RCT：2型糖尿病・NAFLDへの介入:カロリー無制限・低炭水化物ダイエット vs 高炭水化物・低脂肪食

6か月のカロリー制限のないLCHFダイエットをしている2型糖尿病の人は、HCLFダイエットをしている人と比較して、血糖コントロールと体重の臨床的に意味のある改善が大きかったが、介入後3か月は変化が持続しなかった。言い換えれば、低炭水化物ダイエットからの長期的な利益を見るためには、変化はライフスタイルで持続する必要がある。

もっと言い換えれば、「初期強化として低炭水化物ダイエット→その後、ライフスタイル改善維持」が理想的といえるのでは？

Effect of Calorie-Unrestricted Low-Carbohydrate, High-Fat Diet Versus High-Carbohydrate, Low-Fat Diet on Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

A Randomized Controlled Trial

Camilla Dalby Hansen, et al.

Ann. Int. Med.  

https://doi.org/10.7326/M22-1787

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-1787

【背景】低炭水化物・高脂肪（LCHF）食が2型糖尿病（T2DM）の治療戦略として可能かどうかはまだ不明であり、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）への影響も検討されていない。

【目的】体重減少を意図しないカロリー制限のないLCHF食が、高炭水化物・低脂肪（HCLF）食と比較して、T2DMおよびNAFLDに及ぼす影響を検討すること。

【デザイン】6ヶ月間の無作為化比較試験，3ヶ月間のフォローアップ。(ClinicalTrials.gov: NCT03068078)

【設定】2016年11月から2020年6月まで、デンマークのオーデンセ大学病院。

【被験者】T2DMの参加者165名。

【介入】2種類のカロリー制限のない食事。脂肪50～60エネルギー％（E％）、炭水化物20E％未満、タンパク質25E％～30E％のLCHF食と、炭水化物50E％～60E％、脂肪20E％～30E％、タンパク質20E％～25E％のHCLF食を設定。

【測定項目】血糖コントロール，血清脂質レベル，代謝マーカー，NAFLDを評価するための肝生検。

【結果】平均年齢は56歳（SD, 10）、58％が女性であった。

HCLF食と比較して、LCHF食の参加者はヘモグロビンA1cの改善が大きく（変化の平均差、-6.1 mmol/mol [95% CI, -9.2 to -3.0 mmol/mol] または -0.59% [CI, -0.87% to -0.30%] ）、体重がより減少（変化の平均差、 -3.8 kg [CI, -6.2 to -1.4 kg] ）。

両群とも6ヵ月後の時点で高密度リポ蛋白コレステロールはより高く、トリグリセリドはより低値。

低密度リポ蛋白コレステロールの変化は、LCHF食群の方がHCLF食群よりも好ましくない（変化の平均差、0.37 mmol/L [CI, 0.17 to 0.58 mmol/L] または 14.3 mg/dL [CI, 6.6 to 22.4 mg/dL])．

NAFLDの評価では、統計的に有意な群間変化は検出されなかった。9ヵ月後のフォローアップでは、変化は持続しなかった。

【研究限界】非盲検試験、自己申告によるアドヒアランス、意図しない体重減少、多重比較の調整不足。

【結論】T2DM患者において、6ヵ月間のカロリー制限のないLCHF食は、HCLF食と比較して血糖コントロールおよび体重において臨床的に意味のある大きな改善を示したが、その変化は介入後3ヵ月間は維持されなかった。

身体不活発とCOVID-19アウトカムの関連性明確に

Associations of Physical Inactivity and COVID-19 Outcomes Among Subgroups

Deborah Rohm Young, et al.

AJPM

Open Access Published:December 14, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amepre.2022.10.007

https://www.ajpmonline.org/article/S0749-3797(22)00526-8/fulltext

はじめに

COVID-19感染前の身体活動は、より重篤な転帰と関連している。本研究では、用量反応関係が観察されるかどうか、またその関係が人口統計学的サブグループや慢性疾患間で一貫しているかどうかを検討した。

方法

2020年1月1日から2021年5月31日の間にCOVID-19陽性と診断されたKaiser Permanente Southern California成人患者のレトロスペクティブコホート研究が作成された。曝露は、診断前の少なくとも3つの身体活動自己報告の中央値とした。患者は、常に不活発、すべての評価が10分/週以下、ほとんど不活発、中央値0～60分/週、何らかの活動、中央値60～150分/週、常に活動、すべての評価>150分/週に分類された。アウトカムはCOVID-19の診断から90日後の入院、悪化イベント、死亡とした。データは2022年に解析された。

結果

COVID-19に感染した成人194,191人のうち、6.3％が入院し、3.1％が悪化イベントを経験し、2.8％が90日以内に死亡した。 

量反応効果は強く、例えば、何らかの活動カテゴリーに属する患者は、常に活動カテゴリーに属する患者よりも入院（OR=1.43、95% CI=1.26, 1.63）、悪化（OR=1.83、95% CI=1.49, 2.25）、死亡（OR=1.92、95% CI=1.48, 2.49）する確率が高いことが明らかになった。                                                                                                                                                                                                                                 

図1身体活動カテゴリーと（A）入院および（B）死亡との関連性のOR、年齢カテゴリー、性別、人種、民族、BMI、喫煙歴、病院利用、HbA1c、併存疾患、メディケイド状況、COVID-19診断前のワクチン接種状況を調整した。

                                                               

図2身体活動カテゴリーと入院の関連性のOR（（A）性別、（B）人種・民族、（C）年齢層、（D）BMIカテゴリー、（E）心血管系疾患の診断の有無、（F）高血圧の診断の有無別 ORは，年齢，性別，人種，民族，BMI，喫煙歴，救急部訪問，入院，併存疾患，心血管疾患，高血圧，メディケイドの状況，COVID-19診断前のワクチン接種で調整した。

                                                                                              

結果は、性別、人種・民族、年齢、BMIのカテゴリー、および心血管疾患や高血圧を有する患者において、概ね一貫していた。

結論

身体活動は、人口統計学的および臨床的特性にわたって、COVID-19の有害な転帰に対して保護的な関連を示した。公衆衛生指導者は、パンデミック対策戦略に身体活動を追加すべきである。

Dapagliflozin 駆出率改善後の心不全へのSGLT2i :DELIVERトライアル

最初、HFpEFへのエンパグリフロジン：Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction - PubMed (nih.gov)あるのに意味あるのだろうかと思ったが・・・

駆出率改善後の心不全へのSGLT2iの効果

駆出率改善型心不全（HFimpEF）は、以前は駆出率回復型心不全と呼ばれ、以前に左室駆出率（LVEF）が40％以下に低下した後に、ガイドラインに沿った内科的治療（GDMT）の結果としてLVEFが40％超に増加したHFと定義　　

2022年米国心臓協会、米国心臓病学会、米国心不全学会（AHA/ACC/HFSA）心不全管理ガイドラインは、この集団に対する適切な薬物療法に関する指針をほとんど示してないが、HFimpEF患者は再発と左室機能の悪化を避けるためにガイドラインに沿った内科的治療（GDMT）による治療を継続すべきと勧告しているとのこと

　　　　　　　　　　

Dapagliflozin in heart failure with improved ejection fraction: a prespecified analysis of the DELIVER trial

Orly Vardeny, et al.

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02102-9

心臓の収縮機能が低下していることを示す駆出率（EF）が低下した心不全に対する最新の治療により、患者はEFの上昇を示すことがある。EFが改善した心不全（HFimpEF）として分類されるこの増加する患者集団の臨床管理に関するデータは限られており、イベント発生率が高いため、これまでのほぼすべての心不全アウトカム試験から除外されてきた。DELIVER試験（NCT03619213）の事前特定解析では、症候性心不全で左室EFが40％超の患者6,263人のうち、1,151人（18％）がHFimpEFであり、EFが40％以下から40％超に改善した患者として定義されている。参加者は、1日10mgのダパグリフロジンまたはプラセボに無作為に割り付けられ、試験の主要アウトカムは、心血管死または心不全悪化（心不全入院または緊急心不全受診）の複合とされた。HFimpEFの参加者は、EFが常に40％以上である参加者と同様のイベント発生率だった。 

HFimpEFの参加者において、ダパグリフロジンは主要複合転帰（ハザード比（HR）＝0.74、95％信頼区間（CI）＝0.56-0.97）、最初の心不全悪化イベント（HR＝0.78、95％CI＝0.61-1.14）を減少させた。 61-1.14）、心血管死（HR = 0.62, 95% CI = 0.41-0.96） および総心不全悪化イベント（率比 = 0.68, 95% CI = 0.50-0.94） を、EFが常に40%以上の人と同程度に減少させることができた。これらのデータは、症状があるHFimpEFの患者には、ガイドラインに従った内科的治療にナトリウム/グルコースコトランスポーター2阻害剤を追加することで、さらに罹患率と心不全を減らすことができる可能性を示唆している。

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HFpEF:エンパグリフロジンは経済学的価値が低い ・・・ 薬価引き下げを！

HFpEFは確立した治療薬剤が限られており、SGLT2iにてやっと臨床的アウトカム改善が確認されたと喜んでいるわけだが... 不相応な薬価ということになるのだろう、コスト効果からみればだめな薬剤となる

日本でも早急にコスト効果解析すべきだろう・・・まぁしないだろうな

 

Cost-effectiveness of Empagliflozin in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

Jimmy Zheng, et al.

JAMA Intern Med. 2022;182(12):1278-1288. 

doi:10.1001/jamainternmed.2022.5010

キーポイント

疑問 駆出率が維持された心不全（HFpEF）患者に対するエンパグリフロジンの費用対効果は高いか？

所見 EMPEROR-Preserved試験の患者5988人を対象としたMarkovモデルを用いた本経済評価では、エンパグリフロジンの増分費用効果比は、獲得QOLあたり437 442ドルであった。この結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、心血管死亡率に対する効果に最も敏感であった。

意味 エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して経済的価値が低いことが示唆されたが、これは主に死亡率に対する効果がないことと、QOLに対する効果が小さいことが原因である。

要約

重要性 EMPEROR-Preserved試験（Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction）では、エンパグリフロジンはプラセボと比較して、患者報告による健康状態を改善しながら心不全による入院を著しく減少させることが確認された。駆出率維持型心不全（HFpEF）患者におけるエンパグリフロジンの長期的な費用対効果は、依然として不明である。

目的 HFpEF患者におけるエンパグリフロジンの費用対効果を推計すること。

デザイン、設定、参加者 2021年10月から2022年4月に実施したこの費用対効果分析では、EMPEROR-Preservedおよび公表文献から得られた治療効果、イベント確率、効用に関する推定値を用いてMarkovモデルを構築した。費用は、国内調査および価格設定データセットから算出した。QOLは、心不全に特化したQOL指標からインプットした。心血管死亡率に対する治療効果を考慮した解析と考慮しない解析が行われた。サブグループ解析は、糖尿病の有無、駆出率、心不全による健康状態への影響に基づいて行われた。EMPEROR-Preservedで観察された26ヵ月間のイベント発生率とエンパグリフロジンによるリスク低減をモデルで再現し、将来予測は患者の生涯にわたって行われた。

エンパグリフロジンまたは標準治療。

主要評価項目および評価方法 心不全による入院、生命年、質調整生命年（QALYs）、生涯コスト、生涯増分費用効果比。

結果 平均年齢72歳、NYHAクラスII～IVの心不全患者、左室駆出率40％以上の患者、合計5988名が解析に含まれました。 

連邦供給スケジュール価格である1ヶ月327ドルで、エンパグリフロジンは標準治療と比較して0.06QALYsの増加と26257ドルのコスト増をもたらし、QALY獲得あたりのコストは437442ドルとなりました。 

増加コストは、薬剤費29 586ドル、心不全による入院の減少による節約分3329ドルである。費用対効果はサブグループ間で同様であった。 

結果は、エンパグリフロジンの月額費用、QOLベネフィット、死亡率効果に最も敏感であった。 

価格を月額153ドルに引き下げ、有用性の増分を0.02とし、心血管死亡率を8％減少させると、エンパグリフロジンは中間価値の閾値である獲得QALYあたり180,000ドルになる。 

メディケアパートDの月額はリベート後375ドル、リベート前511ドルであり、エンパグリフロジンは1QALY獲得あたりそれぞれ509 636ドル、710 825ドルと低価値にとどまることが示された。費用対効果の推計値は、心不全による入院の頻度や不利益の変動に対してrobustであった。

結論と意義 今回の経済評価では、現在の費用対効果のベンチマークに基づき、エンパグリフロジンは、HFpEFの標準治療と比較して、主に死亡率に対する有効性の欠如とQOLに対する有益性の小ささにより、低い経済価値を提供するものである。

鼻ポリープありの慢性副鼻腔炎(CRSwNP)へのdupilumab治療にて中止必要副事象 25％に及ぶ

第3相治験の副作用報告だけで安心してはいけないようだ

Many Nasal Polyp Patients Stopped Dupilumab in Small Study

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/alr.23108

CRSwNPの症例へのdupilumab治療により副事象中止例24％で、皮疹やそう痒、関節痛を含む筋骨格症状で、FAERSデータと類似しているが、phase 3 trialの報告とは異なっている

Th17への免疫反応、IL-4とIL-13拮抗作用として影響を与える、dupilumabの機序としてこれらは説明可能なのではなかろうか？

実際、seronegativeな関節炎、乾癬、腱付着部炎(enthesitis)が関連している

suPAR：動脈硬化の新しいマーカー:治療ターゲットとなり得るか？

スーパーってなんのことだ？  

”soluble urokinase plasminogen activator receptor, or suPAR”のこと

suPARと呼ばれるこのタンパク質は、骨髄によって産生され、調節因子、いわば、疫系の活動のためのサーモスタット、または「immunostat」として機能する。過去の研究では、suPARが心血管疾患のマーカーであることが示されているが、Journal of Clinical Investigationに掲載されたこの研究は、タンパク質が実際に高レベルのときにアテローム性動脈硬化症を引き起こすことを示す最初の証拠である。研究チームは、心血管疾患の既知のない5,000人以上の人々からなるMulti-Ethnic Study of Atherosclerosisを分析し、suPARレベルが高い人々は、基礎的危険因子にかかわらず、動脈硬化を発症して心血管イベントを経験する傾向が非常に強いことを明らかにした。次に、研究者らは24,000人を対象に遺伝子調査を行い、ある種の遺伝子変異が血中のsuPARの濃度に影響を及ぼすかどうかを調べた。その結果、suPARをコードする遺伝子PLAURに特定の変異があり、その遺伝子変異を持つ人はsuPARのレベルが高い傾向があることがわかった。最も重要なことは、その遺伝子変異が、英国バイオバンクの50万人の参加者を対象としたメンデル・ランダム化分析で動脈硬化と関連していたことである。この分析は、他の2つの大規模データセットでも再現された。最後に、suPARレベルが高いマウスモデルにおいて、研究者達は、suPARレベルが正常なマウスと比較して、マウス大動脈の動脈硬化性プラークが劇的に増加するのを確認した。解説記事：

Study uncovers new immune target to treat atherosclerosis (news-medical.net)

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Increased soluble urokinase plasminogen activator levels modulate monocyte function to promote atherosclerosis. 

