PEPTICトライアル：ICU人工呼吸患者ストレス潰瘍予防 PPI vs H2RA

PPIの方がH2Rブロッカーより上部消化管出血予防に有効というメタアナリシスがあり

Alhazzani  W, Alenezi  F, Jaeschke  RZ, Moayyedi  P, Cook  DJ.  Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis.  Crit Care Med. 2013;41(3):693-705. doi:10.1097/CCM.0b013e3182758734

ただ、データ不足、方法論的限界、出版バイアスの可能性で堅牢なものではなかった
さらに、PPIsがH2Rブロッカーに比べ院内感染、Clostridioides difficile感染リスク増加や免疫抑制作用、NK細胞活性、好中球chemotaxis、superoxide産生など死亡率悪化へ懸念あり


 Proton Pump Inhibitors vs Histamine-2 Receptor Blockers for Ulcer Prophylaxis Treatment in the Intensive Care Unit (PEPTIC) trialが構築された


キーポイント：

機械的換気を必要とする成人のストレス潰瘍予防のためにPPIとH2RBを併用する戦略では、院内死亡率の統計的に有意な差は生じませんでしたが、薬物使用のクロスオーバーによって研究の解釈が制限される場合があります。

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ICU入院中のストレス潰瘍予防とししてのPPIs vs H2R遮断(H₂RBs


クラスター交叉ランダム化臨床治験

量の記載は

The specific PPI or H2RB, dose, mode of administration and duration of study treatment will be the individual ICU clinician’s decision or until the patient is discharged from ICU (whichever is shorter)

クラスターランダム化試験であり、施設任せ



プライマリアウトカムは、index入院中の90日間内の死亡率
セカンダリアウトカムは、重度消化管出血、CD感染、ICU/入院期間


26,982名の患者をランダム化、154 opt out、26,828名解析（平均[SD]年齢、58 [17.0]歳; 9691 [36.1％]は女性）

 死亡率分析に含まれる患者は26 771人（99.2％）。 PPIグループの13415人の患者のうち2459人（18.3％）が90日までに病院内死亡、H2RBグループの13356人の患者のうち2333人（17.5％）が90日までに病院内死亡（リスク比、1.05 [95％CI 、1.00〜1.10]、絶対リスク差、0.93パーセントポイント[95％CI、-0.01〜1.88]パーセントポイント、P = .054）。

 ICU部位ごとにPPIに無作為化された患者の推定4.1％が実際にH2RBを受け、ICU部位ごとにH2RBに無作為化された患者の推定20.1％が実際にPPIを受けた。

 臨床的に重要な上部消化管出血は、PPIグループの1.3％およびH2RBグループの1.8％で発生（リスク比、0.73 [95％CI、0.57〜0.92]。絶対リスク差、-0.51パーセントポイント[95％CI、-0.90 〜0.12パーセントポイント]; P = .009）。

  Clostridioides difficile感染率とICUおよび病院の入院期間は、治療群ごとに有意差無し。 PPIグループの1人の患者で1つの有害事象（アレルギー反応）が報告された。

結論：ICU人工呼吸患者において、ストレス潰瘍予防とししてのPPIs vs H2RBs比較として入院死亡率　18.3% vs 17.5%で有意差閾値に至らず

Effect of Stress Ulcer Prophylaxis With Proton Pump Inhibitors vs Histamine-2 Receptor Blockers on In-Hospital Mortality Among ICU Patients Receiving Invasive Mechanical Ventilation
The PEPTIC Randomized Clinical Trial
The PEPTIC Investigators for the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Alberta Health Services Critical Care Strategic Clinical Network, and the Irish Critical Care Trials Group
JAMA. Published online January 17, 2020. doi:10.1001/jama.2019.22190
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2759412

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プロトコール遵守が少ないし、交叉試験の役割果たしているのかも疑問なのだが・・・

