身体不活発とCOVID-19アウトカムの関連性明確に

Associations of Physical Inactivity and COVID-19 Outcomes Among Subgroups

Deborah Rohm Young, et al.

AJPM

Open Access Published:December 14, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.amepre.2022.10.007

https://www.ajpmonline.org/article/S0749-3797(22)00526-8/fulltext

はじめに

COVID-19感染前の身体活動は、より重篤な転帰と関連している。本研究では、用量反応関係が観察されるかどうか、またその関係が人口統計学的サブグループや慢性疾患間で一貫しているかどうかを検討した。

方法

2020年1月1日から2021年5月31日の間にCOVID-19陽性と診断されたKaiser Permanente Southern California成人患者のレトロスペクティブコホート研究が作成された。曝露は、診断前の少なくとも3つの身体活動自己報告の中央値とした。患者は、常に不活発、すべての評価が10分/週以下、ほとんど不活発、中央値0～60分/週、何らかの活動、中央値60～150分/週、常に活動、すべての評価>150分/週に分類された。アウトカムはCOVID-19の診断から90日後の入院、悪化イベント、死亡とした。データは2022年に解析された。

結果

COVID-19に感染した成人194,191人のうち、6.3％が入院し、3.1％が悪化イベントを経験し、2.8％が90日以内に死亡した。 

量反応効果は強く、例えば、何らかの活動カテゴリーに属する患者は、常に活動カテゴリーに属する患者よりも入院（OR=1.43、95% CI=1.26, 1.63）、悪化（OR=1.83、95% CI=1.49, 2.25）、死亡（OR=1.92、95% CI=1.48, 2.49）する確率が高いことが明らかになった。                                                                                                                                                                                                                                 

図1身体活動カテゴリーと（A）入院および（B）死亡との関連性のOR、年齢カテゴリー、性別、人種、民族、BMI、喫煙歴、病院利用、HbA1c、併存疾患、メディケイド状況、COVID-19診断前のワクチン接種状況を調整した。

                                                               

図2身体活動カテゴリーと入院の関連性のOR（（A）性別、（B）人種・民族、（C）年齢層、（D）BMIカテゴリー、（E）心血管系疾患の診断の有無、（F）高血圧の診断の有無別 ORは，年齢，性別，人種，民族，BMI，喫煙歴，救急部訪問，入院，併存疾患，心血管疾患，高血圧，メディケイドの状況，COVID-19診断前のワクチン接種で調整した。

                                                                                              

結果は、性別、人種・民族、年齢、BMIのカテゴリー、および心血管疾患や高血圧を有する患者において、概ね一貫していた。

結論

身体活動は、人口統計学的および臨床的特性にわたって、COVID-19の有害な転帰に対して保護的な関連を示した。公衆衛生指導者は、パンデミック対策戦略に身体活動を追加すべきである。

COVID-19ワクチン接種とCOVID-19感染に関わる血栓イベント ２つの報告

非常にまれな新型コロナワクチンによる血小板減少併存血栓症という副反応

と

新型コロナウィルス感染に伴う血栓イベント（研究対象では９％弱という発生率）

どちらに重き多くか・・・自明のはずだが・・・

まぁｍRNAワクチンの安全性が桁違いなのは明らかなのだから事情が許せばそちらということにはなるが・・・

軽症COVID-19後健康状態良好患者の長引く心臓異常

人知れず、心臓への悪影響を与えているのかも知れない 

Lingering cardiac involvement in previously well people after mild COVID-19

Nature Medicine (2022)　Published: 26 September 2022

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02002-y

問題点

運動不耐性、頻脈、胸痛などの長引く心臓の症状は、COVID-19の急性後遺症としてますます認識されてきている。初発症状が重篤な患者では、蓄積された心筋傷害と既往症で心臓の症状が容易に説明できる。しかし、初発症状が軽度の健常者では、心臓の症状が重いにもかかわらず、トロポニン値の上昇や構造的な心疾患などの心臓障害の徴候はまれである。主に若くて運動量の多い人々を対象としたこれまでの研究で、COVID-19の初発病直後に、虚血性でない微妙な心臓の炎症性変化が見られることが分かっている。しかし、このような初期の観察が症状に関連しているのか、それとも時間とともに持続するのかは、まだ不明である。

観察結果

既知の心臓病がなく、軽度の急性COVID-19病である、以前から健康な人を対象に、連続血液検査、心臓MRIおよび標準化された症状質問票を実施した。ベースライン評価はCOVID-19感染診断から最低4週間後に行い，少なくとも4カ月後にフォローアップを行った。機能およびstrainの微妙な変化を検出するために指示された高感度MRI測定を使用した．拡散性心筋病変は，組織マッピング，特に異常心筋の非特異的指標であるネイティブT1マッピングと，炎症性浮腫を示す心筋水分量に関連するネイティブT2マッピングによって評価した．後期ガドリニウム増強は、心筋および心膜層内の細胞外空間の拡大を可視化するために使用された。また、心嚢液の存在も評価した。これらの測定値により、炎症性心疾患の存在と重症度が評価された。

Late gadolinium enhancement (a,b) allows visualization of regional accumulation of the gadolinium-based contrast agent, typically along the outer rim of the myocardial free wall (red arrows), as well as within the thickened pericardial layers, separated by small amounts of pericardial effusion (blue arrows). Increased native T1 (c) and T2 (d) measurements indicate diffuse myocardial edema. © 2022, Puntmann, V.O. et al., CCBY 4.0.

ベースラインの評価で73％の参加者が心臓の症状を訴えたのに対し、フォローアップでは57％の参加者が心臓の症状を経験し続けていた（n = 346）。COVID-19急性期発症後、数ヶ月間持続する炎症性心筋梗塞の徴候を発見しました（図1）。これらの所見は、症状のない参加者や非感染の対照参加者に比べて、症状のある参加者でより顕著であった。これらの変化の大きさは概して軽度であり、構造的な心疾患やバイオマーカーの増加とは関連がなかった。 

追跡調査時に画像マーカーに改善がみられたが、心臓の症状が持続しているサブグループではネイティブT2が高いままであった。 

これらの知見は、COVID-19後の炎症性心疾患は、すべての患者に共通する病態生理学的共通点であり、心臓の症状が持続する患者でより顕著になる可能性を示唆するものである。ベースライン時の女性性、Native T1による心筋測定値の異常は、フォローアップ時の症状持続の予測因子であった。

解釈

本研究で述べた軽度だが持続する非虚血性心疾患炎症は、明らかな構造的心疾患やトロポニン放出とは関連していない。ウイルス感染によって引き起こされるが、ウイルス性心筋炎の古典的な定義に反して、深部心筋傷害や機能障害は典型的なものではない。その病態は、ウイルス感染後に発症する他の慢性びまん性炎症症候群（例えば、ヒト免疫不全ウイルス関連心筋症）や自己免疫の結果として起こるもの（例えば、全身性エリテマトーデス）をより想起させる所見である。 

これらの場合、持続的な不顕性心血管系炎症が予後不良や心不全の発症の素因になっているようです。したがって、非虚血性心疾患は重要な危険因子として浮上しており、初発症状が軽度の健常人における急性心疾患後の長期予後との関連性については、さらなる調査が必要である。

我々の研究にはいくつかの限界がある。マッピング技術は貴重な病態生理学的洞察を提供するが，標準化の欠如と方法論の多様性により，これらの知見の移植性は制限される．さらに、これらの結果はCOVID-19から回復した人々の選択された集団に基づいているため、症状や所見の有病率を一般集団に外挿することは不可能であることに留意されたい。この病気は自己免疫過程によって引き起こされた可能性が高いが、その根底にある病態生理はまだ部分的にしか解明されていない。

シンガポール:高齢者Covid-19ワクチン４回目有効性

シンガポールにおける包括的な医療行政データに基づき、オミクロン変異株流行時のアジアの高齢者集団において、4回目のmRNAワクチン投与がCOVID-19による入院および重症化に対するさらなる持続的防御をもたらすことが示された