Hindy, G., et al. (2022)

Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI158788.

https://www.jci.org/articles/view/158788

腎臓病患者は、はっきりしない理由で動脈硬化に不釣り合いに罹患しています。可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体（suPAR）は、腎臓病の免疫由来メディエーターであり、そのレベルは心血管予後と強く関連している。

疫学的、遺伝学的、実験的アプローチを用いて、suPARの動脈硬化症への病原的関与を評価した。冠動脈疾患のない5,406人の参加者において、血清suPARレベルが冠動脈石灰化および心血管イベントの予測因子であることを見いだした。

25,000人以上を対象としたゲノムワイド関連メタ解析では、プラスミノーゲンアクチベーター・ウロキナーゼ受容体（PLAUR）遺伝子にミスセンス変異（rs4760）があり、実験的にsuPARレベルが高くなることが確認された。rs4760を用いたUK Biobankでのメンデルランダム化解析では、遺伝的に予測されるsuPARレベルと動脈硬化の表現型との間に因果関係があることが示唆された。

動脈硬化の実験モデルでは、suPARを過剰発現するマウス（suPARTg）に proprotein convertase subtilisin/kexin–9 (Pcsk9)をトランスフェクションすると、コレステロール値が同じでも、壊死したコアとマクロファージの浸潤がある動脈硬化性プラークはWTマウスのものと比べて大幅に増加することが示された。

動脈硬化が起こる前に、suPARTgマウスの大動脈はWTマウスの大動脈と比較して、高レベルのCCL2を排泄し、単球数が多かった。大動脈および循環血液中のsuPARTg単球は、炎症性プロファイルを示し、化学走性が亢進していた。

これらの結果から、suPARは、少なくとも部分的には単球の機能を調節することによって作用する動脈硬化の発症因子であることが特徴的である。

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日本の高血圧学会の不作為悪行：HCTZ比較のクロルタリドンの臨床的有効性がさらに明確になったわけだが・・・

クロルタリドンはヒドロクロロチアジドよりも、高血圧患者における心血管イベントの予防効果が高いと報告されているにも関わらず、クロルタリドン：ダイクロトライド（万有製薬）が販売中止になった背景は日本の医者の科学的エビデンス（ALLHAT研究）無視の診療姿勢の結果だと思っている。これに対して高血圧学会などの専門家集団も責任ある対応を示さなかった。高血圧専門家たちもエビデンスに基づく治療方針をとらなかった。

ダイクロトライドを使用しているのは私のところが、九州でほぼ唯一と”薬品卸”から言われたことを思い出す。

これって専門医として恥ずかしいことではないのか？

脂質異常（LDL直接法の宙ぶらりん（検診と医療の乖離）、中性脂肪治療へのエビデンス不足に関わらず推奨する矛盾など）や糖尿病学会（メトホルミン軽視・差別、第一選択薬選別してないことなど）、腎臓病学会（顕性蛋白尿でも微量アルブミン基準をゴリ押しし公的保険下では診断不能の病態放置など、CKD検診コストベネフィット分析無視など）の様々な矛盾を含むガイドラインも、高圧的姿勢の一環の結果だと思う

Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension–Cardiovascular Events

Areef Ishani, et al., for the Diuretic Comparison Project Writing Group*

N. Engl. J. Med. December 14, 2022

DOI: 10.1056/NEJMoa2212270　　

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212270?query=featured_home　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

背景

高血圧患者において，クロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも主要な心血管系有害事象の予防に優れているかどうかは不明である。

方法

退役軍人省の医療システムにおいて，ヒドロクロロチアジドの1日用量25または50mgの投与を受けていた65歳以上の成人を対象に，ヒドロクロロチアジドによる治療を継続する群と，1日用量12.5または25mgのクロルタリドンに変更する群を無作為に割り付けた実用的試験において，クロルタリドンを投与した群としなかった群の比較を行った。主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、脳卒中、入院に至る心不全、不安定狭心症に対する緊急冠動脈血行再建術、および癌に関連しない死亡の複合であった。また、安全性についても評価した。

結果

合計13,523人の患者が無作為化を受けた。平均年齢は72歳であった。ベースライン時、12,781例（94.5％）にヒドロクロロチアジド（25mg/日）が処方されていた。各群のベースライン収縮期血圧の平均は139mmHgであった。追跡期間中央値2.4年において、クロルタリドン群（702例［10.4％］）とヒドロクロロチアジド群（675例［10.0％］）の間で主要評価項目の発生にほとんど差がなかった（ハザード比、1.04；95％信頼区間、0.94〜1.16；P＝0.45）。主要転帰のいずれの構成要素の発生にも群間差は認められなかった．低カリウム血症の発生率は，ヒドロクロロチアジド群よりもクロルタリドン群で高かった（6.0% vs. 4.4%, P<0.001）．

結論

臨床で一般的に使用されている用量のサイアザイド系利尿薬を用いたこの大規模な実用的試験において，クロルタリドンを投与された患者は，ヒドロクロロチアジドを投与された患者よりも主要な心血管転帰イベントや癌関連以外の死亡の発生率が低かった．(退役軍人協会共同研究プログラムによる資金提供。ClinicalTrials.gov番号、NCT02185417。新しいタブで開きます。)

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討

重症喘息にテゼスパイア(抗TSLP製剤)されたばかりだが・・・

非重症喘息での血中TSLP濃度の検討

Plasma thymic stromal lymphopoietin (TSLP) in adults with non-severe asthma: the EGEA study

Bakari Ibrahim,et al.

http://dx.doi.org/10.1136/thorax-2022-219192

大規模疫学研究の成人969人を対象とした横断的解析により、血漿TSLP値は年齢およびBMIの上昇、男性性、喫煙と関連し、TSLP高値（IQR1増加）は現在の喘息および肺機能低下と関連することが示された。また、TSLP高値は10年後の喘息発作の持続（aOR=2.14（95％CI 1.23～3.72）） および呼吸困難（aOR=2.71（95％CI 1.39～5.28）） と関連した。

この結果から、TSLPは非重症喘息において注目すべきサイトカインであり、その循環レベルの決定因子は喘息管理において考慮される可能性があることが示唆された。

COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値

 COVID-19パンデミックに関連する過剰死亡率のWHO推定値

P-scoreで比較

各国の過剰死亡を比較するもう一つの方法は、過剰推定値を分析期間中の予想死亡数で正規化し、パーセンテージで表示することである。

この指標はPスコアとして知られている

https://ourworldindata.org/covid-excess-mortalit

The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05522-2

地図は、2020年と2021年のCOVID-19による死亡報告総数に対する超過死亡総数の平均比の地理的分布を、WHO加盟国194カ国すべてで示したものである。色が濃いほど、推定される平均比率が高い。パターンは、それぞれの国で入手できた全死因死亡データの質を示しており、実線のパターンは完全または部分的なデータを、点のパターンは混合データを、斜めの線はデータなしを表している。

やはり、総じて、日本はかなり優秀

インド、ロシア連邦、インドネシア、アメリカ合衆国がワースト４

2020年1月から2021年12月までの世界およびWHO6地域のPスコアの月別推定値（パーセンテージで表示）。すべてのプロットは、推定値の平均値と95％不確実性区間を示している。

エンドセリン遮断系薬剤が急性腎障害(AKI)からCKD・心血管疾患への進展予防の可能性

 マウスでの研究では、科学者は狭心症と高血圧の治療に通常使用される薬が急性腎障害(AKI)によって引き起こされる腎臓と心血管系への長期的な損傷の多くを防ぐことを発見

エジンバラ大学のチームは、AKIの患者がエンドセリン(炎症を活性化して血管を収縮させるタンパク質)の血中濃度の増加を発見。エンドセリンレベルは、腎機能が回復した後もずっと高いままであった。AKIマウスでエンドセリンの同じ増加を発見した後、専門家はエンドセリン系をブロックする薬で動物を治療しました。通常、狭心症や高血圧の治療に使用される薬は、エンドセリンの産生を停止したり、細胞内のエンドセリン受容体を遮断したりすることによって機能する。マウスをAKI後4週間にわたってモニターした。エンドセリン遮断薬で治療された人は、血圧が低く、炎症が少なく、腎臓の瘢痕化が少なかった。血管はより弛緩し、腎機能も未治療のマウスと比較して改善された。

Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice

SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 14 Dec 2022 Vol 14, Issue 675

DOI: 10.1126/scitranslmed.abf5074

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5074

急性腎不全（AKI）は一般的な疾患であり、心血管疾患や慢性腎臓病のリスクを増大させる。原因となる分子・生理的経路は十分に解明されていません。長期的な転帰を改善する治療法はない。エンドセリン系の活性化は、心血管疾患や腎臓病の進行を促進する。AKIから慢性疾患への移行において、これが原因的な役割を果たすと仮定した。血漿中のエンドセリン-1は3倍、尿中のエンドセリン-1は2倍、腎臓のプレプロエンドセリン-1、エンドセリン-A、エンドセリン-B受容体メッセージはAKI患者で発現が増加した。因果関係を明らかにするために、マウスに長期虚血を行いAKIを誘発し、4週間の追跡調査を行った。虚血傷害は、高血圧、内皮依存性および内皮非依存性の大血管および微小血管の機能障害をもたらし、循環炎症性Ly6Chigh単球の増加をもたらした。腎臓では、線維化、微小血管の希薄化、および炎症が観察された。エンドセリンA拮抗薬（デュアルエンドセリンA/B拮抗薬ではなく）の投与は、血圧を正常化し、大血管および微小血管の機能を改善し、AKIからCKDへの移行を阻止した。エンドセリンA阻害剤は、循環血中および腎臓の炎症性Ly6Chigh単球とB細胞を減少させ、腎臓への抗炎症性Ly6Clow単球の動員を促進することがわかった。血圧を下げるだけでは効果はなかったが、エンドセリン系の遮断と同時に血圧を下げることは、マウスのAKIの長期的後遺症を軽減する上で、エンドセリンA拮抗薬と同等の効果があった。AKI患者におけるエンドセリン系のアップレギュレーションを示唆し、エンドセリン系を遮断する既存の薬剤、特に血管支持作用と抗炎症作用を組み合わせた薬剤が、AKIから慢性腎臓病および心血管疾患への移行を予防できることをマウスで示している。

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e.g. エンドセリン受容体拮抗薬

https://medley.life/medicines/article/56404df75595b37e107965fe/drugs/

COVID-19ワクチンは一時的に心迫変動性に影響を与える

心迫変動性:HR variabilityだけで解釈するのは危険だと思うが、一応、増加は副交感神経活動、減少は交感神経系活動と関連するというあらっぽい解釈が念頭にあることが多いと思う。低RMSSDは大うつやPTSDなどと関連している。

vaccine hesitancyと関連しているのではないかとも思う

この報告では

COVID-19 ワクチン接種後の HRV の変化は，最大 3 日間の短期的な有意な変化を示し，速やかにベースライン・レベルに戻ることが確認された．しかし，この知見は，COVID-19ワクチン接種後の姿勢性起立性頻脈症候群（POTS）を含む，COVID-19ワクチン接種後に副作用が持続するいくつかの事例報告の結果とは矛盾する．体位性頻脈症候群患者では、RMSSD、HF、LF/HF比などのHRVパラメータの有意な変化が記録されているが、本レビューは、HRVパラメータの観点からCOVID-19ワクチン接種の全体的な安全性を支持するものであった。

　　　　　　

COVID-19 vaccination temporarily alters heart rate variability

Impact of covid-19 vaccination on heart rate variability: A systematic review.

Kwon, C.-Y., & Lee, B. (2022).  Vaccines. doi:10.3390/vaccines10122095

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/12/2095

以下、報告の序文...

心拍変動（HRV）は，自律神経バランスの調節を評価するための重要かつ客観的な指標であり，その炎症性疾患との関連性が広く研究されている．HRVは、インフルエンザワクチン接種とANS機能障害との関連を示している。Williams らは、51 件の臨床試験のデータをメタ解析し、HRV 関連変数、特に R-R 間隔の標準偏差 (SDNN) と高周波数 (HF) 帯のパワーが、炎症マーカーと最も強固な関係を持つと結論付けている．さらに、HRV は最近、急性 COVID-19 または COVID 後 の ANS 機能障害を説明するための指標として注目されている。ワクチンの安全性を示す指標ではないが、HRVはワクチン接種後のANS機能障害 に対する洞察を与えてくれるかもしれない。しかし、HRVとCOVID-19ワクチン接種またはANS機能障害との関係を調査する系統的な試みは行われていなかった。

本系統的レビューでは，COVID-19ワクチン接種がヒトのHRV関連パラメータ，特にワクチン接種の安全性に及ぼし得る影響を調査し，COVID-19ワクチン接種に対する根拠に基づく支持を普及させるための知見を得ることを目的としている．

で、本文要約 

Figure 3. ファイザー／バイオテック社製ワクチン接種後の心拍変動のベースラインからの変化。略語。RMSSD、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根。注 (a)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの1回目の投与の影響、(b)RMSSDに対するファイザー/バイオNTechワクチンの2回目の投与の影響。Y軸の値が0に近いほど、ベースライン値に近い。

エビデンスに基づく安全性情報を確立し普及させることで、コロナウイルス病（COVID-19）ワクチン接種における有益な選択を促進できる可能性がある。この系統的レビューでは，4 つの電子医学データベースの包括的検索を通じて，COVID-19 ワクチン接種がヒトの心拍変動（HRV）パラメータに及ぼす潜在的影響について調査した．2022年7月29日までに発表されたCOVID-19ワクチン接種者のHRVパラメータを報告した5件の観察研究をこのレビューの対象とした。そのうち4つの研究では、連続するNN間隔の平均二乗差の平方根（RMSSD）をアウトカムとして報告し、残りの研究ではHRVに基づくストレス指標を報告していた。これらの研究では，COVID-19接種後，最大で3日以内にHRVパラメータが短期的に変化し，速やかに回復することが報告されている．いくつかの研究では，COVID-19 ワクチン接種が RMSSD に及ぼす影響は，男性よりも女性で，高齢者よりも若年層で大きいことが示された．含まれる研究の方法論的質は最適ではなかった。レビューでは、COVID-19ワクチン接種後のHRVパラメータ、特にRMSSDの短期的な変化が明らかにされた。しかし，対象となった研究では，RMSSD以外の重要なパラメータが報告されていないため，ワクチン接種後の長期的なHRVの安定性が報告されていないという限界が存在する．

