Covid19死亡症例脳病変:Virtopsy 皮質下大小出血と可逆性後頭葉白質脳症で、非対称性嗅球異常も存在

剖検ではなく、virtopsyなる方法がとられている

Virtopsy is a virtual alternative to a traditional autopsy, conducted with scanning and imaging technology. The name is a portmanteau of 'virtual' and 'autopsy' and is a trademark registered to Prof. Richard Dirnhofer (de), the former head of the Institute of Forensic Medicine of the University of Bern, Switzerland:スキャンと画像処理技術を用いて行われる、従来の剖検に代わる仮想的な方法です。この名前は、「バーチャル」と「剖検」を組み合わせたもの

https://en.wikipedia.org/wiki/Virtopsy

Early postmortem brain MRI findings in COVID-19 non-survivors

Tim Coolen, et al.

Neurology, First published June 16, 2020

DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000010116

https://n.neurology.org/content/95/14/e2016?rss=1

目的 

ARDS コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、 coronavirus disease 2019 (COVID-19)患者において、急性脳障害を引き起こしたり、ARDS関与の神経侵襲性を有すると考えられている。本研究では，COVID-19の非生存者における脳の構造的異常の発現を virtopsy frameworkで検討する．

方法 

この前向き単心、症例シリーズ研究では、以下の包含基準を満たした連続した患者を対象に、死後早期の脳構造MRI検査が有効であった：死亡24時間以内、鼻咽頭スワブ検体からSARS-CoV-2が検出された、COVID-19を示唆する胸部CTスキャン、既知の局所脳病変がないこと、およびMRIの適合性あり

結果 

2020年3月31日から2020年4月24日までに当院でCOVID-19により死亡した62名のうち、19名の死亡者が対象基準を満たしていた。脳実質異常は4名の死亡者で観察された：subcortical microbleeds and macrobleeds （2名）、 cortico-subcortical edematous changes evocative of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES；可逆性後頭葉白質脳症　1名）、および nonspecific deep white matter changes（1名）。他の4人の遺体では、downstreamの嗅道異常を伴わないasymmetric olfactory bulbsが認められた。脳幹MRIの信号異常は認められなかった。

結論 

死後の脳MRIでは、COVID-19の非生存者で出血性およびPRES関連の脳病変を示す。SARS-CoV-2関連の嗅覚障害は嗅球に限定されているようである。脳幹MRI所見は、COVID-19の呼吸窮迫に対する脳関連の寄与を支持しない。

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中国武漢肺炎(Covid-19)入院患者神経学的所見

対照のない報告ってその評価が難しい

新型コロナ重症患者の68％が症状改善、ギリアドのレムデシビル投与後 (Bloomberg誌）と報道されているが・・・・
｢8日間で患者の68％は症状が改善。人工呼吸器を装着した30人のうち17人は機器を外すことができた。患者の半数近くは最終的に退院し、13％は死亡した。死亡率は人工呼吸器を装着していた患者群が最も高く、18％が死亡した。｣というのは治療五里霧中の状況下では有望なのだろう・・・

重症Covid-19（武漢（中国）肺炎）へのレムデシビル(ウィルス性RNAポリメラーゼ阻害ヌクレオチドアナログ)の人道的使用経験

Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19
List of authors.
Jonathan Grein, et al.
N. Engl. J. Med. April 10, 2020　DOI: 10.1056/NEJMoa2007016

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016

武漢の震源地に位置する病院で治療を受けたCOVID-19の臨床検査で確定診断された214例中78例のSARS-CoV-2感染症の特徴的な神経学的症状を報告

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 コロナウイルス感染症2019年214例の症例シリーズでは、神経症状が36.4％に認められ、呼吸状態に応じて 急性脳血管イベント、意識障害、筋損傷など重症感染者（45.5％）に多くみられた。


Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China
Ling Mao, et al.
JAMA Neurol. Published online April 10, 2020.
doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2764549

 電子カルテから臨床データを抽出し、訓練を受けた2名の神経内科医が全神経症状のデータをチェックした。
神経学的症状は、

• 中枢神経系症状（めまい、頭痛、意識障害、急性脳血管障害、運動失調、発作）
• 末梢神経系症状（味覚障害、嗅覚障害、視覚障害、神経痛）
• 骨格筋損傷症状

の3つに分類

COVID-19　214名の患者(平均[SD] 年齢 52.7 [15.5]再、男性 87名 [40.7%]のうち、
呼吸状態による重症度比較、非重症感染 128名(58.9%)、重症感染 88名 [41.1%]」

全体として、神経学的所見あり 78名(36.4%)

非重症感染患者に比べ、重症感染は高齢者多く、併存疾患、特に高血圧症が多く、、発熱、咳嗽などのCOVID-19特異的症状は少ない
より重症の患者は、神経学的所見、急性脳血管疾患(5 [5.7%] vs 1 [0.8%])、意識障害 (13 [14.8%] vs 3 [2.4%]、骨格筋損傷 (17 [19.3%] vs 6 [4.8%])

<hr>

Guillain–Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2010419?af=R&rss=currentIssue