症候性COVID-19では条件付き疼痛調節障害が多い

CONDITIONED PAIN MODULATION

https://www.medoc-web.com/conditioned-pain-modulation

条件付き疼痛調節（Conditioned Pain Modulation: CPM）とは、「痛みが痛みを抑制する」という手段で中枢性疼痛抑制を検証する心理物理パラダイムの1つを表す用語である。動物モデルにおけるCPMの並行現象はDiffuse Noxious Inhibitory Controls (DNIC)と呼ばれる...試験刺激に対する反応が測定されるもので、単独の試験刺激と条件刺激の影響下にある試験刺激との間で報告された痛みのデルタが「CPM反応」である...健常者と疾患におけるCPMの研究が数多くなされてきた。その結果、疼痛症候群の患者と健常対照者との間で、CPM能力に差があることが多く指摘されている。これは過敏性腸症候群、線維筋痛症、片頭痛、変形性関節症などで観察されている。これらの疼痛症候群では、健常対照者と比較してCPMの効率が低いことが指摘されている。現在までのところ、CPM反応の欠損と特発性疼痛症候群との因果関係は完全には明らかにされていない。CPMが薬剤や物理的な介入によって影響を受けることを指摘する証拠があり、特定のCPMプロファイルが特定の薬剤に対する治療反応や術後の慢性疼痛を発症する傾向などの予後を決定する可能性がある。

Symptomatic but not Asymptomatic COVID-19 Impairs Conditioned Pain Modulation in Young Adults

Jessica A. Peterson,et al.

Journal of Pain ;USASP

Published:July 21, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jpain.2022.06.010

https://www.jpain.org/article/S1526-5900(22)00359-5/fulltext

COVID-19の患者では疼痛がよく報告される症状。conditioned pain modulation (CPM)、 exercise-induced hypoalgesia (EIH) などの内因性疼痛調節機構の障害は、慢性疼痛疾患において発見されているが、COVID-19のような疼痛症状を誘発する急性疾患では見落とされがちである。

目的は、過去にCOVID-19を症状および無症状で発症した人と健常対照群との間で圧痛感受性、CPM、EIHの機能を比較することであった。

59名の被験者を対象に、

1）利き足を冷水（2℃）に1分間浸す、

2）最大収縮の25%で課題遂行不能まで等尺性膝伸展を行う、その前後で前腕と脚の圧痛閾値を圧力計を用いて評価した。

 

図1. 脚部における症候性COVID-19群、無症候性COVID-19群、コントロール群のCondition Pain Modulationの群間差。*有症者と無症状者の間に有意差があることを示す。IP＝直後、15P＝15分後。

 

CPM反応は，症状のあるCOVID-19感染者（N=26）では，症状のないCOVID-19感染者（N=13）に比べ，腕（-1.0%±20.3 vs 33.3%±26.2; P<0.001）および脚（12.8%±22.0 vs 33.8%±28.2; P0.014），対照（N=20）では腕だけ（-1.0%±26.2 vs 23.4%±28.2; P0.004）減弱していた．

 EIH反応に群間差はなかった。

 COVID-19の症状がある人ではCPM障害があり，これは痛みの調節に長期的に影響する可能性がある．

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Covid-19治療： COVID-OUT trial :メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンいずれも有効性認めず

さすがに、東京都医師会もイベルメクチンを言わなくなったか？　反省の弁はないのだろうか？

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2209017

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

C.T. Bramante, et al.

N Engl J Med 2022;387:599-610.

DOI: 10.1056/NEJMoa2201662

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2201662

【背景】

重症コロナウイルス感染症2019（Covid-19）を予防するための早期治療は、重症急性呼吸器症候群への包括的な対応として重要である。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対する包括的な対応において  コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対応するための重要な要素である。

【方法】

この第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、我々は、2×3要因設計を使用した。 2×3ファクトリアルデザインを用い、メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンの3つの再利用薬のSARS-CoV-2重症感染予防効果を検証した。 感染が確認されてから3日以内、かつ7日以内に登録された非入院成人のSARS-CoV-2感染の重症化予防効果を検証するため  SARS-CoV-2感染症の重症化予防効果が確認されました。対象患者  患者は30歳から85歳で、全員が過体重または肥満のいずれかであった。

主要複合エンドポイントは、低酸素血症（家庭用酸素飽和度計で93％以下）、救急外来受診率、救急外来受診率であった。 低酸素血症（在宅酸素飽和度93％以下）、救急外来受診、入院、死亡のいずれかであった。すべての解析で  SARSCoV-2ワクチン接種と他の試験薬の服用で調整した。

【結果】

合計1431人の患者が無作為化され、このうち1323人が主要解析に含まれた。

患者の年齢の中央値は46歳で、56％が女性であった。女性（うち6％は妊娠中）であり、52％がワクチン接種を受けていた。

 一次イベントの調整オッズ比は，メトホルミンで 0.84（95% 信頼区間 [CI], 0.66 ～ 1.09; P=0.19），イベルメクチンで 1.05（95% CI, 0.76 ～ 1.45; P=0.78），フルボキサミンで 0.94（95% CI, 0.66 ～ 1.36; P=0.75 ）であった．

事前に特定した二次解析では，救急部訪問，入院，または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.58（95％ CI，0.35～0.94）， イベルメクチンで 1.39（95％ CI，0.72～2.69）， フルボキサミンで 1.17（95％ CI，0.57～2.40 ）であった．

入院または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.47（95％ CI，0.20～1.11）， イベルメクチンで 0.73（95％ CI，0.19～2.77 

 フルボキサミンでは1.11（95％CI、0.33から3.76）であった。

【結論】

評価した3種類の薬剤はいずれも、低酸素血症の発生、緊急外来受診、入院、またはCovid-19に関連した死亡を予防しなかった。Covid-19。

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回復期COVID-19患者へBCGワクチン効果有り？

 Randomized clinical trial of BCG vaccine in patients with convalescent COVID-19: Clinical evolution, adverse events, and humoral immune response

Mehrsa Jalalizadeh,et al.

JIM, First published: 22 May 2022 https://doi.org/10.1111/joim.13523

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.13523

【背景】 Bacillus Calmette-Guérin（BCG）ワクチンは、成人におけるウイルス性疾患に対する交差防御を与える可能性がある。本研究では、成人の回復期コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に対するBCGワクチンの交差防御を評価した。

【方法】 多施設共同前向き無作為化プラセボ対照二重盲検第III相試（ClinicalTrials.gov：NCT04369794） 

セッティング：University Community Health Center and Municipal Outpatient Center in South America 

患者： 回復期COVID-19の成人患者計378名を対象 

介入：BCGワクチン単回皮内接種（n = 183）およびプラセボ（n = 195） 

測定：主要評価項目は臨床経過、その他のアウトカムには、有害事象および最長6カ月間の体液性免疫反応が含まれた。

【結果】anosmia(無嗅症）およびageusia(味覚障害)のBCG患者のうち、6週間の追跡調査時に回復した割合は、プラセボよりも有意に高かった（anosmia(：83.1％ vs. 68.7% 治癒、p = 0.043, number needed to treat [NNT] = 6.9; ageusia： 81.2% vs. 63.4% 治癒、p = 0.032, NNT = 5.6 ）。 

BCGはまた、その後の数週間におけるageusiaの出現を予防した：BCG投与者113人中7人（6.2%）に対してプラセボ126人中19人（15.1%），p = 0.036, NNT = 11.2. BCGは、重度または全身性の副作用を誘発しなかった。 

最も一般的で予想された副作用は、ワクチン局所病変、紅斑（n = 152; 86.4%）および丘疹（n = 111; 63.1%）であった。N蛋白免疫グロブリンG（IgG）力価で測定した抗SARS-CoV-2液性反応とアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体との相互作用による血清中和から、BCG注射患者の血清は低い特異性でウイルスを中和するかもしれないと考えられた。しかし結果は統計的に有意でなかった。