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XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的

XBB.1とXBB.3は、祖先株やBA.5.2よりもはるかに免疫回避的である

• XBB.1感染既往患者では、祖先株やBA.5.2に高い中和力価抗体
• BA.5.2株感染既往患者では、XBB.1株への中和抗体力価増加は認めなかった

Omicron sublineage recombinant XBB evades neutralising antibodies in recipients of BNT162b2 or CoronaVac vaccines (thelancet.com)

オミクロン BQ.1.1の特性

抗ウィルス薬がBQ.1.1. とXBBに対しても有効というのが最近報告されている

Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302

側湾による心不全・心房細動によるMACE生涯リスク増加

学校検診で側弯チェックしずらくなった昨今だが、側湾による後年の心肺機能への影響はまだ検討段階である

120名に1名の側湾により、”心不全（HR=1.58、P<0.001）および心房細動（HR=1.54、P<0.001）によって主要有害心イベント（MACE）の生涯リスクが上昇”

Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis

Valentina Q. Santofimio, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22282578

査読なし：Identification of an increased lifetime risk of major adverse cardiovascular events in UK Biobank participants with scoliosis | medRxiv

背景  脊椎の湾曲による構造変化は、心臓を含む胸郭内の臓器に影響を与える可能性がある。特発性側弯症患者の心臓の異常は、しばしば矯正手術後または疾患による二次的なものとして研究されている。側弯症患者の心臓の構造、機能、転帰を調べるため、UK Biobank（UKB）成人集団コホートの表現型と画像データを分析した。方法：成人502,324人の病院エピソード統計を分析し、脊柱側弯症の参加者を特定した。39,559件の心臓磁気共鳴画像（CMR）スキャンから得られた要約2次元心臓表現型を、3D Analysis and Surface Modeling:3次元表面間（S2S）解析と同時に分析した。

 

結果 UKB参加者のうち、合計4,095人（0.8％、120人に1人）が全原因性脊柱側弯症であることが確認された。これらの参加者は、心不全（HR=1.58、P<0.001）および心房細動（HR=1.54、P<0.001）によって主要有害心イベント（MACE）の生涯リスクが上昇した。 

側湾症患者では、橈骨方向のピーク拡張期歪み率の増加と縦方向のピーク拡張期歪み率の減少が確認された（それぞれ+0.29, Padj<0.05; -0.25, Padj<0.05;)． 

S2S解析により、心臓の上下の圧迫と側面の減圧が観察された。さらに、側弯症と高齢、女性、心不全、弁膜症、高コレステロール血症、高血圧、CMRへの登録減少との関連性が確認された。

結論 脊柱側弯症の患者には脊椎の湾曲が認められ、心臓の動きを変化させる。MACE増加との関連は、外科的矯正を行うかどうかの臨床的意味を持つ可能性がある。この研究は、成人集団において、脊柱側弯症患者における心機能の変化と生涯MACEリスクの増加の証拠を明らかにするものである。今後の遺伝子解析により、因果関係を評価することができるだろう。

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COPDのステロイド感受性はT2 high及びマスト細胞に関連する；喘息とは違うtype 2 high病態・・・

pureなCOPDにおけるtype 2炎症の特性は喘息とは異なるらしい、ICSは肺の好酸球を減少しない。COPDでは気道好酸球以外のtype 2炎症細胞が関連することが示唆される・・・というお話

Th2 high and mast cell gene signatures are associated with corticosteroid sensitivity in COPD 

Alen Faiz, et al.

Thorax

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/12/07/thorax-2021-217736

要旨

背景 重症喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）には、副腎皮質ホルモンの相対的不感受性などの共通の病態生理学的特徴がある。最近、Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes (U-BIOPRED) コホートの喘息患者の喀痰トランスクリプトームの階層的解析を用いて、Th2高炎症シグネチャー1つ（TAC1）とTh2低シグネチャー2つ（TAC2、TAC3）の3種類のTACs（Transcriptome Associated Cluster）を発表

目的 喘息で得られた遺伝子発現シグネチャーが、ステロイド感受性を有する COPD 患者のサブグループの同定に使用できるかどうかを検討した。

方法 遺伝子セット変異解析を用いて、Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease COPD研究に参加し、長時間作用性βアゴニスト（LABA）を追加した吸入コルチコステロイド（ICS）による治療を30ヶ月受けた患者46人の気管支生検における、3つのTACの分布と濃縮スコア（ES）を調査した。そして、同定されたシグネチャーは、治療後の縦断的な臨床変数と関連づけられた。遺伝子発現の差異と細胞畳み込みにより、主要な制御遺伝子と細胞タイプを定義した。

測定と主な結果 ベースライン時のCOPD患者の気管支生検では、3つのTACシグネチャーの幅広い発現が確認された。 

ICS±LABA治療後TAC1のES(enrichment score)は30ヶ月で有意減少するも、TAC2とTAC3は影響を受けず

ステロイド感受性TAC1 sginatureはTAC1 ICs-responsive geneからのもの

single-cell RNA-sequencingから同定された マスト細胞特異的遺伝子からなるsignatuteであり、ICS±LABA治療後の気管支生検マスタ細胞数と正の相関を有する

遺伝子transcriptionのベースライン値は30ヶ月後のICS±LABA治療後のRV/TLC％予測比率と相関

喘息コホートの喀痰由来のトランスクリプトームシグネチャーは、COPD患者の気管支生検で再現することができ、コルチコステロイド反応性の予測因子として気道マスト細胞のシグネチャーが同定された。

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65歳以上高齢者へのPCVワクチンによる肺炎入院減少効果

日本の肺炎球菌ワクチンの施策もそろそろCDCと一致しなくなってきた。PCV13はヨーロッパのしょぼい研究しかエビデンスがないとほざいていたが、一方、PPSV23のベネフィットに関してはしょぼい後ろ向き研究を持ち出していた感染症学会のおえらいさんたちもそろそろこちらにこっそりと宗旨変えするとおもわれる。

そうそう、肺炎球菌ワクチンの方針、ちょうど来年改定予定だっけ？

以下の報告は肺炎入院減少という一つのアウトカムだけに注目してワクチンの意義を確認している。肺炎球菌という一つのpathogenに対応することで肺炎全体に影響をあたえるということはたいしたことだと思うが、そう思わないポピュレーションも存在するのだろう。

肺炎入院だけでなく肺炎球菌によるIPDまで考えれば以下のアウトカムである肺炎入院より広いベネフィットがあるはず・・・

Association of Pneumococcal Conjugate Vaccine Use With Hospitalized Pneumonia in Medicare Beneficiaries 65 Years or Older With and Without Medical Conditions, 2014 to 2017

Miwako Kobayashi, et al.

JAMA Intern Med. Published online December 5, 2022. doi:10.1001/jamainternmed.2022.5472

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2799225

キーポイント

疑問 13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用は、基礎疾患の有病率が高い65歳以上の米国成人の肺炎入院の減少と関連しているか?

調査結果　米国の50州とコロンビア特別区で、基礎疾患の有無にかかわらず65歳以上のメディケア受益者2億4000万人以上を対象としたこのコホート研究では、PCV13を投与された受益者は、基礎疾患のある成人のリスクが5.8%から7.5%低いなど、肺炎入院のリスクが全体で6.7%低くなった。 肺炎球菌ワクチンを受けなかった受益者と比較

意味 研究結果は、PCV13の新規使用が、基礎疾患のある人を含む65歳以上の米国成人の肺炎入院のリスク低下と関連している可能性があることを示唆

要約

13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の使用と、高齢者、特に基礎疾患のある成人の肺炎入院との関連は十分に説明されていない

目的　PCV13の使用と肺炎、非ヘルスケア関連(非HA)肺炎、および肺葉肺炎(LP)入院との関連を評価する 65歳以上の米国のメディケア

デザイン、設定、被験者 時間的に変化する曝露割り当てを使用したこのコホート研究では、2014年9月1日までに米国の50州またはコロンビア特別区に居住するパートA / Bに登録されている65歳以上の米国のメディケア受益者からの請求データを分析しました。65歳の誕生日から6か月以内の新しいメディケアパートA / B受益者は、2014年9月1日以降も継続的にコホートに含まれ、2017年12月31日まで追跡されました。参加者は、死亡した場合、登録ステータスを変更した場合、または研究結果を開発した場合、検閲されました。ほとんどの分析は2018年から2019年に実施され、追加の分析は2021年から2022年に実施されました。

曝露 肺炎入院の14日以上前にPCV13ワクチン接種を使用する。

主な結果と指標 離散時間生存モデルを用いて、PCV13の使用によって回避された発生率比(IRR)および肺炎入院数を推定した。PCV13ワクチン接種と肺炎入院との関連について調整されたIRRを使用して、ワクチンの有効性(VE)を推定した。

結果 追跡終了時(2017年12月)には、24,121,625人の受益者(女性13,593,975人[56.4%];アジア人418,005人[1.7%]、黒人1,750,807人[4.8%]黒人、338,044人[1.4%]ヒスパニック系、111,508人[0.5%]ネイティブアメリカン、20,700,948人[85.8%]白人)がコホートに含まれていた。 

4,936,185人(20.5%)はPCV13のみを接種し、10,646,220人(79.5%)は肺炎球菌ワクチンを接種していなかった。 

コホートの受益者の半数以上は75歳未満の白人であり、免疫不全または慢性疾患のいずれかを患っていた。 

PCV13のカバレッジは0.8%(2014年9月)から41.5%(2017年12月)に増加しました。 

PCV13のVEは、肺炎で6.7%(95%CI、5.9%-7.5%)、非HA肺炎で4.7%(95%CI、3.9%-5.6%)、LPで5.8%(95%CI、2.6%-8.9%)と推定された。 

2014年9月から2017年12月までに、推定35,127例の肺炎(95%CI、33 011-37 270)、24,643例の非HA肺炎(95%CI、22,761-26 552)、および1294例(95%CI、797-1819)の入院がPCV13の使用によって回避された。

結論と関連性 研究結果は、PCV13の使用が65歳以上のメディケア受益者の間で肺炎入院の減少と関連していることを示唆しており、その多くは基礎疾患を持っていた。PCV13の適用範囲の拡大と最近承認されたhigher-valent pneumococcal conjugate vaccineの使用は、成人の追加の肺炎入院を回避する可能性がある。

ウルソのCOVID-19抑制作用

肝臓の薬がSARS-CoV-2の細胞内への侵入を抑える

ウルソ：UDCAが、体外で維持されているヒトのオルガノイド構造体、動物、ヒトの臓器におけるSARS-CoV-2感染を減少させることが明らかになった。肝臓の疾患でUDCAを使用している人は、使用していない人に比べて、重度のCOVID-19を発症する可能性が低いことが分かっているらしい。 

UDCA治療は、免疫系が抑制された人々を保護し、ワクチン耐性変異体に対する保護を提供するのに役立つ可能性がある

FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2

Teresa Brevini, et al.

Nature (2022) Published: 05 December 2022

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05594-0

ACE21のようなウイルス宿主受容体の調節によるSARS-CoV-2感染の予防は、ワクチン接種を補完するCOVID-19の新しい化学予防的アプローチとなりうる2,3。しかし、ACE2の発現を制御するメカニズムは不明であった。ここでは、消化器系や呼吸器系を含む複数のCOVID19感染組織において、ACE2の転写を直接制御する因子としてファルネソイドX受容体（FXR）を同定した。次に、市販の化合物であるz-guggulsterone（ZGG）と特許切れ薬であるウルソデオキシコール酸（UDCA）を用いて、ヒト肺、胆管細胞、腸のオルガノイドおよびマウスとハムスターの対応組織でFXRシグナルを減らし、ACE2のダウンレギュレーションを行った。

UDCAによるACE2のダウンレギュレーションが、in vitro、in vivoおよびin situで灌流したヒト肺と肝臓において、SARS-CoV-2感染に対する感受性を低下させることを証明した。さらにUDCAがヒトの鼻上皮におけるACE2の発現を低下させることを提示する。

最後に、SARS-CoV-2感染後のUDCA治療と良好な臨床転帰との相関をレトロスペクティブな登録データを用いて明らかにし、肝移植患者の独立した検証コホートでこれらの知見を確認。結

論として、ACE2の発現を制御するFXRの新規機能を特定し、この経路のモジュレーションがSARS-CoV-2感染の軽減に有益であるという証拠を提供し、将来の臨床試験への道を開くものである。

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COVID−１９肺疾患の粘液蓄積の頻度とメカニズム:MUC5B産生増加、粘液による気道閉塞、肺胞実質小のう胞形成

新型コロナ感染後の湿性咳嗽症例が多くなってきている

現時点では対症療法としての鎮咳剤と去痰剤で対応しているが、メカニズムが明確となれば他薬剤の使用も考慮されることとなるだろうか？

Prevalence and Mechanisms of Mucus Accumulation in COVID-19 Lung Disease

Takafumi Kato ,et al.

https://doi.org/10.1164/rccm.202111-2606OC       PubMed: 35816430

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202111-2606OC

序文：コロナウイルス（COVID-19）肺疾患における粘液蓄積の発生率や部位、ムチン遺伝子発現の分子制御については、これまで報告がない。

目的 COVID-19肺疾患における粘液蓄積の発生率およびムチン過分泌を媒介する機序を明らかにすること。

研究方法 COVID-19剖検肺の気道粘液とムチンを，アルシアンブルー染色，過ヨウ素酸シッフ染色，免疫組織化学染色，RNA in situ hybridization，空間転写プロファイリングにより評価した．重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染ヒト気管支上皮（HBE）培養を用いて、SARS-CoV-2によるムチン発現・合成機構を調べ、対策候補をテストした。

測定法と主な結果 MUC5BおよびMUC5AC RNA濃度は、COVID-19剖検肺のすべての気道領域で増加し、特にSARS-CoV-2クリアランス後の亜急性/慢性病期で顕著であった。 

遠位肺では、COVID-19の被験者の90％において、形態学的に同定された気管支と小嚢の両方でMUC5B主体の粘液栓が観察され、MUC5Bは損傷を受けた肺胞空間に蓄積していた。SARS-CoV-2感染HBE培養液は接種後3日で力価のピークを示したが，MUC5B/MUC5ACの誘導は接種後7〜14日でピークとなった． 

SARS-CoV-2のHBE培養液への感染は、ムチン遺伝子制御に関連する上皮成長因子受容体（EGFR）リガンドや炎症性サイトカイン（IL-1α/βなど）の発現を誘導した。 

EGFR/IL-1R経路の阻害またはデキサメタゾンの投与は、SARS-CoV-2によるムチンの発現を減少させた。

結論 SARS-CoV-2感染は、COVID-19剖検肺における遠位気腔粘液蓄積の高い有病率とMUC5B発現の上昇に関連している。HBE培養研究により、SARS-CoV-2感染後のムチン遺伝子制御におけるEGFRおよびIL-1Rシグナルの役割が同定された。これらのデータは，時間的感受性の高い粘液溶解剤，特異的経路阻害剤，または副腎皮質ステロイドの投与がCOVID-19肺疾患の治療となる可能性を示唆している．

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高血糖と発がん性を関連付けるγδT細胞

2型糖尿病と発がんリスクはγδT細胞を介する経路もあるらしい

Vγ9Vδ2 T cell activation by strongly agonistic nucleotidic phosphoantigens - PubMed (nih.gov)

で、今回のさらなる報告

ブドウ糖コントロールまたはメトホルミン処理による代謝リプログラミングは、代謝異常を逆転させ、高血糖によって誘導されるγδ-T細胞の抗腫瘍活性を回復させることができることが示された。結果は、糖尿病の免疫障害を逆転させる標的としてのグルコース代謝経路を強調し、グルコースコントロールまたはメトホルミン治療による代謝リプログラミングがγδ-T細胞の抗腫瘍活性を改善して糖尿病の癌の発症を予防する可能性があることを示唆

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes

Xiaofeng Mu, et al.

