓋内出血も報告されている。

RCTなき状況で議論

Clinical Significance of Atrial Fibrillation Detected by Cardiac Implantable Electronic Devices
Anthony E. DeCicco,  et. al.,
Heart Rhythm published online 06 January 2014. 

不整脈：単極軽装備皮膚パッチモニター XIO XTパッチはホルター心電図より検出率優秀

ZIO® XT Patch　：単極・非重装備・皮膚粘着パッチ

24時間Holter心電図と、このsingle-lead, less-obtrusive, adhesive-patch monitoring platform皮膚パッチモニター14日間装着を比較
146名被験者（不整脈評価）比較：プライマリアウトカムは、装着時間中の不整脈検出成績

Holter心電図では61、パッチモニターでは96検出


Comparison of 24-hour Holter Monitoring with 14-day Novel Adhesive Patch Electrocardiographic Monitoring
American Journal of Medicine, The Vol. 127, Issue 1, Pages 95.e11-95.e17

体重増加心房細動患者への減量強化介入にて、症状頻度・重症度改善及びリモデリングも改善

肥満・体重過多の心房細動患者への減量強化リスク要素介入にて、心房細動関連症状、重症度の改善と、心リモデリング改善効果認める


Effect of Weight Reduction and Cardiometabolic Risk Factor Management on Symptom Burden and Severity in Patients With Atrial Fibrillation
A Randomized Clinical Trial
Hany S. Abed, BPharm, 　et. al.
JAMA. 2013;310(19):2050-2060. doi:10.1001/jama.2013.280521.

単一施設、一部盲験化、ランダム化対照化研究（オーストラリア、Adelaide)
体重過多もしくは肥満状態の有症状心房細動
248名をスクリーンして、１５０名をランダム化(75/群）し、フォローアップ
介入：減量マネージメント　vs　一般的ライフスタイル助言
５ヶ月フォローアップ

介入群　vs　対照群
・体重減少：　14.3 vs 3.6 kg, P ＜ 0.001
・心房細動症状関連スコア 11.8 vs 2.6, P ＜ 0.001
・症状重症度スコア　　8.4 vs 1.7点, P ＜ 0.001

AFSS(Atrial Fibrillation Symptome Scale)

・エピソード数　2.5　vs　 no change, P ＜ 0.001
・累積期間　692-分減少 vs 419-分増加, P = 0.002


加え、心室中隔厚減少 1.1 vs 0.6 mm P= 0.02、左房径減少　　3.5 vs 1.9 cm2, P =  0.02

制酸剤であるPPI服用者は、低マグネシウム血症フォローアップ必要 特に心血管イベント関連症例や不整脈例では重要

Effects of proton pump inhibitors and electrolyte disturbances on arrhythmias
El-Charabaty E,  et. al.
Published Date June 2013 Volume 2013:6 Pages 515 - 518
DOI: http://dx.doi.org/10.2147/IJGM.S46932
International Journal of General Medicine

PPI使用と、低マグネシウム血症との関連性について7症例報告がなされた。

不安定狭心症・非ST上昇型MI、ST上昇型心筋梗塞によるCCU入院　421名
PPIと、低マグネシウム血症発症についての相関性検討

PPI服用　184名(43.8%)　、非服用 237名（51.16％）のうち

低マグネシウム値(< 1.8 mg/dL)　95名（22.5％）
不整脈発症 167(39.6%)

PPI使用とマグネシウム値の相関係数P値は、それぞれ 1.31e^-29、 8 e^-102


P値は、統計学的にPPI使用とマグネシウム値、心血管イベントの間での有意相関性の存在を示唆し、強い相関係数で0.817であった。

PPI服用患者はマグネシウム欠乏を綿密にフォローすること、特に、急性心血管イベントが有る場合には重要で、不整脈悪化やその後の合併症と関連する可能性がある

不整脈：コーラ飲料大量摂取や、蜂蜜毒

Cola and Honey: Exploring food riddles in rhythm disturbances
Topics: Arrhythmias
Date: 25 Jun 2013
http://www.escardio.org/about/press/press-releases/pr-13/Pages/cola-honey-food-riddles-rhythm-disturbances.aspx?hit=dontmiss

コーラやシャクナゲ蜂蜜の過剰摂取により、湿疹や不整脈を生じる
EHRA EUROPACE 2013 meetingで症例報告された。

31歳女性外傷性意識消失で入院。突然死家族歴・消化器症状・代謝・内分泌異常認めず
K濃度 2.4 mmol/Lと低下、QTｃ　610ｍSec

15歳からのコーラ飲料水を摂取歴
医学アドバイスにより4.1 mmol/Lと回復し、TQｃは430 msecとなった。

文献上6つのコーラ過剰摂取報告あり、横紋筋融解、不整脈の他、TdTの1例死亡。
高濃度のフルクトースコーンシロップは腸管からの水吸収を抑制し、下痢を生じ、体内へのカリウムを排泄させること。加えてコーラ中カフェインが腎臓のへンレの係蹄へ影響を与え、再吸収によるK吸収を減少させることが考えられた。