【結論 】BCGワクチンは安全であり，COVID-19に対する交差防御を提供し，体液性反応を調節する可能性がある．制限事項 重篤な患者は含まれていない。

CDC推奨：マスクと旅行のCDC推奨

CDC Recommendation for Masks and Travel

Media Statement

For Immediate Release: Tuesday, May 3, 2022

CDC Recommendation for Masks and Travel | CDC Online Newsroom | CDC

現在、CDCは、公共交通機関（飛行機、列車など）および交通拠点（空港、駅など）の屋内では、乗客および作業員を含む2歳以上のすべての人が、鼻と口にフィットするマスクまたは呼吸器を適切に着用することを推奨しています。 

マスクや呼吸器を正しく装着することで、自分自身と周囲の人を守り、旅行や公共交通機関をより安全なものにすることができます。マスクや呼吸器の着用は、空港のjetwayのような混雑した場所や風通しの悪い場所で最も効果的です。また、公共交通機関や交通機関の運営者にも、従業員を含むすべての人のマスク着用をサポートするよう働きかけています。 

この公衆衛生上の勧告は、国内および世界の疫学、循環する亜種とその疾患の重症度やワクチン効果への影響、米国内のCOVID-19コミュニティレベルの現在の傾向、今後数カ月間のCOVID-19の傾向の予測などの現在入手可能なデータに基づいています。COVID-19ワクチンの最新接種に加え、人混みを避け、体にフィットしたマスクや呼吸器を着用することは、旅行や交通の場面で自分自身や他人を守るために人々ができる複数の予防措置の1つです。

パンデミック時の安全な旅行に関する詳細については、COVID-19時の国内旅行｜CDCおよび海外旅行｜CDCを参照してください。

以下は、CDC長官のRochelle P. Walensky, MD, MPHによるものです。

CDCは、乗客と労働者を問わず、すべての人が屋内の公共交通機関や交通機関のハブにおいて、自分に合ったマスクや呼吸器を適切に着用し、これらの大量かつ混在した環境において自分自身や他の旅行者を保護することを引き続き推奨します。現在、私たちはCOVID-19の影響から身を守るために必要なさまざまなツールを手にしており、高品質のマスクや人工呼吸器を必要とするすべての人が利用できるようになっています。さらに、私たち全員が自分自身を守るだけでなく、COVID-19の重症化リスクが高まっている人や、まだワクチン接種ができない人への配慮も重要です。公共交通機関の屋内ではマスクを着用することで、個人と地域社会を守ることができます。

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COVID-19：抗凝固療法臨床トライアル ことごとく確証得られず

2021年後半には抗凝固療法の有益性に対する効果期待の声は少なくなっていたので最先端医療機関においては治療戦略上変更は無いと思うが・・・

ただ、VTEに関しては別途リスク判定と対応は必要だろう

Thromboinflammation and Antithrombotics in COVID-19

Accumulating Evidence and Current Status

Jean M. Connors, MD1; Paul M Ridker, MD, MPH2

Author Affiliations Article Information

JAMA. Published online March 22, 2022. doi:10.1001/jama.2022.2361

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790489

SARS-CoV-2感染による血栓性合併症は、感染者がしばしば凝固異常と急性大血管閉塞を呈し、剖検時に肺微小血管血栓症の証拠が確認されたことから、パンデミックの初期に認識された。SARS-CoV-2感染による炎症反応は、通常、全身内皮障害と結果として正常抗凝固特性の喪失が認められる凝固過程の著しい活性化-血栓炎症過程-となる。このような急性の内皮機能障害と凝固異常の環境では、血小板は活性化刺激に対する反応性が高まり、遺伝子発現プロファイルが変化し、血小板-白血球相互作用の異常を示す表現型の変化を示す。この状況を踏まえ、パンデミックの初期に、COVID-19の血小板を介した結果に取り組むために複数のランダム化試験が開始された。しかし、抗凝固療法に抗血小板療法を追加する根拠は説得力があったが、COVID-19入院患者のアスピリンまたはP2Y12阻害剤の有用性を検討した最近の3つの臨床試験、およびCOVID-19外来患者の1つの臨床試験では、このアプローチは支持されていない。

１）イギリス、インドネシア、ネパールで実施されたRECOVERY非盲検プラットフォーム試験7では、COVID-19の入院患者14 892人が、アスピリンと通常のケアの併用、または通常のケアのみの投与に無作為に割り付けられた。RECOVERYの入院患者のほとんどは重症ではなく、無作為化時点でほぼ全員が抗凝固療法を受けていた（高用量低分子ヘパリン34％、標準用量低分子ヘパリン60％）。28日後の死亡率は，アスピリン群，通常ケア群ともに17％（率比，0.96；95％CI，0.89-1.04；P = .38）であり，補助的な抗血小板療法に無作為化した患者では出血のリスクが増加した（1.6％ vs 1.0％）．

２）米国、ブラジル、イタリア、スペインで実施されたACTIV-4a試験では、COVID-19で入院した非重症患者562人が、治療用ヘパリン単独投与または治療用ヘパリンとP2Y12阻害剤（63％がチカグレロル、37％がclopidogrel）を併用する治療にランダムに割り付けられました。ベイジアン分析構造を用いて、事前に指定した主要評価項目である臓器支持なし日数が両治療群であったため、試験は無益であるとして終了した（無益の事後確率96％、オッズ比1.2未満と定義）。大出血は、P2Y12阻害剤＋ヘパリン投与群では6名、ヘパリン単独投与群では2名で発生。

３）JAMA March 22,2022で報告されているように、REMAP-CAP試験チームは、複雑なベイジアンプラットフォーム適応設計試験を行った。この試験では、抗凝固療法を受けているCOVID-19の重症患者が、アスピリン投与（75mg〜100mgの用量）にランダムに割り付けられた。抗凝固療法を受けているCOVID-19の重症患者を対象に、アスピリン投与（75mg～100mg）、3種類のP2Y12阻害剤（クロピドグレル75mg、チカグレロル60mg、プラスグレル60mg）、オープンコントロール（n=529）のいずれかに無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは21日目までの臓器支持なし日数で、14日目以降の抗血小板療法に関する決定は担当臨床医の裁量に委ねられた。この試験でaspirin群とP2Y12阻害剤群の間に同等性が認められたため（オッズ比、1.00；95％信頼区間、0.8-1.27；同等性の事後確率90％以上）、2つの抗血小板治療群をプールしてオープンコントロールと比較検討された。この後の適応プール解析では、臓器支持なし日数の中央値は、抗血小板療法群、対照群ともに7日だった（対照群に対する抗血小板療法の効果の調整オッズ比、1.02；95％信頼区間、0.86-1.23；同等性の95.7％の事後確率）。著者らは、副次的エンドポイントである院内死亡率にわずかな効果があったことを報告しているが、臓器支持なし日数の中央値は、両試験群の生存者で再び同じ（14日）であった。しかし、RECOVERY試験の重症度の低い患者のデータと同様に、重症のREMAP-CAP参加者における抗血小板療法は、わずかではあるが大出血のリスクを確実に増加させた（2.1%対0.4%、調整オッズ比、2.97、95%信頼区間、1.23-8.28、有害性の事後確率は99%以上であった）。

４）COVID-19の症候性外来患者657例を対象とした米国のACTIV-4B試験は、アスピリン81mgとプラセボの比較において、予期せぬ低イベント率および有効性のエビデンスが得られなかったため、早期に中止された。また、ACTIV-4Bでは、プラセボと予防用量および治療用量のアピキサバンを比較した結果、アピキサバンは出血を増加させるものの、有効性を示すエビデンスは得られなかった。