Guillain-Barré症候群の最初の症状は、4人の患者で下肢脱力と麻痺であり、1人の患者では顔面片麻痺に続いて運動失調と麻痺が認められた（表1）。全身性の弛緩性四肢麻痺または四肢麻痺は4人の患者で36時間から4日間で発症し，3人は機械換気を受けていた．Covid-19の症状が発現してからギラン・バレ症候群の最初の症状が発現するまでの期間は、5日から10日であった（表1および図S1、補足資料）。いずれの患者も自律神経障害の特徴を有していなかった。

脳脊髄液（CSF）の分析では，2名の患者は蛋白質値が正常であり，全患者の白血球数は1立方ミリメートルあたり5以下であった．検査を受けた3人の患者には抗ガングリオシド抗体は認められなかった。すべての患者で、CSFのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応測定では、SARS-CoV-2は陰性であった。

電気生理学的研究の結果を表S1に示す。複合筋活動電位振幅は低かったが、得られた；2人の患者では運動遠位潜時が延長していた。

筋電図上では、3人の患者で初期に細動電位が認められたが、1人の患者では初期には認められなかったが、12日後には認められた。この所見は、3人の患者ではギラン・バレー症候群の軸索性変化、2人の患者では脱髄過程と概ね一致していた。1 ガドリニウムを投与して行われた磁気共鳴画像検査では、2人の患者で尾部神経根の増強、1人の患者では顔面神経の増強、2人の患者では神経の信号変化は認められなかった。追加の臨床検査所見を表Ｓ２に示す。

すべての患者は免疫グロブリン（IVIG）を静脈内投与された；2人はIVIGの2回目のコースを受け、1人は血漿交換を開始した。治療後4週間の時点で、2名の患者は集中治療室に残り、機械換気を受けていた。2名の患者は弛緩性麻痺のため理学療法を受けており、上肢の動きは最小限であった。

ウィルス性疾患の発症からギラン・バレー症候群の最初の症状が出るまでの間隔は5～10日と、他の感染症中や感染後のギラン・バレー症候群と同様の間隔である。ギラン・バレー症候群とコロナウイルス感染との関連が報告されています3,4。

5人の患者を対象としたこの観察的シリーズに基づいて、重度の障害や軸索病変がCovid-19関連のギラン・バレー症候群の典型的な特徴であるかどうかを判断することはできない。これらの患者の神経筋障害による生命維持能力の低下がギラン・バレー症候群に与える影響を判断することはできなかったが、胸部画像所見が呼吸不全の重症度に見合わない場合には、そのような影響を考慮することができるかもしれない。

Covid-19を伴うギラン・バレ症候群は、ギラン・バレ症候群よりも重症化が遅い傾向にある重症神経障害やミオパチーとは区別されるべきである。

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COPD：ニューロパチーという併存症

中枢神経、末梢神経とも神経障害をCOPDでは有意に認める



evaluation of central and peripheral neuropathy in patients with chronic obstructive pulmonary disease
International Journal of COPD 2018:13 1857–1862


COPD　41名と　対照　41名比較
平均年齢　61.8歳　罹病期間10.3歳　年齢、BMI、喫煙状態、生化学パラメータ差無し


視覚誘発電位（Visual evoked potentials, VEP）検査だと、対照群に比べ、患者群では、latency遅延、amplitude縮小

筋電図では、伝導速度、amplitueは全神経で患者群にて低下

同様、COPDでは、全ての神経のlatency値は高い

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COPDの併発症は多く、QOL、生存率に関わる心血管疾患、骨粗鬆症、うつ、低栄養、メタボリックシンドローム、糖尿病、肺癌など。全身性炎症が疾患プロセスと関連するという報告もあり、非活発性、質の低い食事、低酸素、栄養などがあり、神経への悪影響を与える可能性有り。
脱髄かを伴う軸索喪失に伴う病理的特徴を有する感覚系主体の末梢神経障害が見られることが多く、COPD患者の末梢性ニューロパチーの存在として報告されてきた。

SubP末梢性感覚神経作用：障害受容体Redox-依存的調整作用

Neuropeptide substance P (SP) は、組織ダメージによ反応する末梢性感覚ニューロンのサブセット（nociceptor：障害受容体・受容器）から産生・遊離。


SPは、中枢神経では興奮性だが、末梢SPの役割は不明であった。


以下、作用メカニズムについての説明


Redox-Dependent Modulation of T-Type Ca2+ Channels in Sensory Neurons Contributes to Acute Anti-Nociceptive Effect of Substance P
Huang Dongyang, et. al.
Antioxid. Redox Signal. August 2016, 25(5): 233-251. doi:10.1089/ars.2015.6560.
http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/ars.2015.6560

SPの抗nociceptor作用の潜在メカニズム
SPは、pro-algesic （催疼痛）T-type Ca²⁺電流のROS依存的阻害作用を生じさせる
同時に、anti-algesic (抗疼痛）M-type K⁺電流の同時性促進作用を生じる

故に、内因性 analgesia(鎮痛）作用メカニズム理解に役立つ仕組みである


亜鉛感受性チャンネルのredox-依存tuningによりnociceptorのT-type channel活動性をmodulateするSP
この新知見のmodulatory pathwayが治療に役立つのかもしれない