Cellular & Molecular Immunology volume 19, pages944–956 (2022)

Glucose metabolism controls human γδ T-cell-mediated tumor immunosurveillance in diabetes | Cellular & Molecular Immunology (nature.com)

2型糖尿病（T2DM）患者は、癌のリスクが高い。グルコース代謝がγδT細胞に及ぼす影響や腫瘍監視への影響は不明なままである。ここでは、高グルコースがVγ9Vδ2 T細胞にワールブルグ効果型の生体エネルギープロファイルを誘導し、乳酸の過剰蓄積をもたらし、さらにAMPK活性化を抑制してVγ9Vδ2 T細胞-腫瘍シナプスへの細胞溶解装置のトラフィックを障害して溶解顆粒分泌を阻害し、in vitro、in vivoおよび患者での抗腫瘍活性を喪失させることが示された。 

驚くべきことに、グルコースコントロールやメトホルミン治療によってAMPK経路を活性化すると、代謝異常が回復し、Vγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性が回復した。 

これらの結果は、糖代謝異常によって引き起こされるVγ9Vδ2 T細胞の抗腫瘍活性の低下がT2DM患者のがんリスク上昇に寄与している可能性を示唆し、メトホルミンでAMPK経路を標的とする代謝リプログラミングが腫瘍免疫監視を改善する可能性があることを示している。

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コロナワクチン後の最大酸素摂取量低下

Health Science Reports誌掲載研究で、ファイザー・バイオンテックのBNT162b2 mRNAワクチンブースターによるレクリエーションの持久系アスリートの最大酸素摂取能力（VO2max）に与える影響を報告

まとめとしては

• VO2maxの統計的に有意な1.3ml/kg/minの減少は意義あるのか、運動能力を直ちに意味する数字ではないとのこと。ただ、被験者の19％に8.6％以上のdotVO₂maxの低下があった
• この減少のメカニズムとして、O2 pulse maxの分散による線形回帰説明要素はわずか17％で、O2 extractionなどの他の要素が関連しているのかもしれない
• プラシーボ対照がないため、他要素、例えば運動を控えるような指導やde-training降下などの要素が関連しているのかもしれない
• 継続性に関しての検討は不十分

ということ

anti-Vaxxerたちへのご褒美にならないように・・・まとめておいた

Effect of BNT162b2 mRNA booster vaccination on VO2max in recreational athletes: a prospective cohort study. 

Miljoen, H, Bekhuis, Y, Roeykens, J, et al. 

Health Sci Rep. 2022; 5:e929. 

doi: https://doi.org/10.1002/hsr2.929 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hsr2.929

背景 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）ワクチン接種は、通常アスリートに容認されているが、ワクチン接種後のパフォーマンス低下、免疫反応の低下、副作用の発現を懸念することで、アスリートのワクチン接種に対する消極性が高まる可能性がある。 最近の研究では，コロナウイルス症2019（COVID-19）ワクチン接種とVO2max値が負の相関を示すことが報告されているが，COVID-19ワクチン接種の運動能力への影響については広範に評価されておらず，さらなる検討が必要

研究方法　本研究では、レクリエーション持久系アスリートを対象に、BNT162b2ブースターワクチン接種がVO2maxに及ぼす影響について評価しました。VO2maxは、VO2摂取量の30秒間のローリング平均の最大値とし、レクリエーション持久系アスリートは、ランニング、水泳、サイクリングなどの持久系スポーツを週4.0時間以上、4.0年以上行った人とした。

BNT162b2ブースター接種を予定しているアスリートを対象に，ブースター接種の1週間前（ブースター前）と後（ブースター後）の評価を行った．

試験開始前に二重ワクチン接種を受け，BNT162b2ブースター接種を予定している成人アスリートから血清試料を採取し，高感度トロポニンI（hsTnI），高感度CRP（hsCRP），血清乳酸値を評価した．さらに，経胸壁心エコー検査（TTE）および自転車心肺運動負荷試験（CPET）を実施した．

COVID-29ワクチン接種時の副作用として、注射部位の痛み・腫れ、同側の腋窩リンパ節の痛み・触知、37.5℃以上の体温上昇、筋肉痛、疲労、頭痛、胸痛、めまい、動悸、立ちくらみについて質問票を作成し、被験者に説明した。さらに、アスリートには、ブースター接種後のトレーニング強度や量の変化を主観的に評価するよう求めました。

アントワープ（A会場）とベルギー（B会場）の2つの大学病院から集められ、ブースター接種後最初の3日間は激しい運動を控えることが要求された。

結果　本試験では、合計47名のレクリエーション持久系アスリート（A会場27名、B会場20名）を募集し、そのうち、ブースター接種前の男女、ブースター接種後の女性など2名の最大検査結果を提供できなかった3名（呼吸交換比（RER）: 1.3→>1.1、VO2max：50.0→>46ml/kg/分であった。

また、男性1名は結局接種せず、もう1名は接種後すぐにSARS-CoV-2感染症を発症した。その結果、最終的に42名のアスリートが解析対象として検討され、そのうち71％が男性であった。研究参加者の平均年齢は37歳で、BMI（体格指数）の平均値は1平方メートルあたり23kgでした。

研究期間中に喫煙した研究参加者はおらず、7人のアスリートがCOVID-19の既往歴がありました。研究参加者は、平均して週に7.4時間スポーツを行い、ほぼすべてのアスリートが1種類以上のスポーツを行っていた。サイクリング、ランニング、水泳、その他のスポーツは、それぞれ88％、54％、20％、44％の参加者が行っていた。

ブースター投与後のVO2max値には3％の有意な減少が認められたが（ブースター投与前49ml/kg/分、投与後47ml/kg/分）、ピーク乳酸値やRER値には有意差は認められなかった。この知見は、トレーニングの強度または強度が低下していないことを記録した個人（n=22）、またはCOVID-19の既往がない個人（n=35）のみを評価して確認されたものである。

Figure 1　Percentage change VO2max. Percentage change in VO2max (abscissa) after vaccination ranked from most negative to most positive. The dashed line denotes the cutoff of −8.6% for a clinically relevant change in VO2max. VO2max, maximum oxygen uptake

Lactate curves. Lactate concentrations (ordinate; mmol/L) according to relative exercise stage (in deciles of maximum workload). Red line: Prevaccination and blue line: postvaccination. Error bars represent mean ± 2 SE.

19% (n=8) のアスリートで臨床的意義のありそうな9%の減少が見られたが、他のアスリートの乳酸曲線とCPETパラメータは同様で、心エコーや心筋炎を示す血清学的証拠はなかった。ブースター投与後 1 週間で hsCRP 値のわずかな、しかし統計的に有意な上昇が観察された。スポーツへの参加は、ブースター接種後の軽度の減少によって、ほとんど影響を受けなかった。

研究チームは、女性アスリートでブースター接種後7日目のO2（酸素）パルスが有意に低下（19ml/拍から18ml/拍）したが、男性アスリートでは有意差は認められなかった。

血清学的乳酸値は，COVID-19接種状況による差はなく，運動のステージに応じて有意に上昇した．30′乳酸値評価は5名の選手のみで，補正後の統計的に有意なブースター後の変化は認められず，ブースター前の中央値は3.2mmol/L，ブースター後の中央値は4.4mmol/Lであった．

また、ブースター投与後にhsCRP値のわずかな上昇が認められ、ブースター投与前とブースター投与後の中央値はそれぞれ0.6 mg/Lと0.8 mg/Lであった。ブースター接種後の主な有害事象は認められなかった。

最も多く報告された副作用は、注射部位の痛みと疲労で、それぞれ中央値で81%が2.0日、57%が1.0日経験した。また、ほとんどのアスリートが、ワクチン接種後1週間のトレーニングの強度や量に大きな変化はないと報告している。

結論　全体として、研究結果は、レクリエーション持久力アスリートにおけるBNT162b2ワクチン接種後1週間のVO2maxレベルの有意な減少を示しました。この観察結果の臨床的意義を明らかにするために、さらなる研究を行う必要があります。

COVID-19時代：医療施設内の医療用(ASTM認証)マスクはN95マスクとさほど遜色ない

マスクほんとに鬱陶しい・・・いつになったら以前のような生活になるのだろうか？

少なくとも医療施設では当面はずせそうもないかも・・・

以下の報告は、医療コスト的な意味で意味ある報告なのかもしれない。

一応断っておくが、ここでの医療用マスクは、”ASTM International certified masks”

引用："製造メーカーはASTMの指示に従って作った医療用マスクをテストに提出し、その結果を元に、3段階の認証レベルのどれかを使うことができる。どれだけ厳密なテストを通ったかによってレベル1〜3がつけられる。

さらに、基準では次のことを重視している。

• 着用者にとって、細菌をどの程度ろ過したか。
• 1ミクロン以下の微粒子をどの程度、ろ過あるいは捕らえたか。
• どの程度、通気性があるか、あるいは呼吸ごとの異なる圧力を検査。
• 液体に対し、どの程度の耐性があるか。人工血液を使ったテストが含まれる。
• どの程度の可燃性があるか。

マスクのページを見る際は「ASTM F2100基準に合格」と書いてあるかどうかをチェックするよう"

 

論説記事：「医療用マスクは、医療従事者のSARS-CoV-2感染予防に、N95呼吸器と同様の効果を発揮する可能性があることが、COVID-19時代に2種類のマスクを比較した最初の無作為化試験で示された。しかし、この試験には限界があり、著者らは、COVID-19患者の治療中に医療用マスクを着用した医療従事者が、N95呼吸器を着用した従事者に比べてウイルスに感染する確率が2倍でないという結論を正式に出すに留まった。それでも、この試験は、日常的に患者を治療する医療従事者のSARS-CoV-2感染予防におけるマスクの種類の比較効果について、これまでで最高の証拠を提供していると、この研究とともに発表された論説でRoger Chou, MDは書いている」

Medical Masks, N95s May Offer Similar Prevention vs COVID: Study (medscape.com)

Medical Masks Versus N95 Respirators for Preventing COVID-19 Among Health Care Workers

A Randomized Trial

Mark Loeb, et al.

Ann. Int. Med. 

https://doi.org/10.7326/M22-1966

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-1966

背景　医療用マスクがN95レスピレータと比較してCOVID-19に対して同程度の防御効果を示すかどうかは不明である。

目的 日常的なケアを行う医療従事者において、医療用マスクがN95レスピレータと比較してCOVID-19の予防効果が劣らないかどうかを明らかにすること。

デザイン 多施設、無作為化、非劣性試験。(ClinicalTrials.gov：NCT04296643）．

設定 2020年5月4日から2022年3月29日まで、カナダ、イスラエル、パキスタン、エジプトの29の医療施設。

被験者 COVID-19が疑われる、または確認された患者に直接ケアを提供した医療従事者1009名。

介入　医療用マスク対フィットテスト済みN95レスピレータの10週間の使用、および各施設で実施された方針であるユニバーサルマスクの使用。

測定方法　主要評価項目は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）試験で確認されたCOVID-19であった。

結果　intention-to-treat解析では、医療用マスク群497人中52人（10.46％）に対してN95呼吸器群507人中47人（9.27％）でRT-PCRで確認されたCOVID-19が発生した（ハザード比［HR］、1.14［95％CI、0.77～1.69］）。 

国別の予定外のサブグループ解析では，医療用マスク群とN95呼吸器群で，RT-PCRで確認されたCOVID-19は，カナダでは131人中8人（6.11％）対135人中3人（2.22％）（HR, 2.83 [CI, 0.75 to 10.72] ），米国では17人中6人（35.29％）対4人（0.01%）で発生したことが明らかになった． 29％）対イスラエル17人中4人（23.53％）（HR、1.54［CI、0.43～5.49］）、パキスタン92人中3人（3.26％）対94人中2人（2.13％）（HR、1.50［CI、0.25～8.98］）、エジプト267人中35人（13.62％）対38人（14.56％）（HR、0.95［CI、0.60～1.50］）である。

Figure 2. Forest plot of the primary intention-to-treat analysis of RT-PCR–confirmed COVID-19.

 

igure 3. Cumulative incidence of primary analysis of RT-PCR–confirmed COVID-19.

 

Figure 4. Cumulative incidence of primary analysis of RT-PCR–confirmed COVID-19 by country.

 

介入に関連する有害事象は、医療用マスク群で47件（10.8％）、N95レスピレータ群で59件（13.6％）報告された。

制限事項　家庭や地域社会での曝露によるSARS-CoV-2の獲得の可能性、国による不均一性、効果の推定値の不確実性、自己申告のアドヒアランスの違い、ベースライン抗体の違い、循環変異体およびワクチン接種の国による違い。

結論　COVID-19の患者に日常的なケアを提供した医療従事者において、全体の推定値は、N95呼吸器に対するRT-PCRで確認されたCOVID-19のHRと比較して、医療用マスクに対する2倍のハザードが除外された。サブグループの結果は国によって異なり、治療効果の異質性のため、全体の推定値は個々の国には当てはまらない可能性がある。

Primary Funding Source:Canadian Institutes of Health Research, World Health Organization, and Juravinski Research Institute.