抗凝固療法に抗血小板療法を追加した場合の純ハザードが示された、よく実施されたこれら4つの試験を臨床医はどのように考えればよいのだろうか。何よりもまず、蓄積されたデータは、抗凝固療法においても明らかであるように、医師がより多くの治療を行うよりもむしろより少ない治療を行うという稀な自信を与えてくれるはずである。例えば，COVID-19の重症患者を対象としたいくつかの試験では，COVID-19の進行を評価するエンドポイントを用いて，治療量または中用量の抗凝固療法は標準的な予防的ヘパリン単独療法と比較して正味の効果はないことが報告されている。 中等症患者において、2219人の患者を対象とした1つの試験では、治療的投与と予防的投与の抗凝固療法は、死亡率に差はなく、3%の臨床的純益をもたらしたが14、465人の患者を対象とした別の試験では15、28日までに死亡、人工呼吸、集中治療室への入院という主要複合エンドポイントで標準用量の抗凝固療法と比較して治療用量の抗凝固療法の利益はみられなかった。現在、治療用量のヘパリンが有効であると考えられる中等症患者の特徴を明らかにする研究が行われている。一方，COVID-19の進行ではなく，静脈血栓塞栓症予防のエンドポイントで評価した場合，253人を対象とした1つの試験では，特定の入院患者において標準量の抗凝固療法と比較して治療量の方が有益であることが示され16，318人を対象とした2番目の試験では，退院後の特定の患者において無治療と比較して予防的抗凝固療法の方が有効であることが示され，いずれも有効であった．また，現在進行中の抗凝固薬投与と抗血小板薬投与の併用試験（目標750例）は，入院患者を対象に実施されており，COVID-19の進行よりも血栓性イベントと全死亡に焦点が当てられています（COVID-PACT; NCT04409834）。

Bernard Lown が述べるように、"Do as much for the patient, and as little as possible to the patient"（患者のためにできる限りのことをし、患者のためにできる限りのことをしない）。世界的なパンデミックの現時点では、COVID-19で出血リスクの低いすべての入院患者は、少なくともヘパリン系抗凝固薬による予防的用量の抗凝固療法を受けるべきで、場合によっては治療用量のヘパリンも検討されるが、COVID-19の進行性の血栓性炎症合併症を防ぐために従来の抗血小板療法を追加しても、有効性が証明されているわけではない。P-セレクチン阻害剤クリザンリズマブ（NCT04435184）や血小板糖蛋白VI阻害剤グレンゾシマブ（NCT04659109）などの薬剤による代替血小板機能経路の非従来型標的化が現在検討されている。しかし、臨床的な目標は、そもそも血栓性炎症と入院を回避することであり、その目的は積極的なワクチン接種によってほぼ達成可能である。

米国成人：非COVID-19ワクチン接種者の感染既往の思い込み

“感染後は抗受容体結合ドメイン抗体値減少がない”

“感染検査確認されてないCOVID例は抗体保持率半分程度”

“COVID感染なし被験者の抗体保持率1割程度”

この状況の意味は？

COVID-19に感染したと思っていたワクチン未接種の成人の約半数が、抗体検査で間違いだと証明されたことが明らかになった。

Prevalence and Durability of SARS-CoV-2 Antibodies Among Unvaccinated US Adults by History of COVID-19

Jennifer L. Alejo, et al.

JAMA. Published online February 3, 2022. doi:10.1001/jama.2022.1393

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788894

血清学的検査を受けるよう招待された1580人のうち、816人（52%）が2021年9月24日から2021年11月5日の間に検査を受けた。参加者の平均年齢は48.0歳、421人（52％）が女性、669人（82％）が白人であった（表参照）。14％が公共の場で日常的にマスクを使用していると報告した。抗RBD抗体と抗N抗体の有無は相関があった（95％；Cohen κ＝0.908）。

COVIDが確認された295人の報告者のうち、293人（99％）が抗RBD抗体陽性であった（≥250 U/mL, 44％；≥500 U/mL, 27％；≥1000 U/mL, 15％）。COVID-19の診断報告から中央値で8.7カ月（IQR，1.9-12.9，範囲：0-20）経過していた．陽性者の抗RBD値の中央値は205（IQR, 61-535）U/mLであった．感染後の期間と抗体価の間に関連性は認められなかった（1ヶ月あたり0.8％増加［95％CI、-2.4％〜4.2％］、P = 0.62）（図）。

COVID断定未確認(感染したと思われるが検査確認なされなかった)275人のうち、152人（55％）が抗RBD抗体陽性（≥250 U/mL, 18％；≥500 U/mL, 12％；≥1000 U/mL, 6％）。陽性者の中央値は131（IQR, 35-402）U/mLであった。

COVIDでないと報告した246名のうち、11%が抗RBD抗体陽性（≥250 U/mL, 2%; ≥500 U/mL, 2%; ≥1000 U/mL, 2%）。陽性者の中央値は82（IQR, 19-172）U/mLであった。

 

ワクチン未接種の米国成人を対象としたこの横断研究では，COVID-19検査の結果が陽性であると報告した人の99％，COVID-19に感染したと思われるが検査を受けなかった人の55％，COVID-19に感染したことはないと思われる人の11％で抗体が検出された．抗RBDレベルはCOVID-19検査陽性後20カ月まで観察され、これまでの6カ月間の耐久性データを上回った。

研究の限界は、直接的な中和アッセイの欠如、抗体レベルだけでは免疫と直接一致しないこと、4,6横断研究デザイン、一般募集による選択バイアスの程度が不明な便宜的サンプル、自己申告によるCOVID-19検査結果、研究対象者の大部分が白人で健康であること、およびブレークスルー感染に関する情報不足です。参加者には抗体検査完了まで1ヶ月しか与えられておらず、このことが検査対象者の52％という結果につながった可能性がある。

ワクチン未接種の健康な米国成人において、COVID-19感染確認後20ヶ月までの自然免疫の証拠は有望であるが、これらの抗体レベルが将来のSARS-CoV-2感染、特に新興変異体に対する防御とどのように関連するのかは不明である。これらの知見の公衆衛生への影響と長期的な理解については、さらに検討する価値があると思われる。

東京オリンピック2020（2021？）の武漢肺炎ウィルス対応はうまくいったのである

SARS-CoV-2 Infections in Close Contacts of Positive Cases in the Olympic and Paralympic Village at the 2021 Tokyo Olympic and Paralympic Games

Hidechika Akashi, MD, PhD, MPH, DTM&H; Satoshi Shimada, MD, PhD; Toyomitsu Tamura, MSc, RN; et al.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788895

オリンピック・パラリンピック開幕後、参加者のSARS-CoV-2への近接接触者は増加したが、陽性者はほとんど確認されなかった。SARS-CoV-2PCR検査による近距離接触者の増加は、海外からの新規入村者が入国便で陽性者の近距離接触者として確認されたことや、日本各地の合宿地から帰村した陽性者の近距離接触者がいたことが原因と思われる。

パラリンピック期間中は、参加者が集団で移動するため、より多くの近距離接触者が検査対象となった。　この調査の限界は、数は非常に少ないが、村の外に滞在している参加者を含んでいないことである。東京オリンピック・パラリンピックにおける公衆衛生対策は，その期間中に東京で記録された新規COVID-19患者の急増にもかかわらず，村内でのCOVID-19クラスターを防ぐためにうまく機能したと考えられる．

英国covid-19:"隔離期間+lateral flow"の考え

pandemicにおいて、ワクチンと隔離は重要な武器であることは間違いない。さらに、人類は、covid-19に対し抗ウィルス薬という武器も手に入れつつある。

 

 Omicronに関してファイザー製ワクチン(BNT162b2)ワクチンの有効性は完璧とは言えないが、やはり有効である。

関連：Omicron感染:ファイザー製ワクチン(BNT162b2)ワクチンの中和有効性 

https://silvercat57.sakura.ne.jp/wp/?p=71

 

Covid-19ブースターワクチン効果

対象：試験開始日に50歳以上で、5カ月以上前にBNT162b2の2回投与を受けたCHSの全会員を対象　CHSは、イスラエルの人口の約52％をカバーしており、義務的な医療を提供するイスラエルの4つの医療機関の中で最大の医療機関