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メトホルミン：長期使用で神経変性疾患予防効果

 メトホルミン2年未満では有意差は認めないが、高齢者糖尿病において、神経変性疾患発症への予防効果を長期的使用で認める

（ある学会が・・・）メトホルミンを第一選択として採用しないことのデメリットの一つですな



72-OR / 72 - The Effect of Metformin Exposure on Neurodegenerative Disease among Elder Adult Veterans with Diabetes Mellitus
http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4008/presentation/43880

Veterans Affairs database (2004-2010)使用50歳超の糖尿病Veteranの神経変性疾患へのメトホルミン暴露効果の検討
ベースラインでND除外、6026名(年齢、 63.2±10.9 歳）、フォローアップ 5.2年間。被検期間の１／３以下インスリン使用


発生頻度は、メトホルミン治療で100人年あたり1.15、未使用比較(2.79 )に比べ有意に減少

<0 .0001="" p=""><0 .0001="" by="" cox="" model="" nd="" of="" p="" regression="" risk=""> 年齢、性別、人種、タバコ使用、肥満、HbA1ｃ、他糖尿病薬剤、病歴（微小/大血管疾患、メンタル疾患、腎疾患、高血圧）ベースライン補正後、メトホルミン使用
<0 .0001="" p=""><0 .0001="" by="" cox="" model="" nd="" of="" p="" regression="" risk="">無し、1年、2年、2-4年、4年超で、7％増加 7% (p=0.61)、29%減少 (p=0.08)、41%減少 (p=0.0026)、84%減少 (p＜0.0001) （risk of ND by Cox regression model）
<0 .0001="" p=""><0 .0001="" by="" cox="" model="" nd="" of="" p="" regression="" risk="">

<0 .0001="" p=""><0 .0001="" by="" cox="" model="" nd="" of="" p="" regression="" risk="">

ファッションによる健康被害：スキニージーンズ

スキニージーンズ、デニムパンツ、スキニータイツなど検索されるたぐいのぎちぎちのジーンズ類のお話だと思う（すきにーしろと言いたくなる爺さんたちには関係ない話だけど、医学的には関係ありそうだ）



ファッションというのの歴史は繰り返すそうだが・・・それによる弊害も繰り返すとのこと

歴史的に有害であったファッション： organ-squishing corsets, flammable hoop skirts, and asphyxiating stiff high collars -　よくわからんけど、ぎちぎちの内臓圧迫コルセット、燃えやすいフープスカウト（南北戦争当時衣装が燃えやけど事故が起きたらしい）、窒息となりやすい硬い丈の高いカラー

最後はこういう奴かな？

(https://www.pinterest.com/pin/316870523757299205/)




30年前、タイト・ジーンズの弊害について報告されている

Tight-Jeans Meralgia: Hot or Cold?
Doreen Gateless, DO; John Gilroy, MD, FRCP(C)
JAMA. 1984;252(1):42-43. doi:10.1001/jama.1984.03350010022008.


今回、35歳女性が重度下肢浮腫のためオーストラリアの病院へ最終的に受診、かなりタイトなズボン（パンツと言わないといけないのかなぁ）で、それを切断せざる得なかった。
腓骨神経、脛骨神経の神経障害を呈していた。脛骨神経は、しゃがみこみ時出現していた。コンパートメント症候群としての脛骨神経はふくらはぎの筋肉のむくみにより圧迫し悪化したと思われる。
1980年代、Snug　Denimによる鼠径靱帯神経圧迫後外側大腿皮神経障害の報告がある。
現在、彼女は足首、つま先の筋力低下あるも、還流障害はなく、大腿・膝の筋力正常となっている。ゆったりとした病院着をつけることが4日めで可能となったが、ファッションセンスは再発し、再入院・・・


Fashion victim: rhabdomyolosis and bilateral peroneal and tibial neuropathies as a result of squatting in 'skinny jeans'
Wai K, et al  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015.

急性坐骨神経痛への経口ステロイド機能改善効果、だが疼痛抑制効果認めず

椎間板ヘルニアによる急性坐骨神経痛へ短期経口ステロイドが機能面への効果が示された。しかし、疼痛への効果は認めてない。


鎮痛剤との比較なされてない、何故なされてないか疑問という意見も・・・。
疼痛への効果と運動障害への効果に解離が見られることの意味合いは議論が必要。




腰部椎間板ヘルニアによる急性坐骨神経痛への経口ステロイド投与

ランダム化二重盲検プラシーボ対照臨床トライアル

2008年から2013年、大規模集約的医療提供システム（北カリフォルニア）
3ヶ月以下の根性疼痛を有する、Oswestry Disability Index (ODI) スコア30以上(レンジ, 0-100; スコア高値ほど機能障害高度　)成人(n=269)、MRIにてヘルニア病変評価した269名成人



Oral Steroids for Acute Radiculopathy Due to a Herniated Lumbar Disk
A Randomized Clinical Trial
Harley Goldberg,  et. al.
JAMA. 2015;313(19):1915-1923. doi:10.1001/jama.2015.4468.