COVID−19:ウィルス変異,ワクチン,再感染の影響

従来のSIRモデルの発展型

Modeling COVID-19 transmission between age groups in the United States considering virus mutations, vaccinations, and reinfection

Jyotirmoy Roy, et al.

Scientific Reports volume Published: 22 November 2022

https://www.nature.com/articles/s41598-022-21559-9

COVID-19の異なる年齢層における感染ダイナミクスを深く理解することは，政府および保健当局にとって，パンデミックの有害な影響を軽減するための戦略を考案する上で大きな関心事である．人口バランス方程式に基づくSIRDV-Virulence（Susceptible-Infected-Recovered-Dead-Vaccinated-Virulence）疫学モデルを開発し，ウイルス変異体，ワクチン戦略，「アンチ／ノンヴァクサー」割合，再感染率の影響を調査して，米国人口におけるCOVID-19感染を緩和する方法を提供することに成功した．公開されたデータに基づいて、パンデミックの広がりを支配する主要なパラメータを求めた。その結果，感染力の強いCOVID-19変異体が存在する場合，感染者の大部分は大人と子供の集団から生まれることが分かった．2021年7月末の状況を考えると、高齢者よりも子供と成人のワクチン接種を優先することで、活発な感染者の拡大を抑え、それによって医療システムの負担を防ぎ、その後の死亡を最小限に抑えることができることが示された。このモデルは、このパンデミックの影響を抑制する唯一の選択肢は、ワクチン未接種者の人口を減らすことであることを示唆している。Anti/Non-vaxxers' の割合が高くなると、再感染率が高くなり、パンデミックの再来につながる可能性がある。

この研究では、3つの異なる年齢層におけるCOVID-19感染と死亡を予測するための新しいコンパートメントモデルを開発。年齢層内および年齢層間の相互作用をシミュレートするために、このモデルは病原性環境によってもたらされる感染を使用、人口収支方程式を使用して導出.まず、このモデルを 2021 年 1 月から 7 月までの COVID-19 の症例、死亡、ワクチン接種のデータに適合。次に、適合モデルを使用して、図1bに示すように、4つのシミュレーションに焦点を当てて、2021年8月から予測。

• まず、デルタ変異株に関連する感染率の増加とワクチンの非効率性が、米国のパンデミックのダイナミクスをどのように変えることができるかを評価。
• 第二に、ワクチンの展開速度と分布を変更した場合の影響を研究して、COVID-19の感染と死亡率を最小限に抑えるための最適なワクチン配布戦略についての洞察。
• 第三に、米国における‘Anti/Non-vaxxers’ の割合を変えることの影響を研究。
• 第四に、モデルに再感染を組み込むことで、その予測がどのように変化するかを研究。

SIRDV-Virulence（Susceptible-Infected-Recovered-Dead-Vaccinated-Virulence）モデルおよび研究の全体プロセスの模式図。(a) 米国におけるCOVID-19の感染を予測するSIRDV-Virulenceモデル（Susceptible-Infected-Recovered-Dead-Vaccinated-Virulence）。3つの年齢グループ（子供、大人、高齢者）のメンバーがコンパートメント間の矢印（青）の隣のパラメータの影響を受けて、速度に応じて移動しています。各年齢グループの感染メンバーは、単一の病原性パラメータ（オレンジ）の成長に寄与し、感受性者ǔ𝑖とワクチン接種者ǔ𝑖の両方に感染させることができる。(b) データをコンパートメントモデルに与えてそのパラメーターを適合させ、シミュレーションを実行して将来のシナリオを予測する。(1) Delta 変異体の影響、(2) ワクチン接種の配分と展開速度の変化の影響、(3) COVID-19 Anti/Non-Vaxxers の割合の影響、および (4) 再感染による影響。

anti/Non-Vaxxerの影響部分

COVID-19 Anti/Non-Vaxxer Effect と PAIRDV-Virulence ( ProVaxxer - AntiVaxxer - Infected - Recovered - Dead - Vaccinated - Virulence ) Model. (a) SIRDV-Virulence ( Susceptible - Infected - Recovered - Dead - Vaccinated - Virulence ) モデルを変形した PAIRDV-Virulence モデルを導入し、感受性集団 ǔ𝑖 をワクチン非接種小集団 ǔ𝑖 とワクチン接種小集団𝑃𝑖 に分割している。(b）ワクチンを接種しない感受性集団の割合𝜔𝑖が増加すると、病原性、感染症、死亡数が増加する（c-h）。各年齢層で𝜔𝑖を同時に変化させた結果、（c, f）高齢者、（d, g）成人、（e, h）子供について予測される感染者数と死亡者数を示している。

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BEAMSランダム化治験：COPDへの定期低用量徐放性モルヒネの有効性は確認できず

 

今までの報告で、COPDの息切れへのオピオイド適応についていろいろ議論がある

オピオイドは、慢性的な息切れと重度の疾患を持つ人々の症状を軽減することがあり、小規模で短期の臨床試験のメタアナリシスでは、COPD患者を含む慢性的な息切れ8に対する低用量オピオイドの有益な効果が示唆されている。しかし、1週間の無作為臨床試験（RCT）では、20mg/日の経口徐放モルヒネとプラセボでは息切れに統計的有意差がなかった。COPDで慢性的な息切れがある人を対象とした別のRCTでは、低用量の経口徐放性モルヒネを4週間投与すると疾患特異的健康状態が改善し、息切れがよりひどい人（修正MRC息切れスケールスコア3または4）でも息切れが改善されたと報告されている。

ただ、持続的な息切れに対するモルヒネの安全性は不明である。COPD患者を対象とした集団ベースの研究では、モルヒネ使用による入院と死亡の増加が報告されているが12、これらの影響は重度の酸素依存性COPD患者では報告されていない。低用量オピオイド（最大用量20mg/日のモルヒネ）の日用使用は、RCTにおいて重篤な有害事象（入院または死亡）と関連していない報告もある。

抗CD3抗体 Tapizumab FDA承認

使い勝手はよくなさそう

FDAは、史上初の1型糖尿病遅延薬Tzield(テプリズマブ-mzwv)を承認しました (news-medical.net)

 Tapizumab 

テプリズマブは、特異的免疫細胞の表面にあるCD3マーカー分子に結合するヒト化モノクローナル抗体です。その作用機序は免疫細胞に結合して不活性化し、したがって膵島細胞に対するそれらの破壊的な作用を防ぐ。これは、弱いシグナル伝達経路を開始するT細胞受容体-CD3複合体に弱く結合することによって行われます。

これは、不活性および細胞死、特に必要とされない活性化Tエフェクター細胞の発生をもたらす。逆に、制御性T細胞の割合を高め、制御性サイトカインの放出を増加させ、免疫応答を緩和します。これは免疫寛容の再発達につながります。

Tzieldは2週間、1日1回静脈への注射によって投与されなければなりません。 

T1D患者78人を対象とした二重盲検無作為化比較試験から安全性と有効性のデータを得た後に承認されました。患者は、投薬またはプラセボのいずれかを投与するように無作為化されました。研究者らは、無作為化の日から始めて、患者がステージ3のT1Dを発症するまでの時間を調べました。

この研究の結果は、2年以上の追跡期間(中央値51か月)で、Tzield(n = 44)の患者のほぼ半数(45%)がステージ3の疾患を発症したことを示しました。対照的に、プラセボ群(n = 32)の患者のほぼ4分の3(72%)は、同じ期間内にこの段階に入りました。

研究者らは、無作為化からステージ3への参入までの時間間隔の中間範囲は、プラセボ患者では25か月でしたが、ツィールド群では2倍になり、臨床T1Dの発症を遅らせる薬の能力を示していることを発見しました。 

Tzieldは、ある種のリンパ球の数を大幅に減少させる可能性があります。これは、一部の患者に重度の感染症を引き起こす可能性があります。これに加えて、サイトカイン放出症候群(CRS)と呼ばれる現象であるサイトカインと呼ばれる大量の炎症性化学物質の放出を引き起こす可能性があり、全身性過炎症や多臓器機能障害を引き起こす可能性があります。したがって、患者はこの注射を受ける前にサイトカイン放出を調節するための薬を受け取り、その後適切な期間監視する必要があります。その他のリスクには、過敏症の発症が含まれます。患者はプロトコルを開始する前に年齢に適したすべての予防接種を受ける必要がありますが、弱毒生ワクチン、不活化ワクチン、およびメッセンジャーリボ核酸(mRNA)ワクチンは投与期間中は禁忌です。

 

https://en.wikipedia.org/wiki/Teplizumab

テプリズマブは、新規に診断された1型糖尿病患者において残存するβ細胞を保護する目的で臨床試験において使用されている[14]。 抗CD3抗体などの免疫調節剤は、2型糖尿病のように、優血症を維持するのに十分なβ細胞がまだ存在する超早期段階で投与すれば通常の血糖コントロールを回復できるかもしれない。

テプリズマブは、腎移植片拒絶反応の治療、膵島移植レシピエントの導入療法、および関節症性乾癬の治療薬として評価されている。

第Ⅱ相試験において、テプリズマブは、糖尿病への進行の兆候を示す1型糖尿病患者の家族において、1回の治療で糖尿病の発症を約2年遅らせることができ、高リスク患者における治療ではなく、予防としての使用に再び関心を持たせることができた。

 

喀血:静注よりネブライザーの方が有効？

Nebulized versus intravenous tranexamic acid for hemoptysis: A pilot randomized controlled trial

Bharath Gopinath, et al.

CHEST, Published:November 18, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.11.021

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(22)04171-X/

背景

トラネキサム酸（TA）は、喀血患者の出血抑制に用いられる。しかし、TAの投与経路の違いによる有効性は検討されていない。

研究課題

喀血で救急外来を受診した患者において、トラネキサム酸（TA）のネブライザーの投与経路は静脈内投与経路と比較して喀血量を減少させるか？

方法

活動性の喀血で救急外来を受診した成人患者を対象に、ネブライザーを用いたTA（500mg/日）投与と静脈内投与（500mg/日）の実用的なオープンラベル、クラスター無作為化、単一中心型並行試験（パイロット試験）を実施しました。主要評価項目は，30 分後の出血の停止であった．副次的評価項目は，6時間後，12時間後，24時間後の喀血量，インターベンションの実施状況，TAの副作用であった．血行動態が不安定な患者、直ちにインターベンションや人工呼吸を必要とする患者は対象から除外した。

結果

各群55例中、TA投与30分後の喀血停止率は、静注群（n=28）に対してネブライザー群（n=40）で有意に高かった［X2 (1, n=110)=5.55, p=0.0019］ 。 

また、喀血量はいずれの観察期間においてもネブライザー群で有意に減少した（P値30min=0.011, at 6h=0.002, 12h=0.0008, 24h=0.005 ）。気 

管支動脈塞栓術を必要とした患者はネブライザー群で少なく（13例 vs 21例，P値=0.024），EDからの退院率は高かった（67.92% vs 39.02%，P値=0.005）． 

ネブライザー投与群では2名の患者に無症状の気管支収縮が認められたが，短時間作用型βアゴニストのネブライザー投与により消失した．72時間の追跡期間中，救急外来を退院した患者のうち，インターベンション治療を受けた患者や再出血で救急外来を受診した患者はいなかった．

解釈

ネブライザーの使用は、喀血量および救急処置の必要性の減少において、静脈内投与よりも効果的である可能性がある。軽度の喀血を有する患者において、静脈内投与と比較したネブライザーの可能性をさらに探るため、今後の大規模試験が必要である。

ジャズ即興の分析：個人ライブラリ "lick"の積み重ね＋偶然の産物

友達のせいで少しはかじったが、はまることはなかった、ジャズ

今風の分析にて即興技の研究がなされた・・・　ちょっと興味がでてきた

アーティストレベルのジャズピアニストが11回のライブ演奏で録音した約10万音の大規模なコーパスを分析

Examining the roots of improvisation and creativity in professional jazz musicians (medicalxpress.com)

https://medicalxpress.com/news/2022-11-roots-creativity-professional-jazz-musicians.html

さっぱりわからないが・・・ 

録音には、ピッチに加えて、正確なマイクロタイミングとキーベロシティ（力覚）のデータが含まれている。これらの情報は、事前に検証された手順に従い、同じピッチパターンの異なる繰り返しにおける音符間の相対的なタイミングと速度の相関関係を通じて、基礎となる運動パターンを特定するために使用された。さらに、スタイルに精通したリスナーが知覚する、タイミングと速度の相関が高いピッチパターンと低いピッチパターンが繰り返すことによって示される情報量と生成エントロピーの推定

で分析らしい

論文の一部

シャノン・エントロピーは、後続のノートのピッチを支配する不確実性の尺度として、瞬間的な確率分布の「平坦性」(または等確率)を定量化します。言い換えれば、高いエントロピーを生成する音符は、それに続く音符の同一性に関する高度な不確実性と関連している(一方、それ自体の同一性はすでに確立されている)。

 

Linked auditory and motor patterns in the improvisation vocabulary of an artist-level jazz pianist

Martin　Norgaarda　et al.

Cognition　Volume 230, January 2023, 105308

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0010027722002967

Two leading theories have dominated so far: Either musicians learn to master rules telling them what they can and cannot play—a sort of "secret language of jazz." Or, each musician builds up a personal library of melodic patterns—"licks"—that they can draw upon and recombine in new and interesting ways. Over the years, musical scholars have collected many such volumes of "licks" for learners to practice.:２つの主たる理論が他を圧倒している。どのミュージシャンたちも、一種の「ジャズという秘密の言葉」を演奏可能かどうか、自らに問いかけるというルールをマスターすることを学ぶのである。他、どのミュージシャンもmelodic patternの個人ライブラリ "licks"を作り上げ、それは新しい方法・興味深い方法を参考あるいは組み合わせからなる。

Yet, the fact that a certain combination of notes recurs many times is no proof of an underlying movement pattern stored in the brains of musicians—it could just be a sheer coincidence.：けれど、notesの特定の組み合わせを何回も繰り返すというfactがミュージシャンの脳内に蓄えられたmovement patternの確証ということでは必ずしもなく、単なる偶然の産物のみということもある。

The 'library theory' of jazz improvisation：ジャズ即興の"library theory"

A new study, just published in the journal Cognition, provides the first solid psychological evidence for the library theory of jazz improvisation. For the first time ever, researchers from Aarhus University and Georgia State University found that expert jazz musicians play certain note combinations with much more consistent timing and force than others.:ジャズの即興演奏に関するライブラリ理論に、初めて確かな心理学的根拠を与える新しい研究が、雑誌『Cognition』に掲載された。オーフス大学とジョージア州立大学の研究者は、熟練したジャズミュージシャンが特定の音の組み合わせを、他のミュージシャンよりも安定したタイミングと力で演奏することを、世界で初めて発見。

Regardless if these "licks" were played fast or slow, loud or soft, the relative rhythms and accents remained very similar. This strongly suggests that each player possesses a collection of patterns that are directly grounded in their own body and brain. Many jazz experts have called it their personal "vocabulary." Interestingly, the new study found that these improvisation vocabularies vary between different players.：この「リック」は、速く弾いても遅く弾いても、大きく弾いても小さく弾いても、リズムやアクセントはほとんど同じである。これは、各プレイヤーが、自分の身体と脳に直接根ざしたパターンのコレクションを持っていることを強く示唆しています。多くのジャズ専門家は、これを個人的な "ボキャブラリー "と呼んでいる。興味深いことに、今回の研究では、こうした即興演奏のボキャブラリーは演奏者ごとに異なることがわかった。

特発性肺線維症薬物療法:シルデナフィルを再評価すべき

Medical treatments for idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review and network meta-analysis

Tyler Pitre, et al.