 BNT162b2の2回目の投与から少なくとも5カ月後にブースターを受けた参加者は、ブースターを受けなかった参加者に比べて、短期的にCovid-19による死亡率が90％低いことが示された。しかし、ブースターの有効性と安全性を評価するためには、より長期の追跡期間を設けた研究が依然として必要

 

研究の主な限界は、比較的短い研究期間（54日）。しかし、この期間中、イスラエルにおけるCovid-19の発生率は世界で最も高い状態。さらに、イスラエルでは一般市民に課せられた社会的分散の制限は限られていた。そのため，SARS-CoV-2への曝露は相当なものであり，したがって，ブースターの使用とCovid-19による死亡率の低下との間の有意な関連性を示すのに十分なCovid-19による死亡者数が得られた。

Covid-19と間質性肺疾患

Leeらが、ILDとCOVID-19の関係を調査。彼らは、COVID-19患者8070人の韓国全国コホートと、1210人の被験者から得られた年齢、性別、地域をマッチさせたコホート報告。

8070人のCOVID-19患者のうち、67人（0.8％）がILDを有していた。この結果から、ILD患者はCOVID-19に罹患するリスクと転帰が悪くなるリスクの両方が高いことが示唆された。

ILD患者が明らかに感受性を高めている理由は不明である。しかし、COVID-19のコホートには、ILD患者が多く含まれており（0.8％対0.4％）、調整オッズ比は2.02（95％CI 1.54-2.61）だった。

ILDの既往症がある患者がSARS-CoV-2に感染する頻度が高いという理論的な理由はないため、この観察結果は、ILDがより症状のある疾患を発症しやすいことを示唆している。

 

 
Interstitial lung disease increases susceptibility to and severity of COVID-19
Hyun Lee,  et al.

European Respiratory Journal 2021 58: 2004125; 

DOI: 10.1183/13993003.04125-2020
https://erj.ersjournals.com/content/58/6/2004125

【背景】 間質性肺疾患（ILD）とCOVID-19の自然経過との関係についてのデータは限られています。本研究では、ILDを有する患者がILDを有さない患者に比べてCOVID-19に罹患しやすいかどうかを調査し、COVID-19患者の疾患重症度に対するILDの影響を評価した。

【方法】 韓国で2020年1月1日から2020年5月30日の間に、COVID-19患者の全国コホート（n=8070）と、年齢・性別・居住地域を1対15でマッチさせたコホート（n=121 050）を構築した。COVID-19コホートとマッチドコホートの間で、ILD患者の割合を比較するために、ネステッドケースコントロール研究を行った。また，COVID-19コホートを用いて，ILD患者とILDを持たない患者の重症COVID-19のリスクを評価した。

【結果】 COVID-19コホートでは、マッチドコホートに比べて、ILDを有する患者の割合が有意に高かった（0.8％対0.4％、p<0.001）。

COVID-19コホートでは、マッチドコホートに比べて、ILDを有するオッズが有意に高かった（調整OR 2.02、95％CI 1.54-2.61）。

COVID-19コホートの患者では、死亡率（13.4％対2.8％）を含む重度のCOVID-19を発症する可能性が、ILDを有する患者はそうでない患者よりも高かった（いずれもp<0.001）。

重度のCOVID-19のリスクは、ILD患者の方がILDでない患者よりも有意に高かった（調整OR 2.23、95％CI 1.24-4.01）。

【結論】 COVID-19および重度提示のリスクは，ILD患者ではILDでない患者に比べて有意に高かった。


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Covid-19：オルベスコ治験・・・無念

 

Efficacy of Inhaled Ciclesonide for Outpatient Treatment of Adolescents and Adults With Symptomatic COVID-19A Randomized Clinical Trial
Brian M. Clemency, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 22, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6759

November 22, 2021

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2786012

 

キーポイント

【質問  】
症候性COVID-19感染症の非入院患者において、吸入ステロイドであるciclesonideは、COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮できるか？

【調査結果 】
 400人の症候性COVID-19感染者を対象としたこの無作為化臨床試験において、ciclesonideはCOVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮しなかった。しかし、ciclesonideによる治療を受けた患者は、COVID-19に関連した理由でのその後の救急外来受診や入院が少なかった。

【意義  】
この無作為化臨床試験の結果は、疾患進行のリスクが高い患者における吸入ステロイドの有効性や、長期にわたるCOVID-19症状やSARS-CoV-2の急性期後遺症の発生率を低下させる効果を探るために、吸入ステロイドの今後の研究が必要であることを示唆している。

概要

【重要性】 全身性コルチコステロイドは重症のCOVID-19の治療によく用いられる。しかし、軽症から中等症の患者の治療における吸入コルチコステロイドの役割はあまり明確ではない。

【目的】 症状のあるCOVID-19感染症の非入院患者において、COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間を短縮するための、吸入ステロイドであるciclesonideの有効性を明らかにすること。

【デザイン、設定、参加者】 この第3相多施設共同二重盲検無作為化臨床試験は、米国内の10施設で実施され、2020年6月11日から2020年11月3日までにスクリーニングを受けた症候性COVID-19感染症の非入院患者に対する、ciclesonide定量吸入器（MDI）の安全性と有効性を評価した。

【介入】 参加者は、シクレソニドMDIを、1回の作動につき160μg、1日2回、合計2回の作動（1日の総投与量640μg）またはプラセボを30日間投与するよう無作為に割り付けられた。

【主要評価項目】30日目までにCOVID-19に関連するすべての症状（咳、呼吸困難、悪寒、熱っぽさ、悪寒を伴う繰り返しの振戦、筋肉痛、頭痛、咽頭痛、新たな味覚・嗅覚の喪失）が軽減するまでの期間とした。副次的評価項目には，COVID-19に起因する理由による，その後の救急外来受診や入院が含まれた。

【結果】413名の被験者がスクリーニングされ、400名（96.9％）が登録され、無作為化された（シクレソニド群197名（49.3％）、プラセボ群203名（50.7％）、平均[SD]年齢43.3[16.9]歳、221名（55. 3％）、女性221名（55.3％）、アジア人2名（0.5％）、黒人またはアフリカ系アメリカ人47名（11.8％）、ハワイ先住民またはその他の太平洋諸島人3名（0.8％）、白人345名（86.3％）、多人種1名（0.3％）、ヒスパニックまたはラテン系172名（43.0％））。

COVID-19に関連するすべての症状が緩和されるまでの期間の中央値は、ciclesonide群で19.0日（95％CI、14.0～21.0）、プラセボ群で19.0日（95％CI、16.0～23.0）でした。また、30日目までにすべての症状が解消されたかどうかについては、差が無かった（オッズ比、1.28、95％CI、0.84-1.97）。

シクレソニドで治療を受けた参加者は，COVID-19に関連した理由によるその後の救急外来受診や入院が少なかった（オッズ比，0.18；95％CI，0.04-0.85）．研究期間中に死亡した被験者はいなかった。

【結論および関連性】 この無作為化臨床試験の結果から，シクレソニドは，主要評価項目である COVID-19 に関連するすべての症状が緩和されるまでの時間の短縮を達成できなかったことが示された．


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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04377711

COVID-19:曝露学生を学校で毎日検査は自宅隔離に代わる安全な方法である

Coronavirus using lateral flow device (LFD) technology

https://www.birmingham.gov.uk/info/50231/coronavirus_covid-19/2308/covid-19_lateral_flow_device_lfd_testing_information

どうも抗原検査らしい・・・

抗原検査陰性なら登校を許可した群と従来の隔離法を比較、非劣性が確認されたとのこと。ただ、連続して検査を受けても、隔離した場合と比べて登校率は向上しなかった。この結果を示すには、この試験の検出力が不足していた可能性があると著者らは述べている。

【武漢肺炎ウィルス】universal boosterワクチン政策は拙速では？

Covid-19: Antibody levels fall after second Pfizer dose, but protection against severe disease remains, studies indicate