介入：経口ステロイド15日間、60mg×5日間→40mg×5日間→20mg×5日間、累積総投与量　600mg、 n=181) or マッチングプラシーボ

主要アウトカム：　プライマリアウトカムは、3週後ODI変化量、セカンダリアウトカムは1年後ODI変化量、下肢疼痛変化（0-10スケール；数値大ほど疼痛悪化）、 Short Form 36 Health Survey (SF-36) Physical Component Summary (PCS) 、Mental Component Summary (MCS) scores (0-100 scale; higher scores better)


ベースライン及び3週め平均ODIはそれぞれ
プレドニゾン群　51.2、32.2
プラシーボ群　51.2、　37.5

プレドニゾン治療群は補正平均としてODIスコア　3週間後　プラシーボより　補正平均　6.4ポイント (95% CI, 1.9-10.9; P =  0.006) 改善、　52週後　補正平均　7.4ポイント (95% CI, 2.2-12.5; P =  0.005) 改善、有意差有り

疼痛スケールに関して、プラシーボと比較して、プレドニン群では、3週間後　補正平均　0.3ポイント減少 (95% CI, −0.4 to 1 0.0; P = .34)、　52週後　0.6ポイント減少t (95% CI, −0.2 to 1.3; P = .15)で、有意差無し

SF-36PCSスコアに関して、3週後補正平均3.3ポイント改善(95% CI, 1.3-5.2; P =  0.001) 、52週後有意差無し(mean, 2.5; 95% CI, −0.3 to 5.4; P =  0.08)

SF-36MCSスコアに関して、3週後補正平均差認めず (mean, 2.2; 95% CI, −0.4 to 4.8; P = .10)、52週後3.6ポイント改善t (95% CI, 0.6-6.7; P =  0.02)


52週後手術率に差を認めない

3週めの副事象１イベント異常はプレドニゾロン群で多い　(49.2% vs 23.9%; P <  0.001)

Scores on the Oswestry Disability Index and Pain Numerical Rating Scale

ALSへの高カロリー経腸栄養の効果 ｐIIトライアル

ALSに対する、経腸栄養推奨に関するガイドライン、コンセンサスは存在しない。
BMIと生存率に関して、BMI　18.5未満なら生存率短く、BMI　30－35なら 疾患進展予防的で生存率改善という報告がある。また、ALSモデルである、SOD1マウスでは、カロリー濃厚な高脂肪は体重増加、疾患進展抑制的に働く。


その検証としてのｐIIトライアル


ALS症例への、経腸高カロリーは、安全で、生存への好効果をもたらす。



Hypercaloric enteral nutrition in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial
Anne-Marie Wills et. al.
The Lancet, Volume 383, Issue 9934, Pages 2065 - 2072, 14 June 2014

トライアルとしては、最終的に、推定エネルギー必要量の125％4ヶ月介入群に栄養負荷。
・等カロリーチューブ栄養（対照群）
・高炭水化物高カロリー（HC/HC)
・高脂肪高カロリー（HF/HC)

2009年12月14日から、2012年11月2日、24名を被検（対照　6、HC/HC　8、HF/HC　6名）
 介入前離脱、それぞれ1、1、２


HC/HCは他の2群に比べ総副事象イベント減少（HC/HC 23、　対照　42、　HF/HC　48、全体、 p= 0.05、 HC/HC vs 対照 p=0.06)、対照群より有意に副作用少ない( 0 vs 9, p=0.0005。


副事象イベントによる中止、HC/HC群で少ない( HC/HC群　0/8 :0％　vs　対照群　3/6）



フォローアップ5ヶ月内死亡は、HC/HC群　0/9  vs 対照群　3/7（43％） 　(log-rank p=0·03)

HF/HC群と対照群では、副事象イベント、耐用性、死亡、疾患進展では有意な差を認めず

パラダイム・シフトとなるか！：線維筋痛症疼痛：皮膚小型神経線維ニューロパチーが原因？

線維筋痛症は、中枢神経系検査では所見認めず、心気症などと鑑別困難となる。末梢性、特に、皮膚神経末端に病理があるとしたら・・・見当違いの検査と判断が多くなされてることとなる。中枢神経系のsensitizationの問題でなく、小線維ニューロパチーがその本体の可能性の示唆が示された。


IL2-Rマーカーや皮膚生検の診断利用なども本格的に検討されるべきだろう


線維筋痛症47名連続患者と対照比較

大型線維、脱髄性末梢性多発神経症で、CIDP(chronic iflammatory demyelinating polyneuropathy：慢性炎症性脱髄性多発神経炎)類似病理所見が見られた。


ふくらはぎ及び大腿部のENDF(epidermal nerve fiber density ：表皮神経線維密度)の分析を主体に検討し、対照群に比べ、線維筋痛症でのENFD減少明らかであった。


加齢だけでは説明できない所見で、とくに、ふくらはぎのENDFは、血中IL-2Rと逆走完成に減少し、おそらく、皮膚小型神経線維ニューロパチー：皮膚SFN（small fiber neuropathy)が線維筋痛症疼痛に寄与する病態と考えられる。


"Evidence of abnormal epidermal nerve fiber density in fibromyalgia: clinical and immunologic implications"
Caro X, Winter E 

Arthritis Rheum 2014; DOI: 10.1002/art.38662.