Thorax, http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2021-217976

背景 特発性肺線維症（IPF）は、予後不良の呼吸器疾患である。目的は、承認または研究されている22のIPF薬物治療の比較有効性を評価することである。

方法 MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、clinicaltrials.govを、開始時から2021年4月2日まで検索した。 

22の薬物治療のうち1つ以上を投与されたIPFの成人患者を対象とした無作為化対照試験（RCT）を対象とした。 

ペアのレビュアーが独立して、IPF患者において1つ以上の対象医療を比較した無作為化試験を同定した。ネットワークメタ解析のGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）アプローチにより、エビデンスの確実性を評価した。 

プールされた相対リスク（RR）比を算出し、GRADEの枠組みで95％信頼性区間（95％CI）とともに直接推定値またはネットワーク推定値を提示した。

結果 分析の対象となる48試験（患者数10 326人）を同定。 

ニンテダニブ［RR 0.69（0.44～1.1）］, ピルフェニドン［RR 0.63（0.37～1.09）; 直接推定］、シルデナフィル［RR 0.44（0.16～1.09）］ はおそらく死亡率を下げる（すべて中程度の確実性）。  

ニンテダニブ（2.92％（1.51～4.14））、ニンテダニブ＋シルデナフィル（157 mL（88.35～411.12） ）、ピルフェニドン（2.47％（-0.1～5））、パムレブルマブ4.3％（0.5～8.1））とペントラキシン（2.74％（1～4.83） ）によりoverall forced vital capacity減少を軽減する（いずれも、信頼性：中等度）。 

シルデナフィルのみが、急性増悪と入院をおそらく減少させる（中程度の確実性）

コルチコステロイド+アザチオプリン+N-アセチルシステインは、プラセボに対して重篤な有害事象のリスクを増加させた(確信度大)。

結論と関連性 今後のガイドラインでは、IPFに対するシルデナフィルを検討すべきであり、パムレブルマブやペントラキシンなどの有望なIPF治療薬については、第3相試験が終了した時点でさらなる研究が必要である。

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マリファナ喫煙による胸部CT所見:通常喫煙より気腫

後顧的症例対照研究

マリファナは通常喫煙と同様な気腫化の影響を関連を示すが、画像的気管支炎所見は通常喫煙より影響大のようだ

Chest CT Findings in Marijuana Smokers

Luke Murtha ,et al.

Radiology  Published Online:Nov 15 2022https://doi.org/10.1148/radiol.212611

https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.212611

目的 胸部CTを用いて、大麻喫煙の肺への影響を調べること。

対象と方法　このレトロスペクティブケースコントロール研究は、Marijuana喫煙者、非喫煙者対照患者、タバコのみの喫煙者の胸部CT検査結果（2005年10月から2020年7月まで）を評価した。肺気腫、気道変化、女性化乳房、冠動脈石灰化の発生率を比較した。50歳以上のタバコのみの喫煙者と比較するために、年齢と性別を一致させたサブグループを作成した。結果はχ2検定で解析した。

結果　Marijuana喫煙者56名（男性34名、平均年齢49歳±14［SD］）、非喫煙者対照57名（男性32名、平均年齢49歳±14）、タバコのみの喫煙者33名（男性18名、平均年齢60歳±6）が評価対象となった。

肺気腫の発生率は，Marijuana喫煙者（56 人中 42 人［75％］）が非喫煙者（57 人中 3 人［5％］）よりも高かったが（P < 0.001），タバコのみの喫煙者（33 人中 22 人［67％］）とは差をみとめなかった（P = 0.40）．

気管支肥厚，気管支拡張症，ムコイドインパクションの割合は，他のグループと比較してMarijuana喫煙者で高かった（P < 0.001～P = 0.04）． 

女性化乳房は，対照患者（32 人中 5 人［16％］）およびタバコのみの喫煙者（18 人中 2 人［11％］）よりもMarijuana喫煙者（34 人中 13 人［38％］）で多かった（P = 0.039）． 

マリファナ喫煙者 30 人（男性 23 人），非喫煙者対照患者 29 人（男性 17 人），タバコ単独喫煙者 33 人（男性 18 人）の年齢を一致させたサブグループ解析では，気管支肥厚，気管支拡張，および粘液圧入の割合は，Marijuana喫煙者のほうがタバコ単独喫煙者よりも再び高かった（P < .001 ～ P = .006)． 

肺気腫の発生率は，年齢を一致させたMarijuana喫煙者（30 人中 28 人［93％］）のほうがタバコのみの喫煙者（33 人中 22 人［67％］）より高かった（P = 0.009）． 

冠動脈石灰化の割合には、年齢をマッチさせたMarijuana喫煙者（30人中21人［70％］）とタバコのみの喫煙者（33人中28人［85％］）の間に差はなかった（P = 0.16）。

結論　気道炎症および肺気腫は、Marijuana喫煙者では非喫煙者およびタバコのみの喫煙者よりも一般的であったが、観察者間の一致度のばらつきおよびMarijuana喫煙コホートにおけるタバコの併用により、強い結論を導き出すことには限界があった。

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身体活動と心血管リスク：午前の遅い時間帯の身体活動が重要

 糖代謝系ではこのような報告があった

午後夕方の身体活動増加パターンはインスリン抵抗性低下と関連・・・骨格筋ミトコンドリアの概日リズム関連？

https://kaigyoi.blogspot.com/2022/11/blog-post_7.html

早朝ランニングしている身としては・・・ちょっと、くじかれた気分だった

以下の報告では、早朝ではなく、それよりやや遅い午前中の身体活動が重要という報告になっている

ニコチンアミドモノヌクレオチド(ビタミンB3の１種)は乳癌動物モデルでがん有病率・脳転移リスク増加が示される

ナイアシン：ビタミンB ₃

ニコチンアミドモノヌクレオチド - Wikipedia

ニコチンアミドモノヌクレオチド（nicotinamide mononucleotide、略称:NMN、β-NMN）は、リボースとニコチンアミドに由来するヌクレオチドである。NMNはヒトの体内に入ると、補酵素NAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）に変換され、サーチュインを活性化することがマウスによる研究で判明。サーチュインは「長寿遺伝子」であり、老化を遅らせ健康寿命を延ばす可能性のある物質として研究されている^[1]。

A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism

Author links open overlay 

Tamara Marica, et al.

Biosensors and Bioelectronics Volume 220, 15 January 2023, 114826

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0956566322008661?via%3Dihub

ニコチンアミドリボシド（NR）はビタミンB3の一種であり、細胞内のNAD+レベルを回復させる化合物として最も研究されており、多くの代謝性および加齢性疾患における臨床的可能性を示している。NRは強力な栄養補助食品として広く市販されているが、様々な細胞や組織でのNRの取り込みに関する理解は、非侵襲的なin vivoイメージングツールがないため、臨床応用には大きく制限されている。

本論文では、生体外および生体内におけるNRの取り込みを非侵襲的に経時的にイメージングするための生物発光NR取り込みプローブ（BiNR）の開発と検証を報告する。さらに、ルシフェラーゼ遺伝子を細胞に導入することなくNRフラックスをモニタリングできるアッセイを最適化し、ヒトT細胞で実証したように、臨床サンプルでのBiNRプローブの使用を可能にした。最後に、BiNRを用いて、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）動物モデルにおけるがんの広がりと転移の形成におけるNRの取り込みの役割を調査しました。その結果、NRの補給により、TNBCのがん有病率および脳への転移が有意に増加することが実証された。これらの結果は、がん代謝におけるNRのような強力な栄養補助食品の重要な役割と、特定の患者集団におけるその使用を個別化する必要性を概説するものである。

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肺MAC症におけるレントゲン的胸膜肺実質線維弾性症（PPFE）所見の意義

Second Division, Department of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Shizuoka, Japanからの報告

Prognostic significance of radiological pleuroparenchymal fibroelastosis in Mycobacterium avium complex lung disease: a multicentre retrospective cohort study

Yuya Aono,et al.

Thorax Published Online First: 11 November 2022. doi: 10.1136/thorax-2022-219116

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/11/11/thorax-2022-219116

胸膜肺実質線維弾性症 PPFE

概要

背景 Mycobacterium avium complex（MAC）は、多様な臨床像と予後を有する慢性呼吸器感染症である。胸膜肺実質線維弾性症（PPFE）は、胸膜線維化および隣接する肺胞内線維化、肺胞隔壁の弾力化を特徴とするまれな疾患で、胸部高分解能CT（HRCT）特有の特徴を有する（radiological PPFE）。呼吸器感染症の再発とPPFE形成の関連は仮説として考えられてきたが、MAC肺疾患におけるPPFEの臨床的意義は依然として不明である。

方法 この後ろ向き多施設研究では、MAC肺疾患患者における放射線学的PPFEの有病率、臨床的特徴および転帰との関連について調査した。放射線学的PPFEはHRCT所見に基づいて診断された。予後因子は、Cox比例ハザードモデルおよびFine-Grayモデルを用いて同定した。

結果 定義されたMAC肺疾患を有する連続した850人の患者のうち、101人（11.9%）が放射線学的PPFEを呈した。放射線学的PPFEを有する患者は、放射線学的PPFEを有さない患者に比べ、肥満度が低い、生存率が低い（5年累積生存率、63.1％ vs 91.7％；p＜0.001 ）、呼吸関連死亡の発生率が高い（5年累積発生率、31.1％ vs 3.6％；p＜0.001 ）といった独特の特徴を有していた。多変量解析では、放射線性PPFEの存在は、全死亡（調整後HR、4.78；95％CI、2.87～7.95；p<0.001）および呼吸関連死（調整後HR、3.88；95％CI、2.14～7.01；p<0.001）と独立して関連することが示された。

解釈 この大規模な研究により，MAC肺疾患患者では放射線学的PPFEが一般的であり，この表現型は独特の臨床的特徴および予後不良，特に呼吸器関連死と関連することが示された．このサブグループに対する具体的な管理方法を確立する必要がある。

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院外心肺停止(OHCA)後自然循環蘇生(ROSC)患者への院内収容までの酸素設定低くコントロールする意義はなさそう

院外心肺停止(OHCA)後自然循環蘇生(ROSC)患者への院内収容までの酸素飽和度目標設定量の介入

論文序文からこの治験が酸素飽和度高値設定による"reperfusion injury"による有害性の恐れからなされたということが記述されている

2014年から2016年のオーストラリアのデータによると、病院外心停止（OHCA）で自然循環回復（ROSC）を達成した患者の大部分は昏睡状態のままで、病院への搬送中に補助換気を必要とする（約80％）。病院外での標準診療は、救急科に到着するまで100％の吸入酸素分率（Fio2）を供給し、Fio2は地域の人工呼吸と逮捕後の治療プロトコルに従って調節される。しかし、動物実験や臨床研究から、安静後早期の100％酸素投与は高酸素症を引き起こし、それに伴う神経障害やあまり好ましくない臨床転帰をもたらす可能性が指摘されている。高酸素の害のメカニズムは、神経細胞を傷害することが知られている酸素フリーラジカル分子の産生の増加（再灌流障害）に関連していると考えられている。EXACT（Reduction of Oxygen After Cardiac Arrest）試験は、病院外での心停止からの蘇生後、末梢酸素飽和度（Spo2）を90%から94%に目標値を設定し、98%から100%の目標値と比較して、酸素分率を下げることが退院時の生存率を改善するかを検討するために実施されたものである。

Effect of Lower vs Higher Oxygen Saturation Targets on Survival to Hospital Discharge Among Patients Resuscitated After Out-of-Hospital Cardiac Arrest

The EXACT Randomized Clinical Trial

Stephen A. Bernard, et al.; for the EXACT Investigators

JAMA. 2022;328(18):1818-1826. doi:10.1001/jama.2022.17701

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2798013

ポイント

問. 院外心停止後に自然循環が回復した患者において，集中治療室入室までの酸素飽和度を98％～100％と比較して90％～94％を目標にすることは生存率を改善するか？

知見. COVID-19の流行により早期に中止された425例を含むこの無作為化臨床試験において，酸素飽和度を98％～100％と比較して90％～94％を目標にすることは，退院までの生存率を有意に改善しなかった（退院までの生存率，38.3％対47.9％）．

意義 この知見は、心停止からの蘇生後の病院外の環境において、90％～94％の酸素飽和度目標を使用することを支持しない。

要旨

重要性 院外心停止で自然循環が回復した後に高率の酸素を投与すると，再灌流脳障害が増加する可能性がある。

研究目的 院外心停止に対する蘇生後のケアの初期段階において、酸素飽和度を低く設定することが、退院時の生存率を改善するかどうかを明らかにする。

デザイン，設定，被験者 この多施設共同並行群間無作為化臨床試験は，自然循環が回復し，100％酸素投与中の末梢酸素飽和度（Spo2）が95％以上であった無意識の成人を対象とした。本試験は、2017年12月11日から2020年8月11日にかけて、オーストラリアのビクトリア州と南オーストラリア州の2つの救急医療機関と15の病院で実施され、救急車と病院の医療記録からデータを収集しました（最終フォローアップ日：2021年8月25日）。本試験では、計画された1416人の患者のうち428人が登録された。

介入 集中治療室到着まで、酸素飽和度90％～94％（介入、n＝216）または98％～100％（標準ケア、n＝212）のいずれかを達成するために酸素漸増を行うよう、救急隊員が患者を無作為に選択した。