BMJ 2021; 375 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2481 (Published 11 October 2021)  

https://www.bmj.com/content/375/bmj.n2481 

Pfizer-BioNTech社製のcovid-19ワクチンの2回目の接種から6ヶ月後、医療従事者の抗体濃度が大幅に減少しており、特に高齢の男性や免疫抑制剤を使用している人の間で減少していたことが研究で明らかになった(Levin EG, et al. Waning immune humoral response to BNT162b2 covid-19 vaccine over 6 months. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114583. pmid:34614326)。

イスラエルの研究者らは、ワクチンを接種した医療従事者約4,000人を対象に、毎月抗体検査を行う6カ月間の縦断的な前向き研究を実施した。6ヵ月後の混合モデル解析では、65歳以上の参加者では、18～45歳の参加者と比較して、IgG抗体で38％、中和抗体で42％の抗体濃度の低下が見られました。また、65歳以上の男性では、同年代の女性と比較して、IgG抗体で37％、中和抗体で46％の減少が見られました。

NEJM誌に掲載された本研究では、免疫抑制状態にある人は、免疫抑制状態にない人に比べて、抗体濃度が65％（IgG）、70％（中和）低下し、BMIが30以上の人は、BMIが30未満の人に比べて、中和抗体濃度が31％高くなったと報告している。　
研究者らは、IgG抗体濃度は一定の割合での減少速度なのに対し、中和抗体濃度は2回目の投与後3カ月間は急速に減少し、その後3カ月から6カ月の間は減少が緩やかになった。　また、麻疹、おたふくかぜ、風疹などの他のワクチンと比較して、ファイザー社のcovid-19ワクチンを接種した後の抗体濃度の低下は、より顕著で急速であった。　この研究の限界は、医療従事者のみを対象としており、そのほとんどが健康であったため、より広い集団を代表していない可能性がある。また、この研究ではcovid-19の症例は調査しておらず、抗体レベルのみを調査している。

 重度病態に対する持続的な予防効果

同じくNew England Journal of Medicine誌に掲載された2つ目の研究(Waning of BNT162b2 vaccine protection against SARS-CoV-2 infection in Qatar. N Engl J Med2021. doi:10.1056/NEJMoa2114114. pmid:34614327)は、カタールでのSARS-CoV-2の感染と発病に対するファイザー社製ワクチンの効果を調べたもの。

この研究では、2回目の接種後1カ月目に78％の効果がピークに達した後、徐々に減少し、4カ月目以降は減少が加速し、5カ月目から7カ月目には20％に達する。一方、重症、重篤、致死的な症例に対する効果を見ると、2回目の投与から2ヵ月後に約96％のピークを迎え、その後6ヵ月間はこのレベルで推移したと報告。

本研究では、PCR陽性の人とPCR陰性の人を、性別、10歳代、国籍、PCR検査を行った理由、PCR検査を行った週暦に従って照合。国のcovid-19データベースを用いて、2021年1月1日から9月5日までの症例を調べた。ファイザー社のワクチンを1回接種した参加者では、合計8203件のブレイクスルー感染が記録され、2回接種した参加者では10543件の感染が記録された。

研究者らは、全体的な感染防御効果は2回目の投与から1カ月後に急速に低下したものの、入院や死亡に対する防御効果は2回目の投与から少なくとも6カ月間は「強固なレベルで持続する」と結論づけた。

この論文では、既往症に関する個人データが得られなかったこと、研究対象者のうち重篤な既往症を持つ人はごく一部に過ぎないこと、50歳以上の高齢者は全体の9％に過ぎないことなど、いくつかの限界を認めています。そのため、今回の結果は、高齢者が総人口に占める割合が高い他の国には一般化できないだろうとしている。

 

universal ブースターのcaseは弱く、その効果は不明確

ワクチンプログラムが進んでいる高所得国でcovid-19が再流行したことで、特に感染力の強いdelta型に対するワクチンの効果が持続するかどうかが懸念されている。そのため、効果の明確な証拠が出ていない一般住民へのブースター接種を支持する意見もありますが、これは誤った考えであると考えます。

covid-19ワクチンの主な目的は、感染ではなく重症化を防ぐことであり、よくデザインされた複数の研究では、ほとんどの成人に対して重症化したcovid-19に対するワクチンの効果が持続することがわかっています。プレプリントとして発表された英国のある大規模な研究では、PCRの結果に基づいたケースコントロールデザインを用いて、特に重篤な基礎疾患を持たない人々において、ワクチン接種後5ヶ月以降も非常に高いレベルの重症化防止効果が持続することが示された。

一方、ワクチンによる感染予防効果の低下の推定値は、大きく異なり、その解釈はより困難です。研究や国によって異なるこれらの動的な推定値は、有病率、行動、流通している亜種に大きく影響されるため、これらを比較しても、免疫防御力の経時的な変化を判断するには信頼できません。例えば、イスラエルのある研究では、ワクチン接種後、時間の経過とともに感染の相対的な割合が増加することがわかりましたが、ワクチン接種の時期はランダムではなく、コビド19にさらされるリスクや検査を求める傾向などの要因が、ワクチン接種後の時間と感染との関連性を混同するため、いくつかの潜在的なバイアスが生じます。これらの例は、日常的なサーベイランスデータを用いて感染症に対する有効性を評価する際の基本的な課題を示しており、体系的なサンプリング、測定済みおよび未測定の交絡因子の包括的な検討、そして慎重な解釈の必要性を強調しています。

 

 

Covid-19 vaccination: evidence of waning immunity is overstated
BMJ 2021; 374 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2320 (Published 23 September 2021) Cite this as: BMJ 2021;374:n2320
https://www.bmj.com/content/374/bmj.n2320

長期的な免疫反応

免疫学的な観点からは、血漿中和抗体価はワクチン接種後、最終的には低下することが予想されますが、mRNAワクチン接種後、形質芽細胞や胚芽B細胞による強固で長期的な反応が示されており、記憶B細胞は少なくとも6ヶ月以上にわたって増加し、機能的にも向上し、変異を超えた保護を提供することが示されています。 血漿中和抗体価は、症候性感染からの保護をある程度予測することができますが、この関係の長期的な強さについての理解はまだ限られています。重症疾患と感染症に対する持続的な効果の違いが報告されていることから、中和抗体が唯一の保護メカニズムであるとは考えられず、重症疾患に対する長期的な保護には細胞性免疫がより重要であると考えられます。

最も重要なことは、ブースターの長期的な効果が、感染、伝播、入院を減少させるかどうかは不明であるということです。ブースターは血漿中の抗体レベルを上昇させ、一時的に抗体を介した防御を拡大させる可能性はありますが、ほとんどの免疫力の高い人々に重症疾患に対する長期的な防御を提供することが期待されるメモリーB細胞やT細胞の反応を増強することは示されていません。 追加接種の潜在的な効果、特に症状のある病気や重症の病気に対する効果は、長期的なデータ、理想的には無作為化比較試験で評価されるべきです。

追加接種は、免疫抑制や高齢のために一次予防接種で十分な効果が得られない人にとっては合理的ですが、一般の人々の免疫力低下の証拠を誇張して扱うことは、ワクチンの信頼性に影響を与えるなど、すでに重要な影響を及ぼしています。さらに、高所得国における免疫の衰えに焦点を当てることは、特に中低所得国において、免疫を持たない人々への一次予防接種の緊急の必要性から、注意と限られたワクチンの供給をそらすことになります。これでは、受け入れがたいワクチンの不公平感が悪化し、パンデミックとその壊滅的な公衆衛生および社会経済的影響が長引き、新たな亜種のリスクが高まることになります。

ワクチン時代に初めて発生した大規模な流行の波は、感染率の高い国であっても、より伝達性の高い亜種がcovid-19の制御に挑戦する能力があることを示しています。このことは現在、免疫力の低下よりも大きな脅威となっています。一般集団で抗体レベルを高めることができることを示しても、それを長期的な有効性の証拠とみなすべきではなく、追加接種の必要性を評価するためにはしっかりとした臨床データが必要です。ワクチンを接種しないままでいることのリスクは明らかであり、一般集団に再接種することで得られる未知の利益をはるかに上回っています。ワクチン接種率を世界規模で迅速に拡大することは、公衆衛生上の最も緊急な課題です。