全てのFM患者は、ストッキング・パターンのhypesthesia（知覚鈍麻）


FM患者のENFD平均値は、対照群比較で、腓腹筋部、大腿部ともに低下 　 (5.8 ± 2.8 SD vs. 7.4 ± 1.9 SD; P < 0.0002、(9.3 ± 3.2 SD vs. 11.3 ± 2.0 SD; P < 0.0007)


FM患者において、腓腹筋部ENFDと皮膚生検のタイミングである年齢は逆相関　(r = - 0.29; P = 0.03)、対照群では相関性観察されない。


ANCOVAにて、説明因子として、加齢単独不可
血清学的評価は、FM患者では、腓腹筋部ENFDとT細胞/マクロファージ活性マーカーであるIL-2Rとの逆相関が見られた 　 (r = - 0.28; P = 0.04)


大腿ENFDと血中IL-2Rの相関分析では、有意差認めず 　 (P = 0.08)


腓腹筋部/大腿部ENFD比解析にて、FM患者でのENFD減少は、びまん性広がり、長さ広がり、プロセスともに関連していることが示された。

ペットフードなど含有成分 エトキシキン：パクリタキセルの神経障害抑制作用効果

Ethoxyquin：動物飼料FDA認可成分で、様々な効果があり、pacilitaxelと共に与えたとき、上皮下神経線維障害発症抑制作用が認められ、これは、heat shock protein 90のchaperone活性化を調整し、ATXN2やSF3B2という２つの蛋白濃度への影響を介する、神経防御的作用機序で、Ethoxyquinが、パクリタキセルによる神経障害抑制的に働くよう、２つの蛋白減少をもたらした。

Ethoxyquin prevents chemotherapy-induced neurotoxicity via Hsp90 modulation
Jing Zhu , et. al.
Annals of Neurology
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.24004/abstract

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エトキシキン：ethoxyquinは、飼料・ペットフードの抗酸化剤、果実の焼け防止剤、抗菌剤として用いられる、商品名：サントキンなど。
　"非常に安定性が高くて、ビタミンＥより安定度が高い、また酸化防止力があります。そして、飼料添加物で許容されており、広く使われているものです。海外に おいては化粧品とか、あるいは農薬その他いろいろなものの酸化防止の用途として使われております。エトキシキンは一部では枯れ葉剤の原料で危険なのではと疑われることもありますが、全く違います。ＦＤＡでは、これを使用して動物試験もされているようです。*(http://www11.plala.or.jp/watavets/etox.html)


これが薬剤化するとしたら、週刊金曜日とか、薬害利権団体が、ネタ増えたと喜びそう・・・

多系統筋萎縮症遺伝的要素:OQ2 遺伝子

多系統筋萎縮症：オリーブ橋小脳萎縮症、線条体黒質変性症、シャイドレージャー症候群という３つの病名の総称

linkage analysisを併用し、 Whole-Genome-Sequencing
剖検病名確認１家系調査
他の多系統筋萎縮症5つの家族及び日本・欧州・北米の研究シリーズのmutational analysis

東京大の辻省次教授の報告

東大のプレスリリース
http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20130613.pdf

NEJM原文

Mutations in COQ2 in Familial and Sporadic Multiple-System Atrophy
The Multiple-System Atrophy Research Collaboration
NEJM June 12, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1212115

座骨神経痛フォローアップＭＲＩ検査は無駄

座骨神経痛生涯発生頻度は13-40％に及ぶ。座骨神経痛の自然死は良好なことが多く、大多数では八週間以内に自然消失する。保存的治療改善せず、持続する場合、手術が提供されるが、画像診断と手術技術発展はあるものの、必ずしもここ数十年治療成績は改善していない。
にもかかわらず、MRIが、腰椎椎間板ヘルニア既知例、持続的座骨神経痛例に頻回に施行されている。

手術 vs 長期観察ランダム化トライアル283名にて一年後とベースライン比較

Magnetic Resonance Imaging in Follow-up Assessment of Sciatica
Abdelilah el Barzouhi, et. al.

the Leiden–The Hague Spine Intervention Prognostic Study Group

N Engl J Med 2013; 368:999-1007 March 14, 2013 

DOI: 10.1056/NEJMoa1209250

84％で、良好なアウトカム
椎間板ヘルニアでは良好なアウトカム　35％、不良アウトカム33％
椎間板ヘルニアある場合の良好アウトカムは85％、無い場合は83％(P=.70)
MRI評価は良好アウトカムと不良アウトカムを鑑別できず(AU/ROC 0.48)

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腰痛といい、座骨神経痛といい、医師といい、疑似医療行為といい、無駄な検査や行為がはびこる領域。

 

「腰痛をめぐる常識の嘘」など読むと、大学時代にポリクリで見聞きした腰痛に関するふんぞり返った教授の画像診断っていったい何だったんだろう・・・と思う。

AANガイドライン：ｓCJD診断に於ける脳脊髄液中protein 14-3-3の役割

AANガイドラインにて、稀ながら致死的疾患である、sporadic Creutzfeldt-Jakob 病 (sCJD)を示唆する蛋白検査に関して新しいガイダンスを示した。
 
解説：　Guideline Examines Diagnostic Accuracy of CSF 14-3-3 Protein in sCJD
http://www.aan.com/news/?event=read&article_id=10800