イメンド：アプレピタント（NK1受容体拮抗剤）の進行期肺癌患者への鎮咳効果

イメンド：アプレピタント
「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）」
https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00058171

ニューロキニン1（NK1）受容体拮抗作用（in vitro）

• NK1受容体に対する親和性

チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株に発現させたヒトNK1受容体に対する125I-サブスタンスPの結合を阻害し、そのIC50値は0.1nmol/L、Kd値は86pmol/L（Hill係数＝1.1）であった。23)

• 各種NK受容体作動薬誘発反応に対する作用

サブスタンスP-O-メチルエステル（NK1受容体作動薬）誘発回腸縦走筋収縮に対し拮抗作用を示し、そのKa値は0.09±0.02nmol/L（n＝3）であった。一方、（Nle10）-ニューロキニンA〔4-10〕（NK2受容体作動薬）誘発による気管収縮、及びセンクタイド（NK3受容体作動薬）誘発による上頸神経節脱分極反応に対し、1μmol/Lの濃度において作用を示さなかった。23)

中枢作用性NK-1阻害剤としてアプレピタントを使用し、咳嗽軽減効果を検討


Aprepitant for Cough Suppression in Advanced Lung Cancer: A Randomized Trial

Vanita Noronha (American Board Certified in Hematology and Medical Oncology) et al.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.11.048
CHEST
Available online 18 January 2020
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369220300325


VAS、Manchester Cough in Lung Cancer Scale (MCLCS)の効果がプライマリエンドポイント
QOLスコア：EORTC QLQ-C30 と QLQ-LC13 and toxicity及び毒性はセカンダリ

平均VAS(mm表示)：ベースラインとday 9
アプレピタント 68→39、対照群 62 → 49 ; P＜0.001<0 .001="" p="">
<0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
平均MCLCSスコア：ベースラインとday 9
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">アプレピタント33→23、対照群 30→ 25; P＜0.001
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">QOLの有意差認めないが、咳嗽関連QoLドメイン改善
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">重度副事象差認めず
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">

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<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">
<0 .001="" p=""><0 .001="" 23="" 25="" 30="" 33="" a="" adverse="" and="" aprepitant="" arm="" arms="" at="" baseline="" between="" control="" cough-specific="" day="" did="" different="" domain="" events.="" however="" improvement="" in="" increase="" led="" mclcs="" mean="" nine="" not="" overall="" p="" qol="" scores="" severe="" significant="" significantly="" the="" to="" two="" was="" were="">統計学的には効果あるようだが、臨床的に実感するほどの効果になるのだろうか？

COPD：ビタミンD欠乏の影響

Associations between 25-hydroxy-vitamin D levels, lung function, and exacerbation outcomes in COPD: An analysis of the SPIROMICS cohort

Robert M. Burkes, et. al. for the SPIROMICS Investigators
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.11.047
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)30030-1/fulltext

SPIROMICS被験者 1609名サンプル

ビタミンD欠乏(< 20 ng/ml)　21％

ビタミンD欠乏は登録時FEV1％予測比低下 4.11　(95% CI -6.90 to -1.34 %-predicted, P=0.004),  、1年後FEV1減少程度増加　1.27% (95% CI -2.32 to -0.22 %-predicted/yr; P=0.02)、登録先行年のCOPD急性増悪増加  (OR 1.32; 95% CI 1.00-1.74; P=0.049)と関連


25-OH-ビタミンD 10 ng/ml減少毎　ベースライン肺機能低下 [-1.27 %-predicted (95% CI -2.32 to -0.22 %-predicted); P=0.02] 、登録先行前1年間の急性増悪オッズ増加 [OR 1.11 (95% CI 1.01-1.22); P=0.04]

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ランダム化研究ではビタミンDサプリメント補充により肺機能、急性増悪、COPD症状のいずれも改善効果認めていない。これはビタミンD不足近傍の比較的軽い症例も含まれているため有効性見いだせなかった可能性がある。

ということで、再検討の価値があるかどうかの研究結果