COVID-19：免疫保有（ワクチン完了＋既感染）の家族内割合による家庭内感染リスク低減効果は明らか

"免疫保有＝ワクチン接種完了＋感染既往"

武漢肺炎ウィルス感染も家庭内感染が主となっていることを考えると、家庭内のワクチン接種＋自然感染による免疫保有比率が新たな感染リスクに関連するのは当然なのだろう

 

以下の論文の記述

｢免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた｣

は、かなり意義のあるメッセージ性を持つと思う 

ただ、これら知見はデルタ型での検討ではないので、注意が必要

（序文から）

現在のワクチン接種率からすると、世界人口の70～85％に完全に接種するには最大5年かかると考えられている。SARS-CoV-2は主に人と人との接触によって伝播するため、家族は感染のリスクが高い環境であると言える。 家族内での感染の動態を研究することで、家族内で獲得した免疫が、免疫を持たない家族の感染リスクとどの程度関連しているのかという有益なデータを得ることができる。この知見は、ワクチンの供給が限られている低所得国におけるワクチン接種の戦略を決定する上で重要である。

今回の全国規模のコホート研究では，スウェーデンの国別登録簿のデータを用いて，非免疫者のCOVID-19感染リスクと，COVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種によって既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べた．また，免疫が獲得されたのが，過去の感染，1回のワクチン接種，または完全なワクチン接種（2回のワクチン接種）のいずれであったかによるリスクの違いについても調べた．

Association Between Risk of COVID-19 Infection in Nonimmune Individuals and COVID-19 Immunity in Their Family Members
Peter Nordström, et al.
JAMA Intern Med. Published online October 11, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.5814
October 11, 2021
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2785141

キーポイント

【疑問点】 家族内でのCOVID-19の免疫と、ワクチン非接種の感染リスクはどのように関連しているのか？

【所見】 スウェーデンの814 806家族の1 789 728人を対象としたこのコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45%から97%低下した。

【意義】 これらの結果は、COVID-19ワクチンが家族内でのウイルス感染を減少させる上で重要な役割を果たしていることを示唆しており、これは群集免疫やパンデミック対策にも影響を及ぼすと考えられる。

要約

【意義】 家族内でのCOVID-19免疫と非免疫家族の感染リスクとの関連は不明

【目的】 非免疫者のCOVID-19感染リスクと、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（2回接種）による既知の免疫を持つ家族の数との関連を調べる。

【デザイン，設定，被検者】 スウェーデンの全国登録から得られたデータを用いたこのコホート研究では，2021年5月26日までにCOVID-19の過去の感染または完全なワクチン接種のいずれかで免疫を獲得したすべての人を対象とした。免疫を持つ各個人は、2～5人の家族を持つ個人のコホートから、免疫を持たない個人と1対1でマッチングされた。

【エクスポージャー】 2021年4月14日（指標日）に各家族の中で、過去のCOVID-19感染または完全なワクチン接種（mRNA-1273、BNT162b2 mRNA、またはChAdOx1 nCoV-19ワクチンの2回接種）によって免疫を獲得した、ワクチン接種家族人数。

【主なアウトカムと測定】 2021年4月15日から5月26日までの非免疫家族におけるCOVID-19の偶発的な感染

【結果】 814 806家族の合計1 789 728人が解析に含まれた。各家族は2～5人の家族で構成され、ベースライン時の平均（SD）年齢は51.3（19.5）歳であった。平均（範囲）26.3（1～40）日の追跡期間中に、非免疫家族1,549,989人（5.7％）のうち88,797人（平均（SD）年齢51.6［17.7］歳、790,276人の男性（51.0％））がCOVID-19と診断された。

各家族における免疫を持つ人の数と非免疫家族におけるCOVID-19感染事故のリスクとの間には，逆の用量反応関係があった．

免疫を持つ家族が1人の非免疫家族は，COVID-19に感染するリスクが45～61％低かった（ハザード比［HR］，0.39～0.55，95％CI，0.37～0.61，P＜0.001）．

このリスク低下は、免疫を持つ家族が2人の場合は75％～86％（HR、0.14～0.25、95％CI、0.11～0.27、P < 0.001）、免疫を持つ家族が3人の場合は91％～94％（HR、0.06～0.09、95％CI、0.04～0.10、P < 0.001）、免疫を持つ家族が4人の場合は97％（HR、0.03、95％CI、0.02～0.05、P < 0.001）に増加した。

 

入院を必要とするほど重篤なCOVID-19感染症というアウトカムについても、結果は同様であった。


【結論と関連性】 このコホート研究では、免疫を持たない家族は、免疫を持つ家族の数が増えるにつれてCOVID-19に感染するリスクが45％～97％低くなった。ワクチン接種は、家族内でのウイルスの感染を減少させるための重要な戦略である。

 

 

【議論】この研究では、免疫を持つ家族の数と非免疫の家族におけるCOVID-19のリスクとの間に用量反応関係が認められた。免疫を持つ家族が1人しかいない家族では、家族の規模にかかわらず、残りの非免疫家族がCOVID-19に感染するリスクはかなり低かった（45％から61％の範囲）。その防御効果は、免疫を持つ家族の数が増えるほど顕著になった。免疫を持つ家族が2人の家族では、非免疫の家族のリスクは最大で86％低く、免疫を持つ家族が3人または4人の家族では、非免疫の家族がCOVID-19に感染するリスクは91％から97％低かった。大家族と小家族とでは、最後の非免疫家族の相対的な防御率が高い理由は、分析が家族の大きさによって層別化されているからであると考えられる。このように、感染の絶対リスクは各家族の非免疫親族の数と関連していたが、相対リスクの低下は大家族の方がはるかに高かった。例えば、最後の免疫を持たない家族の感染の絶対リスクは、4人以上の家族では3％から5％であった。これらの知見は、感染の絶対リスクが各家族の非免疫メンバーの数に依存することも示唆している。

これまでの研究では、単回接種のワクチンは、感染、重症化、死亡に対して非常に有効な防御手段であることが報告されているが、単回接種のワクチンが家族内でのウイルスの伝播をどの程度抑制できるかは、これまで不明であった。今回の研究では、1回の接種で得られる免疫の効果（すなわち、家族内感染のリスクの低下）は、完全なワクチン接種や過去の感染による免疫の効果と同様であることがわかりました。この知見は、近い将来、ほとんどの人がワクチンを受ける可能性がない低所得国にとっては、特に価値があると思われます。

しかし、これらの単回投与による知見を含む本研究の結果と結論は、本研究の追跡調査時点でCOVID-19の全症例の95％以上を引き起こしていたSARS-CoV-2のα型にのみ適用されています。例えば、BNT162b2およびChAdOx1 nCoV-19ワクチンの単回接種では、最近のパンデミックで主流となっていると思われるDelta変異体に対する防御率はわずかに（約30％）であることが報告されています。本研究の結果では、ワクチンの単回接種と完全接種での免疫効果は同等であることが示されていますが、新たに出現したバリアントに関するエビデンスがあれば、完全接種が促進されるかもしれません。

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COVID-19流行下ロックダウンによる気管支拡張症急性増悪：頻度減少 ただ、症状に関しては影響無し

まずはエディトリアルから

ライノウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、エンテロウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなど、一般的に流通している呼吸器系ウイルスは、感染者に多大な犠牲を強いる。風邪」と呼ばれる症状が最も多いかもしれませんが、ライノウイルスは市中肺炎の原因として最も頻度が高く、ウイルス性肺炎は重症肺炎の3分の1を占めている。また、慢性閉塞性肺疾患や喘息の増悪には呼吸器ウイルスが大きな割合を占めており、一見、合併症のない呼吸器ウイルス感染症でも、脳卒中や心筋梗塞などの血栓性イベントを引き起こす。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）とは無関係のウイルス性呼吸器感染症が直接の原因で、米国では年間15万人以上、世界では300万人以上が死亡していると推定されている。