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 脳脊髄液中protein 14-3-3はaccuracy中等度；感度92％（95％信頼区間　89.8-93.6）、特異度　80％（95％CI　77.4-83.0）　尤度比　4.7、陰性尤度比　0.10
　急激な進行性認知症患者、ｓCJD強く疑う場合、診断確率20％-90％程度なら、この検査は診断不確実性を減少させることが出来る。（エビデンスレベル　B）

Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease : Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology
This information is current as of September 20, 2012
 http://www.neurology.org/content/early/2012/09/19/WNL.0b013e31826d5fc3.full.pdf+html

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脳脊髄液中protein 14-3-3欠乏はCJDを示唆、除外出来る可能性を　Taim Muayqil, MBBS　）King Saud University in Riyadh, Saudi Arabia）ら。

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狂牛病の全頭検査の非科学性に対して誰も何も言わなくなったが、臨床疫学から考えればおかしいことは自明。感度・特異度無限大が前提の検査なのだから・・・
科学的エビデンスに従えば、専門家の意思表明程度が国の施策に成っている我が国・・・あらゆる分野で・・・

糖尿病性ニューロパシーと閉塞型無呼吸の関連 ・・・ 病因的にも関連明らか

新しく、糖尿病性ニューロパシーとOSAは独立的関連が示された。nitrosative/oxidative stressと微小血管調整がこのメカニズムと関連することも示された。前向き・介入研究が必要となるだろう。

Obstructive Sleep Apnea and Diabetic Neuropathy: A Novel Association in
Patients with Type 2 Diabetes
Abd A. Tahrani, Asad Ali, Neil T. Raymond, Safia Begum, Kiran Dubb, Shanaz
Mughal, Biju Jose, Milan K. Piya, Anthony H. Barnett, and Martin J. Stevens
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012;186 434-441
http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/186/5/434?etoc

2型糖尿病に於ける、閉塞型無呼吸症候群（OSA)と末梢性神経障害の関連性

末梢性神経障害をMichigan Neuropathy Screening Instrumentで評価。
無呼吸指数評価。血中nitrotyrosine（ELISA）、 lipid peroxide（spectrophotometer）、microvascular function （laser speckle contrast imaging）評価

2234名（平均年齢[SD] 57[12]歳）

OSAを65％（AHI中央値 7.2; 0-93)、40％が中等症から重症

神経障害頻度はOSAありの患者の方が多い　(60% vs. 27%, P < 0.001)

寄与要素候補補正後、OSAはやはり独立して、糖尿病性神経障害と関連性残存　(odds ratio, 2.82; 95% confidence interval, 1.44–5.52; P = 0.0034).

Nitrotyrosine と lipid peroxide 値 (n = 102, 74 with OSA) はOSAで高値で、hypoxemia severityと相関する。
皮膚微小血管機能もOSAで障害　(n = 71, 47 with OSA)

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ニトロチロシン：ニトロチロシン(3-nitrotyrosine: 3-NT)は、パーオキシナイトライトによる主要なタンパク質ニトロ化修飾物の一つであり、 ニトロ化ストレス(nitrosative stress)マーカーとして広く用いられています。
http://www.jaica.com/products_protein_nitrotyrosine_kit.html

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成人原発性中枢神経系血管炎

成人　Primary CNS vasculitis、ＰＣＮＳＶのセミナー記事

原因不明の稀な疾患で、脳・脊髄に限局した疾患。
発症年齢中央値は50歳 。
神経学的所見は様々だが、頭痛、認知機能変容、 局所的筋力低下、卒中。
（頭痛　63％、認知機能変容　５０％、片麻痺　４４％、持続性の神経所見・あるいは卒中　４０％、失語　２８％、ＴＩＡ　２８％、失調　１９％、けいれん　１６％、視覚異常　４２％、視野欠損　２１％、複視　１６％、吐気・嘔吐　２５％）
炎症性血清学的マーカーは通常正常。
脳脊髄液は成人80－90％で異常。
ＭＲＩ正常なら否定的（FLAIRで両側天幕上高密度、Ｔ２強調白質病変などの存在あるも、疾患特異的ではない）。
ＣＮＳ組織の生検が唯一の確定法。
血管造影が行われるが、感度・特異度も今一つ。 血管病変のサイズばらつきあり、予後や治療反応の参考となる。 （狭窄変化、末梢の拡張性変化など）
コルチコステロイド治療±細胞障害性薬剤使用のため、早期に疾患認識することは、 重篤なアウトカム予防のため、重要。
鑑別診断は、 reversible cerebral vasoconstriction syndromeや二次性脳血管炎 

Adult primary central nervous system vasculitis
The Lancet, Early Online Publication, 9 May 2012doi:10.1016/S0140-6736(12)60069-5



関連：　Primary central nervous system vasculitis (PCNSV) 良性亜型：より小血管の血管炎 2008年 09月 30日

慢性炎症性脱髄性多発神経炎 ：免疫グロブリン静注 ｖｓ メチルプレドニゾロン注

２ヶ月以上にわたって進行性または再燃性の左右対称性の四肢の運動・感覚性障害を示す末梢神経の疾患（神経炎）である、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: CIDP）


この疾患への多施設ランダム化二重盲検プラシーボ対照化平行群研究


結論は、ＩＶＩｇ6ヶ月治療は、メチルプレドニゾロン治療に比べ、無効故中断、副作用中断、耐容できず中断が少ない。ただ、長期効果・影響の検討が必要



Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial
The Lancet Neurology, Early Online Publication, 10 May 2012