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２つめの要約では、88歳父親と、27歳の息子が嘔吐、dizzinessで同時救急受診。
心電図にて完全房室ブロックと心房粗動で心室rate低下を示した。

3日連続朝トルコ黒海沿岸の蜂蜜を大量摂取。”mad honey poisoning”を疑った。
 グラヤノトキシン（grayanotoxin）は、ロードデンドロン類のponticumやluteumの果汁に含まれる。グラヤノトキシンは神経毒で、細胞膜のNaチャンネル結合性で、興奮と脱分極継続性に働く。（日本でもホツヅキ由来蜂蜜の食中毒が問題になる）


”mad honey poisoning”は一般的に24時間症状継続はなく、めまい、脱力、吐気、嘔吐、多汗、大量唾液、異常知覚を含む軽症症状。より重症例は失神、痙攣、完全房室ブロック、致死的頻拍性不整脈（粗動）。
特異的解毒剤は存在しないが、アトロピンや選択的M2ムスカリニック受容体拮抗剤で対処。一時的ペースメーカーや昇圧剤対処が重症例では必要となる。

長距離スキー：エリートアスリートの不整脈リスクは量依存的に増加

長距離クロスカントリー・エリート競技者 は、不整脈リスク増加するとスウェーデンの主要年次レース参加者の10年間研究調査報告

高度すぎる運動は不整脈リスク増加するっとう報告になる
一般人の健康のための運動程度では関係ない話という解説も

52755名（1989-1998年競技参加者） で、心疾患指摘歴無し
平均年齢38.5歳

フォローアップ9.7年中央値調査、カルテで、不整脈による入院調査
セカンダリアウトカムとしては、心房細動・心房粗動、徐脈、他の上室性頻拍、心室性頻拍・心室粗動・心停止

初回診断年齢は56.8歳
513，496人年中、不整脈入院 919、1万人年あたり、 17.9
心房細動がほとんどで681名、徐脈　119名

被験者の運動期間・強度測定にて、高速から低速に4グループ分けし、年齢・教育・職業状況補正後、レースが多いほど、不整脈リスク増加 (ハザード比 1.30; 95% CI, 1.08-1.58 ; 5回以上のレース参加 vs 1回参加のみ）

5回以上のレース参加では、1回の参加者に比べ、心房細動、徐脈性不整脈増加と関連 (HR 1.29, 95% CI 1.04-1.61、 2.10, 95% CI 1.04-1.62)

Andersen A, et al "Risk of arrhythmias in 52,755 long-distance cross-country skiers: a cohort study" Eur Heart J 2013; DOI: 10.1093/eurheartj/eht188.

今時の薬剤情報 ・・・ イグザレルト

イグザレルト（リバーロキサバン）も、この５月から、長期使用可能になるので、そろそろ、ワーファリンから変更した方がよい症例は考慮した方がよいのかもしれない。


対ワルファリン　有効性安全性を、二重盲験で、日本人でのエビデンスありというわけだし・・・
J-ROCKET AF


・・・ということで、この商品のウェブページみると、その充実ぶりに素直に驚いた

http://www.xarelto.jp/ja/home/

診断仮キュレータ
http://www.xarelto.jp/ja/home/medical-support-area/medical-care-calculator/

これなんぞ、windows、Macだけでなく、iPad・iPhoneアプリ付き


投与前フローチャート


適正使用ガイドが、会員登録でなきゃだめってのが惜しいなぁ

QT/QTｃ間隔延長薬剤：投与前・投与後心電図検査

薬剤と、QT/QTｃ延長は定期的に問題となる。心電図判定のタイミングと、その具体的指標について自分なりに調べてみた。

米国ＦＤＡ警告：ジスロマック・致死的不整脈リスク　2013/03/13
抗うつ薬とQTｃ延長　2013/02/01

参照値内であってもＱＴ間隔は死亡率と関連する 　2011年 10月 25日

QT延長可能性薬剤

http://www.nms.ac.jp/QTdrugs/qtdrug1.htm

https://square.umin.ac.jp/saspe/news/15.pdf

抗不整脈薬 キニジン, ジソピラミド, プロカインアミド, アミオダロン, ニフェカラント, ソタロール, ベプリジル
抗生物質・抗真菌薬 エリスロマイシン, クラリスロマイシン, スパルフロキサシン
向精神薬 アミトリプチリン, ハロペリドール, クロルプロマジン, ピモジド, チオリダジン
抗アレルギー薬 テルフェナジン, アステミゾール
その他 シサプリド, 三酸化ヒ素