日本や中国などのアジア地域では、「風邪」をひいて人と接する際には、マスクを着用することが礼儀とされてきた。また、公衆衛生の専門家は、ウイルス性の呼吸器感染症にかかっている人は、他人と一緒に仕事をするのを控えるよう、長年にわたって推奨してきた。これまで、マスクの着用や物理的な距離の取り方を支持する人口ベースのデータはなかったが、SARS-CoV-2のパンデミックによって、これらの習慣の有効性が証明されま。世界中のデータから、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、慢性閉塞性肺疾患の増悪、その他の呼吸器感染症の発生率が低いことが示されており、これは、SARS-CoV-2の地域社会での感染を最小限に抑えるように設計された公衆衛生上の介入策の実施と相関しており、これらの対策が緩和されると同時に増加することがわかっている。

呼吸器系ウイルスは、急性増悪を起こした気管支拡張症患者の約50％の喀痰から検出されることから、パンデミック中は増悪率が低下するのではないかと考えられました。この研究には、スコットランドのダンディーにあるナインウェルズ病院から、欧州連合の気管支拡張症研究の多施設登録であるEuropean Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration（EMBARC）Registryに登録された患者が対象となった。

幸運なことに、研究者らはこの時期、新しい気管支拡張症の患者報告式アウトカムツールであるBronchiectasis Impact Measureを研究しており、増悪率に加えて慢性的な症状を評価することができた。自己申告の増悪は、抗生物質の処方記録で確認した。

著者らは173人の患者を登録したが、19人が追跡調査を受けられず、7人が死亡し、147人が解析対象となった。これらの患者のうち、82％ができるだけ家を出ず、他人との接触を最小限にすることを報告していた。彼らは、スコットランドで「ロックダウン」が始まる時期に相当する2020年3月から2021年3月の増悪の頻度と慢性症状の程度を、その前の2年間の同時期と比較した。 

Fewer Bronchiectasis Exacerbations during the “Lockdown” for COVID-19: Can We Convert Knowledge into Action?

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 　 Volume 204, Issue 7 

https://doi.org/10.1164/rccm.202107-1731ED 

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202107-1731ED

本号では、スコットランドのCrichtonら（857-859ページ）が、コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックに対応した公衆衛生対策によって、気管支拡張症の急性増悪の頻度が減少したかどうかを調べている。

元論文：

The Impact of the COVID-19 Pandemic on Exacerbations and Symptoms in Bronchiectasis: A Prospective Study

Megan L. Crichton , et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

 Volume 204, Issue 7 

https://doi.org/10.1164/rccm.202105-1137LE       PubMed: 34265234 

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202105-1137LE

3年間の観察期間中、1年ごとに0、1、2、3+の増悪を経験した患者の絶対数（各年のn=147人の総患者数）。

 

当初の研究では173人の患者を対象としました。19人の患者が追跡調査から外れ、7人の患者が死亡したため、今回の解析では147人の患者を対象としました。年齢の中央値（四分位範囲）は70（64～75）歳で、84（57.1％）の患者が女性でした。ベースラインのFEV1の平均値は、予測値84.0％（SD、28.4）でした。気管支拡張症重症度指標スコアの中央値は6（4～9）でした。64名（43.5％）の患者がHaemophilus influenzaeの慢性感染症に罹患し、25名（17.0％）の患者がPseudomonas aeruginosaの慢性感染症に罹患していました。患者のうち82.1％が、パンデミック中に「 “shielding” していたと回答しました。 “shielding” とは、英国で推奨されている、リスクが高く極めて脆弱な人々に対する追加的な防護策のことで、家を出る時間をできるだけ短くし、人と人との接触をすべて最小限にすることなどが含まれていました。コホート内でPCRにより重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染が確認された患者は2名のみであった。

ロックダウン期間中に報告された増悪の頻度は，統計的に有意に減少していた．年間の患者1人当たりの増悪回数は、2018/2019年が2.08回、2019/2020年が2.01回、2020/2021年が1.12回でした。図1によると、12カ月間に増悪が発生しなかった患者数は、2018/2019年の22.4％、2019/2020年の25.6％から、2020/2021年の52.3％に増加した。年度間のペアデータをウィルコクソンマッチドペア符号付順位検定を用いて比較したところ、2020/2021年と2018/2019年および2019/2020年の両方との間で、増悪が有意に減少したことが示されました（いずれの比較においてもP < 0.0001）。また、重度の増悪による入院を経験した患者の割合は8.8％で、前2年のそれぞれ14.3％、16.3％よりも低い値でした。2020年／2021年に増悪が続くこととどのような臨床パラメータが関連するかを負の二項モデルで分析したところ、過去の増悪頻度（率比［RR］、1.20；95％信頼区間［CI］、1.07～1.35；P＝0.002）と緑膿菌の慢性感染（RR、1.78；95％CI、1.01～3.14；P＝0.047）に有意な関連が認められた。

増悪の既往歴を調整したところ、症状が重い患者ほど、2020年／2021年に増悪を経験する可能性が高かった。症状としては、痰の出方（RR, 1.14; 95% CI, 1.05-1.24; P = 0.002）、呼吸困難（RR, 1.11; 95% CI, 1. 02-1.21、P = 0.018）、疲労感（RR、1.14、95％CI、1.04-1.24、P = 0.004）、活動性（RR、1.13、95％CI、1.03-1.23、P = 0.007）、総合的な健康状態（RR、1.11、95％CI、1.02-1.21、P = 0.022）、コントロール（RR、1.12、95％CI、1.03-1.22、P = 0.006）。増悪と有意に関連しなかった領域は、咳のみであった（RR, 1.08; 95% CI, 0.99-1.18; P = 0.07）。

ロックダウン前とロックダウン中にBIMを用いて患者の症状を比較したところ、咳、痰、呼吸困難、疲労感、活動性、全体的な健康状態、コントロール、増悪が患者のQOLに与える影響に有意な差は見られなかった（表1）。

このことは、「Quality of Life Questionnaire-Bronchiectasis」という質問票でも指摘されており、各時点でBIMと一緒に記入された呼吸器症状のスコアには有意な変化が見られなかった。なお、BIM質問票では、増悪の頻度ではなく、増悪が生活の質に与える影響について尋ねていることに注意が必要である。

要約すると、気管支拡張症の増悪頻度は、2020年3月から2021年3月までの間に、前2年間の同時期に比べて顕著に減少していた。呼吸器症状は、プレパンデミック期からパンデミック期にかけて変化はなかった。これらのデータは、気管支拡張症の増悪の病因に外部環境因子が重要な役割を果たしていることを裏付けている。増悪の頻度が減少した理由としては， circulating virusesの減少が最も有力であるが(5)，交通関連の大気汚染の減少など，他の要因も考えられる(9)．医療機関へのアクセスの低下、すなわち患者が医療機関への接触を避けることも、今回の結果の別の説明として考えられるが、調査期間中、この地域ではバーチャルアポイントメントによってプライマリケアとセカンダリケアへのアクセスがほぼ維持されていたため、その可能性は低いと思われる。また、患者が増悪したにもかかわらず治療を受けなかった場合、症状の悪化や入院を必要とする重度の増悪が起こると予想されますが、いずれも観察されませんでした。本研究の結果は、ロックダウン期間中に増悪の頻度が減少した慢性閉塞性肺疾患などの他の疾患における観察結果と一致している（10）。今回の研究では，単施設であること，サンプル数が比較的少ないこと，増悪時のウイルスに関するデータがないことなどの制約があり，増悪抑制のメカニズムを確認することはできなかった。また、本研究では、パンデミック前に確立されたコホート内で、症状と増悪の評価を標準化して行うことができたというユニークな強みもある。

以上のことから、COVID-19パンデミックの最初の12カ月間におけsocial distanceは、気管支拡張症の増悪の顕著な減少と関連していたが、個々の慢性呼吸器症状には変化がなかった。

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