１：１センター割り付け
・　IVIg (0.5g/日　4連続日投与)
・　静注メチルプレドニゾロン（0.5g　/生理食塩水250ｍＬ/日　4連続日)
6ヶ月間月毎に投与

治療終了後6ヶ月間フォローし再発チェック

プライマリアウトカム：　 無効・耐容不能による中断数差
セカンダリエンドポイント：　終了後副事象イベント・増悪比率


 ４５名（ＩＶＩｇ群　24、　メチルプレドニゾロン静注群　21名）完遂

ＩＶＩｇよりメチルプレドニゾロンで中断数多い 　(11 [52%] of 21) than IVIg (three [13%] of 24; relative risk 0·54, 95% CI 0·34—0·87; p=0·0085)

性、年齢、疾患期間、合併症、 modified Rankin scale 、 ONLS score、事前治療要素補正後も、2群差あり　(odds ratio 7·7, 95% CI 1·7—33·9; p=0·0070)

中止理由は有効性なし (メチルプレドニゾロン群　8　ｖｓ　ＩＶＩｇ群　3)、副作用　 (メチルプレドニゾロン群　1)、　自発的中断　 (メチルプレドニゾロン群　2)

ＩＶＩｇ　群2例は6ヶ月後フォロー期間中死亡

副作用イベント比率は差認めず（メチルプレドニゾロン群　 (14 [67%] / 21) 、 IVIg 群 (11 [46%] / 24; p=0·1606)

治療中断後、ＩＶＩｇ患者ではメチルプレドニゾロン群より悪化し、さらに治療が必要となった　 (8 [38%] / 21)　メチルプレドニゾロン群  (0 / 10; p=0.0317)

心因性非てんかん性発作

心因性非てんかん性発作 (Psychogenic. Non-Epileptic Seizure: PNES) 、いわゆる偽発作


日本のガイドライン

心因性非てんかん性発作(いわゆる偽発作)に関する診断・治療ガイドライン てんかん研究(0912-0890) 26巻3号 Page478-482(2009.01) 日本てんかん学会ガイドライン作成委員会 

http://square.umin.ac.jp/jes/pdf/pgszgl.pdf から引用

てんかんと鑑別を要するてんかん様症状の中で、心因性非てんかん性発作 (Psychogenic
Non-Epileptic Seizure: PNES) の占める割合は、失神発作と並んで頻度が高く、てんかん専門の施設では初診患者の１～２割を占めるとの報告が多い。従って、PSNE は、てんかんの診断および治療にとって重要な一部を構成しているにもかかわらず、身体科の側では診断が確定するや否や場合によって詐病と似た取り扱いをされる場合が現在でもあり、他方、精神科では身体疾患であるてんかんとの鑑別に専門知識を要するために敬遠される傾向がある。結果として、PNES は、誰も積極的な治療の引き受け手のいない無人の領域 “no man’s land” となる傾向が見受けられる。このため、PSNE においては、確定診断がつくことが医療的なケアを受けにくくするという逆説的な事態が実際に引き起こされる場合があり、患者側の診断への抵抗を一層助長する状況が生じている。

PNES患者におけるストレスとcoping（対処）パターンを理解することは治療上重要。

"Stress life event appraisal and coping in patients with psychogenic seizures and those with epilepsy "
Testa SM, et al
Seizure 2012; DOI:10.1016/j.seizure.2012.02.002.

２０名のPNES症例と、４０名の対照、２０名のてんかん（EPIL)比較

様々なストレス・イベント（ポジティブ、ネガティブ　イベントとも）と、それに伴うdistressを調査。
習慣的なcoping behaviorも記載。

PNES群ではEPILや健常対照に比べストレスフルな生活イベント少なかったのにかかわらず、PNES群は、他の２群（健常対照、EPIL）に比べ、active coping低下を示す(P=0.0002)。加えて、ストレッサーとしては客観的に見て重度なものでは無かった。
しかし、ネガティブな生活イベント、特に職業上、社会生活機能、法的問題、健康問題において特に重度のdistressを報告している。

対照群に対し、業務上のdistressスコア高く(P=0.036)、社会的イベントに対するdistressも高い(P=0.006)。

PNESは健常者よりプランニングや積極的対処が低下している。この２つの要素は、distress程度と相関する。

PNES群は他の２群と比べ、拒絶性との関連は少ない。
distress認識程度との関連がPNESの特徴。しかし、拒絶性が大きいほど、よりdistress認識が大きい。

対処としては、distress認識の大きさにより特徴づけられており、そのため、actionの少ないstrategyでストレッサーの程度軽減するようにすること。

以上の検討は、PNES患者の認知行動療法への情報となる。

“痛む脚動く足趾症候群” 症例のまとめ

むずむず脚症候群（ restless legs syndrome、RLS）と似た名前だが、病態はかなり異なる。

日本語病名がスマートでない “痛む脚動く足趾症候群”



“Painful legs and moving toes (PLMT) is a rare syndrome which is characterised by involuntary movements of the toes and pain in the legs”

“つま先の不随運動と下肢疼痛”を特徴とする、“痛む脚動く足趾症候群”