N Engl J Med 2004; 350:1013-1022

主たる問題薬剤：ジソピラミド・Dofetilide・Ibutilide・プロカインアミド・キニジン・ソタロール・ベプリジル
他薬剤：アミオダロン・シサプリド・ＣＣＢ（リドフラジン；米国未市販）・抗菌剤（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、halofantrine、ペンタミジン、スパルフロキサシン）、制吐剤（ドンペリドン、ドロペリドール）、抗精神薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、メソリダジン、チオリダジン、ピモジド）、メサドン

Torsades List: http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-01.cfm?sort=Brand_name
可能性薬剤リスト：http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-02.cfm?sort=Brand_name
条件付き可能性薬剤リスト：http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-04.cfm?sort=Brand_name

 添付文書で、”QT”と検索すると929件、”QT間隔”と検索すると152件、うち、「警告、禁忌/原則禁忌」は88件ある

まず基礎的知識として・・・

医薬品による重篤な循環器系副作用として「QT延長症候群」(LQTS)があり、Torsades de pointes(TdP)と呼ばれる致死的な心室頻拍のリスクファクターで薬淵治療上で重要な問題となっている。・・・抗不整脈薬だけでなく、向精神薬、 抗菌薬、分子標的薬などの非循環器系医薬品も含まれる。多くの場合、これらの医薬品による心筋K^＋チャン ネル遮断作用により、外向きK^＋電流が減少することでLQTSが行き起こされると考えられている。

札幌医学雑誌 79(1-6)13 ~ 19(2010)

http://ir.cc.sapmed.ac.jp/dspace/bitstream/123456789/5270/1/n0036472X79113.pdf


「非抗不整脈薬におけるQT/QTc間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価」（薬食審査　発1023　第1号　平成21年10月23日　各都道府県衛生主管部（局）長　殿　厚生労働省医薬食品局審査管理課長）
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e14_09_10_23.pdf

承認審査資料の国際的ハーモナイゼーション推進の必要性が指摘されています。このような要請に応えるため、日米EU医薬品規制調和国際会議（以下 「ICH」という。）が組織され、品質、有効性及び安全性を含む各分野で、ハーモナイゼーションの促進を図るための活動が行われているところです。今般、 ICHの合意に基づき、新たに「非抗不整脈薬におけるQT/QTc間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価」（以下「本ガイドライン」 という。）を別添のとおり定めました 

抗不整脈外薬剤でのQT/QTc延長に関し、日米間でネゴシエーションしておこうというお話のようだ。


ただ、”QT/QTｃ間隔の絶対的上限及びベースラインからの変化の上限値選択に関し一致した見解はない”
http://www.pmda.go.jp/ich/e/e14_09_10_23.pdf

具体的な上限値例として

QTC間隔絶対値の延長

・QTｃ間隔　＞　４５０
・QTｃ間隔　＞　４８０
・QTｃ間隔　＞　５００

QTｃ間隔ベースラインからの変化

・ベースラインからのQTｃ間隔増加　＞　３０
・ベースラインからのQTｃ間隔増加　＞　６０

治験除外として、QTｃ> 450msが繰り返し有る場合、TdP危険因子(心不全、低カリウム血症、QT延長症候群家族歴）、QT/QTc延長薬剤併用中である。このような事例では、臨床治験されてないため、リスク可能性があるということになる。

 補正式に関して、Friedericia補正法（QTC=QT/RR^0.33、　Bazett補正法（QTｃ＝QT/RR^0.5があるが、Bazett補正では、 60/分以下では過小、高心拍では過大補正となる。線型回帰式補正：Framingham補正(QTc=QT+0.154(1-RR))、非線形補正がある。

ちょっと古く、そして、抗不整脈投与という限定的条件だが、中止基準のQT間隔の具体的記載がある。
http://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1k03.pdf

早期発見のポイントは症状と投薬後の心電図検査である。症状としては、頻脈に基づく動悸・めまい・失神がある。ただし、症状が出現してからでは手遅れとなる可能性もあるため、VT やTdP が発生する前に対応すべきである。このためには心電図検査が有用で、とくに抗不整脈薬を投与した場合は 4 日～1 週間後に心電図を記録し、QRS 幅の拡大と QT 延長の有無を確認する。薬物によっては 3 週～4 週後に QT 延長が現れることもあるので注意する。具体的には QRS 幅が投薬前に比して 25％以上拡大した場合（たとえば 0.12 秒以上となった場合）や QT 間隔が 0.5 秒以上に延長した場合は投薬量を減量するか、中止する

すなわち、QT延長薬剤に関して、具体的には、
投与前心電図チェック、4日から7日後、３−４週間後チェックが義務づけられていると判断すべき
そして、心不全評価、カリウムチェック、QT延長症候群などの家族歴・既往歴チェックが義務づけられていると考えて良いはず


※ジスロマックに関しては、米国ＦＤＡは、マグネシウム濃度測定を推奨

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薬剤投与前心電図チェックすら、公的医療保険審査で認められないことがある。QT延長可能性薬剤の場合は、一律に、投与前、4−7日後、３−４週間後心電図チェックは許可されるべきはず・・・