主要アウトカムと測定法 主要アウトカムは退院までの生存率であった。低酸素エピソード（Spo2＜90％）および再休息を伴う低酸素症を含む事前に指定した重篤な有害事象を含む9つの副次的アウトカムが収集された。

結果 COVID-19の大流行により，試験は早期に中止された。無作為化された428例のうち，425例が一次解析に組み込まれ（年齢中央値65.5歳，女性100例［23.5％］），全員が試験を完遂した。 

全体として，介入群では 214 例中 82 例（38.3%）が退院まで生存したのに対し，標準ケア群では 211 例中 101 例（47.9%）だった（差，-9.6% [95% CI，-18.9% ～ -0.2%]; 未調整オッズ比，0.68 [95% CI，0.46-1.00]; P = .05)． 

入院中に収集した事前に規定した 9 つの副次的転帰のうち，8 つは有意差を示さなかった． 

集中治療前の低酸素症エピソードは，介入群の 31.3%（n = 67）および標準ケア群の 16.1%（n = 34）に認められた（差は 15.2% [95% CI, 7.2%-23.1%]; OR, 2.37 [95% CI, 1.49-3.79]; P < 0.001）．

結論と意義 院外心停止後に自然循環が回復した患者において，集中治療室入室までの酸素飽和度を98～100％ではなく90～94％に目標設定しても，退院までの生存率を有意に改善することはなかった．この試験はCOVID-19の流行による早期終了という制約があるが，心停止からの蘇生後の院外での酸素飽和度目標値を90～94％とすることは支持されない．

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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03138005

新しいクラスの降圧剤:アルドステロン合成選択的阻害剤 Baxdrostat

Selective inhibition of aldosterone synthase、抵抗性高血圧の治療薬として長い間待ち望まれていた新しいクラスの薬剤を開発し、試験に成功した最初の例

このような薬の開発には、薬の標的であるアルドステロンを作る酵素と、必須ステロイドホルモンであるコルチゾールを作る別の酵素を一致させることが障害となっていた

Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension

Mason W. Freeman, M.D.,et al. for the BrigHTN Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213169

背景 アルドステロン合成酵素はアルドステロンの合成を制御しており、数十年にわたり高血圧治療の薬理学的標的となっている。コルチゾール合成はアルドステロン合成酵素と 93％の配列類似性を持つ別の酵素によって触媒されるため、アルドステロン合成酵素の選択的 阻害が不可欠であるが、その達成は困難である。前臨床試験および第1相試験において、バクストロスタットは100：1の酵素阻害選択性を示し、バクストロスタットはいくつかの用量で血漿アルドステロン濃度を低下させるが、コルチゾール濃度は低下させない。

方法 この多施設共同プラセボ対照試験では、血圧130/80mmHg以上の治療抵抗性高血圧症で、利尿剤を含む少なくとも3種類の降圧剤の安定投与を受けている患者を、バクストロスタット（0.5mg、1mg、2mg）1日1回12週間投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けた。主要評価項目は、プラセボ群と比較した各バクスドロスタット群のベースラインから12週目までの収縮期血圧の変化であった。

結果 合計248名の患者が試験を完了した。 

収縮期血圧の用量依存的な変化は、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ-20.3mmHg、-17.5mmHg、-12.1mmHg、-9.4mmHgが観察された。 

2-mg群とプラセボ群の収縮期血圧の変化の差は-11.0mmHg（95％信頼区間［CI］、-16.4～-5.5；P＜0.001）、1-mg群とプラセボ群のこの変化の差は-8.1mmHg（95％CI、-13.5～-2.8；P＜0.003） 

試験中に死亡はなく，治験責任医師によりバクストロスタットに起因するとされた重篤な有害事象はなく，副腎皮質機能不全の例もなかった． 

バクスドロスタットに関連した6.0mmol/L以上のカリウム値の上昇が2人の患者で発生したが、これらの上昇は、薬剤の中止と再投与の後に再発することはなかった。

結論 バクストロスタットを投与された治療抵抗性高血圧患者は、用量に関連した血圧の減少を示した。 (Funded by CinCor Pharma; BrigHTN ClinicalTrials.gov number, NCT04519658. opens in new tab.)

 

体重増加気味の成人：運動は脳とくに辺縁系のインスリン感受性保護的に働く

Exercise restores brain insulin sensitivity in sedentary adults who are overweight and obese. 

Kullmann, S., et al. (2022) 

JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.161498.

https://insight.jci.org/articles/view/161498

被験者：BMI　27.5〜45.5の21〜59歳の女性14名と男性7名。

8週間のモニター付き持久力トレーニングの前後で、機能的磁気共鳴画像法（MRI）を用いて、脳内のインスリン感受性測定

運動プログラムにより、脳内のインスリン作用が健康体重の人と同レベルまで改善。

運動介入により、特に空腹感や満腹感の感知、意欲や報酬、感情と運動行動の相互作用に関与する脳領域のインスリン刺激活性が向上

脳のインスリン感受性が改善されると、代謝に良い影響を与え、空腹感が減少し、不健康な内臓脂肪が減少

(A）運動介入前から介入後にかけて脳血流が増加した被殻のクラスターを示す画像。カラーマップはT値に対応する（P < 0.001表示補正なし）。(B-D）箱ひげ図は、インスリン点鼻前と後の右被殻の絶対脳血流の変化を示す（ΔCBF＝fMRI-2-fMRI-1）。(B）過体重および肥満者（n = 18、PFWE < 0.05）における8週間の運動介入前後。CとDは、比較群となる既発表のデータセットに基づく。運動介入を行わない8週間の前後、プラセボ経口摂取後（n = 19）（50）（C）、および健康体重（n = 17）および過体重/肥満（n = 17）の個人における1時点の断面図（13）（D）。プロット中，枠は第1，第3四分位値（25，75パーセンタイル），枠内の線は中央値，上下のひげは1.5×四分位範囲を示す。CBF、脳血流。*pfwe < 0.05 svc.

(A）画像は、運動介入前から介入後にかけて、デフォルトモードネットワークの前内側前頭前野（黄色の領域）への機能的結合が増加した右海馬のクラスター（青色）（PFWE < 0.05 SVC）。赤から黄色のカラーマップは、fMRI-1における群平均のデフォルトモードネットワークに対応する（t検定、PFWE < 0.05）。(B）箱ひげ図は、8週間の運動介入前後の右海馬と内側前頭前野の機能的結合性の変化（fMRI-2 - fMRI-1）を示す（n = 21; PFWE < 0.05）。(C）8週間の運動介入後の脳内インスリン作用の変化と認知機能との関連。y軸は運動介入前から介入後までのインスリン作用の変化（ΔFCpost-8week-ΔFCpre）、x軸はTMT B scoreを秒単位で表示したもの。

(A）y軸は、運動介入前から運動介入後までのインスリン経鼻剤に対する右被蓋血流量の変化（ΔCBFpost-8-week - ΔCBFpre）を表示する。x軸は、インスリン経鼻投与に対する空腹感評価の変化（ΔVASpost-8-week - ΔVASpre）を示す。(B）8週間の運動介入前と運動介入後における内臓脂肪組織のfold変化。(C）骨格筋線維の最大結合骨格筋ミトコンドリア呼吸の8週間の運動介入前から介入後までのfold変化。CBF, 脳血流; VAS, 視覚的アナログスケール。

ケトン食:急性炎症反応に有害だが、病原体除去には有益

ポートランド州立大学の研究者による新しい研究は、飽和脂肪のみを多く含む食事を食べると、マウスの免疫系を再プログラムし、感染と戦うことができるが、敗血症を含む全身性炎症状態の影響を受けやすくなるということを報告。ケトジェニックまたは「ケト」ダイエットは、減量やてんかん発作の制御に使用される人気のある高脂肪ダイエットです。この研究は、マウスが飽和脂肪を多く含むケトン食療法を食べると、免疫系に大きな影響を与える可能性があることを示している。炎症性サイトカインの存在は、パルミチン酸が炎症を引き起こすことによって免疫系に影響を与えている可能性があることを示唆していましたが、それよりも複雑で興味深い。オリーブオイルを含む多くの植物ベースの油に含まれる多価不飽和脂肪であるオレイン酸は、細胞内でストレス応答を開始し、敗血症を引き起こす過炎症反応に関与する可能性のある脂肪物質であるセラミドの合成をブロックする可能性がある。

解説：https://medicalxpress.com/news/2022-11-diet-high-saturated-fat-reprogram.html

Enriched dietary saturated fatty acids induce trained immunity via ceramide production that enhances severity of endotoxemia and clearance of infection

Amy L Seufert, et al.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

https://elifesciences.org/articles/76744　Oct 20, 2022　 https://doi.org/10.7554/eLife.76744

trained immunityとは、一次的な微生物または無菌刺激によって誘導される自然免疫記憶反応で、単球やマクロファージを二次的な病原性暴露に対して感作し、感染や炎症疾患に対する宿主応答を再プログラミングする。食餌性脂肪酸などの栄養成分は炎症刺激として働くことができるが、自然免疫記憶の文脈で一次刺激として働くことができるかどうかは不明である。

飽和脂肪酸（SFA）のみを濃縮した飼料（ケトジェニックダイエット：KD）を与えたマウスでは、食事によるマイクロバイオームや血糖の調節とは無関係に、全身性リポ多糖（LPS）に対する炎症反応が亢進し、死亡率が上昇することを見いだした。

KDが造血幹細胞（HSC）コンパートメントの組成を媒介し、KDを与えたマウスの骨髄由来のマクロファージは、ベースラインの炎症に変化はなかったが、二次炎症チャレンジに対する反応が亢進していることを見出した。リピドミクスにより、KDマウス血清中の遊離パルミチン酸（PA）およびPA関連脂質の増加が確認された。

生理的に適切な濃度のパルミチン酸で前処理すると、マクロファージが再プログラムされ、LPSによる二次的なチャレンジに対して高炎症性応答を引き起こすことを見出した。この反応はセラミドの合成に依存し、セラミド合成酵素阻害剤で処理すると可逆的であることがわかった。In vivoでは、全身性LPSに対する急性炎症反応の間、全身性PAが炎症と死亡率を増加させ、この表現型はPA曝露後7日間まで可逆的でないことを見いだした。

PA処理はエンドトキシン血症の結果には有害であるが、PA曝露はRag1-/-マウスのCandida albicansのクリアランスを促進することを見いだした。さらに、細胞内セラミドを減少させる一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸（OA）が、LPSで処理したマクロファージで示されたPA誘導性の高炎症反応を逆転させ、LPSエンドトキシン刺激の重症度と死亡率を減少させることを示し、SFA依存性の生体内での内毒素血症の重症化抑制の可塑性を強調した。

これらの結果は、食餌性SFA、特にPAが、急性炎症反応時には有害であるが、病原体の除去には有益な長寿命の自然免疫記憶の誘導に関与していることを示す初めてのデータである。

宿泊療養ホテルも設備次第で館内全体感染へ

 隔離ホテルも設備次第で館内全体感染へ

Study shows likely SARS-CoV-2 transmission between different rooms of a quarantine hotel

https://www.news-medical.net/news/20221106/Study-shows-likely-SARS-CoV-2-transmission-between-different-rooms-of-a-quarantine-hotel.aspx

オリジナル：

Wei, H.-Y., et al. (2022). Probable Aerosol Transmission of SARS-CoV-2 through Floors and Walls of Quarantine Hotel, Taiwan, 2021. Emerging Infectious Diseases. https://doi.org/10.3201/eid2812.220666. 

https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/28/12/22-0666_article

紹介

SARS-CoV-2は、人から人へと急速かつ広範囲に広がることが示されています。エアロゾルは、ウイルスを含んだ呼吸器分泌物の微小粒子を含み、比較的長期間空中にとどまる可能性のある主要な感染経路として強く示唆されています。ただし、教会の聖歌隊のリハーサル中やバーで文書化されているように、適切な設定で、周囲2メートルまでの広い領域に散らばることもできます。

エアロゾル感染は、世界保健機関(WHO)と米国疾病予防管理センター(CDC)によって、人々が屋内で密集している場合、または屋内換気が人数とスペースに対して不十分な場合に、潜在的な感染経路として認識されています。

台湾は、2021年7月以降、フライトに搭乗してから3日以内に核酸増幅検査によるCOVID-19検査の陰性を義務付け、その後、到着時に喉からの唾液の追加検査を行うという方針を実施しました。さらに、7〜10日間の検疫も必要でしたが、その後の陰性検査で終了しました。

2022年2月1日に旧正月が落ちて以来、過去数週間で海外に居住する台湾人からのインバウンド旅行が急増しました。これにより、多くの旅行者に対応するための検疫ホテルの必要性が高まりました。

直接的な結果として、多くの商業ホテルが検疫ホテルに転換されました。しかし、ホテルは病原体が空気中を循環しないように設計されていなかったため、これは隔離された個人に健康上のリスクをもたらしました。他の場所でも同様の状況では、ウイルスを運ぶエアロゾルがそのような住宅施設の廊下や床を横切ることが実証されていました。

予想されたように、多くの発生の最初の発生は2021年12月にそのようなホテルの1つで発生し、デルタ変異株に感染した8人の旅行者が関与しました。その後、少なくとも15件の発生が発生し、そのうち1件は2021年12月29日に報告されました。これは、異なるフロアの異なる部屋に滞在している3人に影響を与えましたが、検疫期間中に全員が感染しました。

台湾疾病管理センターは、この最後の3つの症例の発生を調査し、米国ニューヨークからの旅行者から始まり、その後オミクロン株の活発な感染を経験していたと仮定しました。

検疫ホテルで使用されている個人用保護具と同様に、非接触対策が評価されました。ホテルの構造配置と換気システムも検討され、トレーサーガスを使用して部屋間のエアロゾルの流れの可能性を調査しました。エタノールはトレーサーガスとして使用され、大気質モニターによって拾われました。

パルモディア:PROMINENT研究：：：無念の結果

パルモディア(pemafibrate:ペマフィブラート)期待してたんだけどなぁ。

”入院というソフトなアウトカムを含めないMACE”に果敢に挑戦した結果、無念の結果

フィブラート theoryさえ疑問視・・・

Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk

Aruna Das Pradhan, , et al., for the PROMINENT Investigators*

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210645

背景

高いトリグリセライド値は心血管系リスクの上昇と関連しているが、この値を下げることで心血管系イベントの発生が抑えられるかどうかは不明である。Pemafibrate, a selective peroxisome proliferator–activated receptor α modulatorであるペマフィブラートは、トリグリセリド値を低下させ、他の脂質レベルも改善する。