１９７１年 Spillanceが最初記載で、突発性の下肢幻肢痛と伴う足趾の自発運動。

脊髄後根に関連する病態後とされたが、特発性の稀な疾患として記載され、睡眠障害も関連する。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1027386/pdf/jnnpsyc00133-0027.pdf


７６例の症例報告
Painful Legs and Moving Toes Syndrome
A 76-Patient Case Series
Arch Neurol. Published online April 9, 2012. doi:10.1001/archneurol.2012.161

５０名（６６％）が女性、発症年齢　平均　５８歳（２４-８６歳）、神経学的評価されたのは６３歳（２６-８８歳）

下肢のみの異常が多く、６９名（９１％）、両側性が４４例（５８％）

多くの診断原因としては、末梢性神経障害 ２１例［２８％］、外傷既往　８例［１１％］、　根性神経障害　７［９％］、　原因不明　３２例［４２％］

２－２００Hz周期の運動

疼痛はほぼ全例に見られ、自発運動より疼痛に対しての訴えが多い。


疼痛も、自発運動も、治療困難。薬物や治療モダリティーの多くでベネフィット認めず。

多く（８３％）が、４．６年フォローアップ平均期間でも持続し、自然消失も稀

部位的な異常が多く、脊髄・脳幹部レベルに関連する病態が考慮される。

関連：
「ビ・シフロール錠」のむずむず脚症候群の適応症追加 　2010年 01月 22日

Restless abdomen: むずむず腹症候群　３例 　2011年 09月 30日

AAN:神経筋疾患への免疫グロブリン治療エビデンスに基づくガイドライン

Evidence-based guideline: Intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders
Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology
Neurology March 27, 2012 vol. 78 no. 13 1009-1015 



 要約：http://www.neurology.org/content/78/13/1009.abstract

 免疫グロブリン静注（IVIg）は血漿交換と同等の効果で、成人でのGuillain-Barré syndrome治療に対し用いられるべきである　 (Level A)


 IVIg は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy）の長期間治療に有効で用いられるべきである　(Level A)


IVIg は、中等度・重度重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチー（multifocal motor neuropathy、MMN）に有効と思われ、考慮すべき治療である　 (Level B)

IVIg は、成人の治療無反応性の皮膚筋炎、 Lambert-Eaton myasthenic syndromeで有効である可能性と、治療考慮の可能性　 (Level C)

IVIg使用支持・不使用支持に関し、以下のエビデンスは十分でない。
IgM parprotein-associated neuropathy、 封入体筋炎、多発筋炎、糖尿病性radiculoplexoneuropathy、 Miller Fisher syndrome、ポリオ後症候群・GBS小児のルーチン治療 (Level U).

IVIｇ＋血漿交換はGBS治療では考慮すべきでない　 (Level B)

IVIｇ有効性に関し、他の治療・治療組み合わせとの比較のより多くのデータが必要

多くの研究でIVIｇ関連重度副作用は稀と結論。

これらの疾患のばらつき特性、患者ニーズや医師判断に基づく個別治療が重要。 

Rett症候群：野生種microgliaマウス移植実験で改善 ・・・ microglia貪食能の重要性認識

骨髄移植によりRett症候群モデルの免疫系を置き換え

 Rett geneによりencodeされる蛋白、methyl-CpG binding protein 2 (Mecp2)のmicrogliaでの機能障害

Rett症候群とは、X-linked 自閉症スペクトラム障害：autism spectrum disorderを伴う身体障害を多く有する疾患で、MECP遺伝子のrandom mutationに起因する疾患。主に女児で、6－18ヶ月で症状出現し、言語発達障害、手指運動異常などを来す。換気障害、パーキンソン症候群的振戦、重度不安、痙攣、消化器系・循環器系、自律神経系、整形的異常などをもたらす。

Noël C. Derecki, James C. Cronk, Zhenjie Lu, Eric Xu, Stephen B.G. Abbott, Patrice G. Guyenet and Jonathan Kipnis. Wild type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett Syndrome. Nature, March 18, 2012 DOI: 10.1038/nature10907

放射線暴露Mecp2-null宿主へのwild-type骨髄移植により、宿主由来のmyeloid cellの脳実質 でのmicroglial phenotypeが広がり、疾患進展が停止された。
しかし、頭部放射線はシールドでブロックした場合、microgliaの広がりは防がれ、疾患も停止出来なかった。 同様に、myeloid cellでのMECP２発現は、Mecp2-nullバックグラウンドでLysmcreによりなされ、著明な疾患症状減弱が認められた。  多面的アプローチによるMecp2-発現microgliaにより疾患病態の多面的異常を軽減した。
生存期間延長、換気パターン正常化、無呼吸軽減、体重増加、運動活動性改善など
Mecp2+/− メスは、有意に改善し、野生種のmicrgliaの広がりにまで改善した。
wild-typemicroglia導入によるこれらの効果は、phagocytic activityを薬物的に阻害したときに減少する。則ち、annexin Vを用いて、アポトーシス目標に対しphosphatydilserineのブロックを行い、　組織内存在phagocyteのrecognitionやengulfmentを減弱させた効果。

これらの結果は、Rett症候群に於けるmicrogliaの貪食能の重要性を示唆する。