方法

多国籍二重盲検無作為化比較試験において、2型糖尿病、軽度から中等度の高トリグリセリド血症（トリグリセリド値、200～499mg/デシリットル）、高密度リポ蛋白（HDL）コレステロール値が40mg/デシリットル以下である患者に対し、ペマフィブラート（0.2mg錠、1日2回）またはマッチするプラシーボの投与を割り付けた。ガイドラインに基づく脂質低下治療を受けているか、副作用がなくスタチン治療を受けることができない、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロール値が100mg/deciliter以下の患者が適格とされました。主要評価項目は、非致死的心筋梗塞、虚血性脳卒中、冠動脈再灌流、心血管系の原因による死亡の複合とした。

結果

10,497例（66.9％に心血管疾患の既往あり）において、ベースラインの空腹時トリグリセリド値の中央値は271mg/deciliter、HDLコレステロール値は33mg/deciliter、LDLコレステロール値は78mg/deciliterであった。追跡期間中央値は3.4年であった。プラセボと比較して、4ヵ月後の脂質レベルに対するペマフィブラートの効果は、トリグリセリドで-26.2%、超低密度リポ蛋白（VLDL）コレステロールで-25.8%、残留コレステロール（脂肪分解とリポ蛋白のリモデリング後にトリグリセリドに富むリポ蛋白に輸送されるコレステロール）で-25.6%、アポリポ蛋白で-27.6%と、いずれもプラセボと比較して、顕著であった。 

主要評価項目は、ペマフィブラート群572例、プラセボ群560例で発生し（ハザード比、1.03；95％信頼区間、0.91～1.15）、事前に特定したどのサブグループにおいても明らかな効果の修飾は認められなかった。 

重篤な有害事象の全発生率は両群間で有意差はなかったが、ペマフィブラートは腎臓の有害事象と静脈血栓塞栓症の発生率が高く、非アルコール性脂肪性肝疾患の発生率は低かった。

結論

2型糖尿病、軽度から中等度の高トリグリセリド血症、低HDLおよびLDLコレステロール値の患者において、ペマフィブラートはトリグリセリド、VLDLコレステロール、残留コレステロール、アポリポプロテインC-IIIレベルを低下させたが、ペマフィブラートを投与した患者の心血管イベント発生率はプラセボ投与患者に比べ低くなかった。(Funded by the Kowa Research Institute; PROMINENT ClinicalTrials.gov number, NCT03071692. opens in new tab.)

午後夕方の身体活動増加パターンはインスリン抵抗性低下と関連・・・骨格筋ミトコンドリアの概日リズム関連？

中年以降の非やせ男女を対象に、1日の時間帯区切りの身体活動パターンと肝臓脂肪量とインスリン抵抗性の関連性を検討。座位時間と肝脂肪やインスリン抵抗性の関連は観察されなかった。また、座位時間の休憩回数と肝脂肪やインスリン抵抗性の低下との関連も観察されなかった。しかし、総運動量が多いこと、特にMVPAが多いことは、肝脂肪およびインスリン抵抗性の低下と関連していた。興味深いことに、日中のMVPAのタイミングがインスリン抵抗性と関連することが観察された。午後または夕方にMVPAを行い、午前中に行わないことは、日中のMVPAの分布が均等であることと比較して、インスリン抵抗性の低下と関連することが示された。

身体活動午前・午後平坦分布被験者に比べ、午後または夕方の中等度から活発な活動は、インスリン抵抗性の最大25％の低下と関連していたという現象の発見報告が注目点となっている

午後の身体活動増加パターンは筋力と骨格筋ミトコンドリア機能が午後遅くにピークを迎えることが示され、酸化的代謝の概日リズムと関連する可能性が、この報告から考慮されている

Timing of physical activity in relation to liver fat content and insulin resistance. 

van der Velde, J. H. P. M., Boone, S. C., Winters-van Eekelen, E., et al.

Diabetologia. doi:10.1007/s00125-022-05813-3.

 (2022). 

https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-022-05813-3

目的・仮説

我々は、身体活動のインスリン感作効果は、活動のタイミングに依存すると仮定した。ここでは、オランダ人コホートにおいて、座りっぱなしの時間の区切りや身体活動のタイミングと肝脂肪量およびインスリン抵抗性の関連を横断的に検討した。

方法

Netherlands Epidemiology of Obesity（NEO）研究の参加者775名を対象に、座りっぱなし時間、座りっぱなし時間の休憩時間、活動センサーによる様々な強度の身体活動、磁気共鳴分光法による肝脂肪量の評価を行った（n=256）。参加者は、午前中（6時～12時）、午後（12時～18時）、夜間（18時～0時）　か、1日を通して均等に中程度から活発な身体活動（MVPA）を行っているかによって分類された。ある時間帯に最も活動的であったとは、1日の総MVPAの大半（%）をその時間帯で過ごしたと定義された。体脂肪を含む人口統計学的因子とライフスタイル因子で調整した線形回帰分析を用いて、座位時間、休憩時間、MVPAのタイミングと肝脂肪量およびHOMA-IRとの関連を検討した。MVPAのタイミングとの関連は、さらに総MVPAで調整した。

結果

参加者（男性42％）の平均（SD）年齢は56（4）歳、平均（SD）BMIは26.2（4.1）kg/m2であった。総座業時間は肝脂肪量やインスリン抵抗性と関連しなかったが、座業時間の休憩時間は肝脂肪量の高さと関連した。総MVPA（-5％/h［95％CI -10％/h, 0％/h］）およびMVPAのタイミングは、インスリン抵抗性の低下と関連していたが、肝脂肪量とは関連していなかった。一日を通してMVPAが均等に分布している参加者と比較して、インスリン抵抗性は、午前中に最も活動的な参加者では同程度（-3％［95％CI -25％、16％］）であったが、午後（-18％［95％CI -33％、-2％］）または夜（-25％［95％CI -49％、-4％］）に最も活動していた参加者で減少していた。

結論・解釈

毎日の座位時間の休憩回数は、肝脂肪量の低下やインスリン抵抗性の低下と関連しなかった。午後または夕方の中等度から活発な活動は、インスリン抵抗性の最大25％の低下と関連していた。さらなる研究により、身体活動のタイミングも2型糖尿病の発生に重要であるかどうかを評価する必要がある。

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STOP ACEi Trial研究：eGFR高度低下CKDにおいてACE阻害剤・ARB中止の影響はなさそう

advanced CKD、すなわち eGFR 30ml/mi./1.73m²の状態でRAAS阻害剤中断・中止の影響はどうか？　中止を支持する報告(impact of stopping inhibitors of the renin–angiotensin system in patients with advanced chronic kidney disease | Nephrology Dialysis Transplantation | Oxford Academic (oup.com))もかつてあった。

今回の解説記事：Study Sheds New Light on RAS Inhibitors' Role for Advanced CKD (medscape.com)

レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害剤による治療は、慢性腎臓病（CKD）の進行を遅らせるための標準治療として広く受け入れられていますが、推定糸球体濾過量（eGFR）が30mL/min/1.73m2未満と定義される高度CKDになった患者がRAS阻害剤を継続するメリットがあるかについては、これまで一貫してデータが得られていない。今回、411名の患者さんを対象とした新たな多施設共同無作為化試験「STOP ACEi」において、進行性CKDの成人患者さんにおいてRAS阻害剤による治療を継続しても、治療を中止した場合と比較して、腎機能、あるいは長期にわたる腎機能の低下率に臨床的に適切な変化が生じないことが確認された。RAS阻害剤治療を継続した人は、治療を中止した人と比較して、全体でも、事前に特定したいくつかのサブグループでも、試験の主要評価項目であるeGFRの有意な低下や臨床的な関連性は認められなかったと、米国腎臓学会主催のKidney Week 2022でポスター発表したSunil Bhandari, MBChB, PhD, and associatesは述べている。Bhandari氏はMedscape Medical Newsに対し、「これらの結果によって、進行したCKD患者において、ACE阻害薬またはARBを継続することが臨床家に安心感を与えることを願っている」と述べ、「心血管に有益な効果があることが知られている」と語った。

この結果は、同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。

以下本文

Renin–Angiotensin System Inhibition in Advanced Chronic Kidney Disease

Sunil Bhandari.et al. for the STOP ACEi Trial Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2210639

概要

背景 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）などのレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は、軽度または中等度の慢性腎臓病の進行を遅らせる効果がある。しかし、いくつかの研究結果から、進行した慢性腎臓病患者におけるRAS阻害剤の中止は、推定糸球体濾過量（eGFR）を増加させるか、逆に、その減少を遅らせる可能性が示唆されている。

方法 この多施設共同非盲検試験において，進行性の慢性腎臓病患者（eGFRが体表面積1.73m2あたり30ml/分未満）を，RAS阻害剤による治療を中止または継続する群に無作為に割り付けた。主要転帰は 3 年後の eGFR とし，腎代替療法開始後に得られた eGFR 値は除外した．副次的転帰には，末期腎不全（ESKD）の発症，eGFR の 50%以上の低下または ESKD を含む腎代替療法の開始の複合，入院，血圧，運動能力，QOL（生活の質）が含まれた．年齢，eGFR，糖尿病のタイプ，平均動脈圧，蛋白尿の有無により，事前に特定したサブグループを定義した。

結果 3年後の時点で，登録された411例のうち，最小二乗平均（±SE）のeGFRは，中止群で12.6±0.7ml/分/1.73m2，継続群で13.3±0.6ml/1.73m2（差，-0.7，95％信頼区間［CI］：-2.5～1.0，P＝0.42），継続群で負の数値が有利であった．事前に規定したサブグループによる転帰の異質性は観察されなかった．ESKD または腎代替療法の開始は，中止群では 128 例（62%）に，継続群では 115 例（56%）に認められた（ハザード比，1.28；95% CI，0.99 ～ 1.65）．有害事象は、心血管イベント（108例対88例）および死亡（20例対22例）に関して、中止群と継続群で同様であった。

結論 進行性の慢性腎臓病患者において，RAS阻害薬の中止は，長期的なeGFRの低下率に有意な群間差を認めなかった。(Funded by the National Institute for Health Research and the Medical Research Council; STOP ACEi EudraCT number, 2013-003798-82. opens in new tab; ISTRCTN number, 62869767.)

女性閉経期：ホルモン療法と更年期のうつの関連性

日本産婦人科学会ガイドライン2020(https://www.jsog.or.jp/activity/pdf/gl_fujinka_2020.pdf)　CQ408　ホルモン補充療法の有害事象についての説明として【マイナートラブル：出血、乳房痛、乳房膨満感、増加リスク：冠動脈疾患・脳卒中・静脈血栓塞栓症・乳癌・卵巣癌、慎重投与ないしは条件付き投与可能症例についてはガイドライン参照にて説明】と記載があり、うつに関しては記載がない

デンマーク人女性コホートにおけるホルモン療法と更年期のうつ病の関連性

Marie K. Wium-Andersen, et al.（デンマーク女性コホート

JAMA Netw Open. 2022;5(11):e2239491.

 doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.39491

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2798003

臨床的疑問点 閉経期のホルモン療法（HT）はうつ病発症のリスクと関連するか？

結果 45歳のデンマーク人女性全員を対象に平均11年間追跡調査したこのコホート研究では，50歳以前の全身投与によるホルモン療法の開始は，うつ病の高リスクと関連していた。54歳以上の女性では、局所的なHT投与はうつ病の低リスクと関連していた。

意義 これらの知見は、全身投与によるHTを開始する閉経期の女性は、潜在的な副作用としてうつ病に注意すべきであり、必要な場合には局所投与によるHTを推奨すべきであると示唆するものである。

要旨

重要性 閉経期にはエストロゲンとプロゲステロンの濃度が低下し、60～70％の女性が気分障害を含む更年期症状を経験する。後者はホルモン療法（HT）により予防できるかもしれないが、いくつかの研究ではHTの使用はうつ病のリスク増加と関連するかもしれないと示唆されている。

目的 更年期におけるホルモン療法の使用が、その後のうつ病の診断と関連するかどうかを検討する。

デザイン，設定，被験者 この全国規模の登録ベースのコホートおよび自己管理ケースシリーズ研究では，1995年1月1日から2017年12月31日の間に45歳になったデンマークの全女性（n＝825 238）を含み，卵巣摘出，乳がん，生殖器官のがんの既往がないものとした。2018年12月31日にフォローアップを終了した。統計解析は、2021年9月1日から2022年5月31日まで実施した。

曝露 1995年から2017年の間にデンマーク国立処方登録でAnatomical Therapeutic Chemical分類システムコード（G03C［エストロゲン］およびG03F［エストロゲンと黄体ホルモンの併用］）により特定された異なるタイプのHTの処方を償還した。投与の種類は全身性（経口または経皮）と局所性（膣内または子宮内）に分けた。

主なアウトカムと測定法 1995年から2018年の間にうつ病の病院診断（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, code F32-F33 and International Classification of Diseases, Eighth Revision, code 296.09, 296.29, 298.0, and 300.49） を受けていること。Cox比例ハザードおよび固定効果ポアソン回帰モデルを用いて，コホートおよび自己管理ケースシリーズ分析で関連を検討した。

結果 45歳から平均56.0歳（範囲：45.1～67.7歳）までの追跡期間中，189 821人の女性（23.0%）が全身または局所的にHT投与を開始し，13 069人（1.6%）がうつ病と診断された。 

全身投与されたHTは主に50歳以前に開始され，その後のうつ病診断の高いリスクと関連した（48～50歳のハザード比［HR］，1.50［95％CI，1.24-1.81］）。リスクは、エストロゲン単独（HR、2.03［95％CI、1.21-3.41］）およびエストロゲンと黄体ホルモンの併用（HR、2.01［95％CI、1.26-3.21］）の両方の治療開始の翌年に特に高くなった。 

局所投与されたHTはすべての年齢層で開始され、うつ病リスクとは関連がなかった（HR、1.15［95％CI、0.70-1.87］）。 

しかし，54歳以降に開始した場合には，より低いうつ病リスクと関連していた（54～60歳のHR，0.80［95％CI，0.70-0.91］）。 

時間不変の交絡を効率的に考慮した自己対照解析では，全身性HT投与者は，投与前と比較して投与開始後の数年間はうつ病の割合が高かった（投与開始後0-1年間の発生率比，1.66［95％CI, 1.30-2.14］）。

結論と関連性 これらの知見は、閉経前および閉経中に全身投与HTは、特に開始直後の数年間において高いうつ病リスクと関連し、一方、局所投与HTは54歳以上の女性においてうつ病リスクは軽度低下することを示唆している。

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