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2018年4月23日月曜日

単純性下部尿路感染: 5-Day Nitrofurantoin vs Single-Dose Fosfomycin

ニトロフラントインは発癌性懸念されてるらしい
http://www.mhlw.go.jp/shingi/2007/03/dl/s0312-13i.pdf


ヒトではなさそうだが・・・
The observations in these studies indicate that therapeutic uses of Macrodantin would not present a carcinogenic hazard to man. 1990 Apr;28(4):269-77.



薬害なんたら運動が激しい日本でのマーケット化は難しいのでは?





抗菌薬耐性増加にて、単純性下部尿路感染へのガイドラインが2010年変更され、nitrofuratoinとホスホマイシンを 第一選択と推奨に変更された。
Clin Infect Dis. 2011 Mar 1;52(5):e103-20. doi: 10.1093/cid/ciq257.
https://academic.oup.com/cid/article/52/5/e103/388285

これら薬剤は1953年、1971年に各々市場に登場。
筆者等の検討では90年代のRCTはなく、有効率 ホスホマイシン 70%、シプロフロキサシン 96%、trimethoprim/suflfamethoxazole 94%だが、微生物学的、薬物学的ベースだと有効性は減少する。ホスホマイシンはヨーロッパでは承認後すぐにプラスミド・エンコードが一部存在した。

今まで、単純性下部尿路感染に対し nitrofurantoinと fosfomycinの効果比較なかった

結果的には nitrofurantoinが単回ホスミシンより有効性優れているとのこと




Effect of 5-Day Nitrofurantoin vs Single-Dose Fosfomycin on Clinical Resolution of Uncomplicated Lower Urinary Tract Infection in Women A Randomized Clinical Trial
Angela Huttner,  et al.
JAMA. Published online April 22, 2018. doi:10.1001/jama.2018.3627

多施設オープンラベル分析者盲検化ランダム化臨床トライアル
513名の18歳以上非妊娠女性
下部尿路感染症状
尿dipstick陽性(亜硝酸反応、白血球エステラーゼ反応)
被検薬剤への尿路原性病原菌耐性知られてない症例


1:1 ランダム化

  • nitrofurantoin 100mg×3回/5日間
  • ホスホマイシン 3g単回


プライマリアウトカム:28日目の臨床的反応(症状・徴候完全寛解)、失敗(有効性無いための抗生剤治療追加・変更)、不確定:inderminate(客観的感染証拠無き症状持続)


ランダム化 513名、年齢中央値 44歳、IQR 31-64歳、 トライアル完遂 475 (93%)、ベースラインで培養陽性 377 (73%)
day 28の臨床的改善 nitrofurantoin 171/244 (70%) vs fosfomycin 139/241(58%) (difference, 12% [95% CI, 4%-21%]; P = .004)

微生物学的改善   129 of 175 (74%) vs 103 of 163 (63%)  (difference, 11% [95% CI, 1%-20%]; P = .04)

副作用は少なく、消化管症状が主で、nitrofurantoin群では吐気(3%)、下痢(1%)、 fosfomycin群では2%,1%


2018年3月7日水曜日

フォシーガに関しては薬剤特異的に尿路感染リスク増加の可能性有り

癖のある薬剤と思うが、SGLT-2阻害剤
その使用の歴史まだまだ浅いため、副作用に懸念が残る
当初は皮疹、その後、腎障害、脱水・脳梗塞など・・・

性器感染症増加は確定的と思うが、尿路感染に関しては、無症候性尿路感染〜気腫性腎盂腎炎のような重篤な尿路感染まであり一括しがたいというのもあるらしい

ただ、ダパグリフロジン(日本での製品名:フォシーガ®)に関しては薬剤特異的に尿路感染リスク増加の可能性有り・・・との報告! 


SGLT-2 inhibitors and the risk of infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Acta Diabetologica First Online: 27 February 2018 pp 1–12
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00592-018-1116-0

検討:86 RCT, 50,880名
SGLT-2阻害剤は、プラシーボ比較で陰部感染リスク増加 (相対リスク [RR] 3.37, 95% CI 2.89–3.93, I2 0%) 、active comparator比較 (RR 3.89, 95% CI 3.14–4.82, I2 0.3%)
尿路感染リスクはプラシーボ比較で増加せず(RR 1.03, 95% CI 0.96–1.11, I2 0%) 、active comparator比較でも増加せず (RR 1.08, 95% CI 0.93–1.25, I2 22%)

薬剤特異的には、ダパグリフロジン 10mg/日投与のみが有意にプラシーボ比較尿路感染リスク増加 (RR 1.33, 95% CI 1.10–1.61, I2 0%)

SGLT-2阻害剤は胃腸炎リスク減少 (RR 0.38, 95% CI 0.20–0.72, I2 0%) するも、気道感染リスクは影響無し




SGLT2 阻害薬における尿路感染症
http://www.chemotherapy.or.jp/journal/jjc/06405/064050719.pdf

尿路感染症の①診断基準,② 分類,③危険因子の少なくとも 3 点において定義が曖昧であるという問題があり,SGLT2 阻害薬が尿路 感染症の危険因子であるかを判定するためには,さらなる検討が必要である

2015年12月24日木曜日

無合併尿路感染の3分の2はイブプロフェンで対応可能だが・・・リスク受容必要

無合併尿路感染(UTI)ではイブプロフェンだけで、抗生剤使用率を減少できるか?
症状、再発、合併症比較


UTI治療に関して合併症のない女性で、3分の2は抗生剤使用無しのイブプロフェンで改善。初期有症状で抗生剤使用を受容しない場合、即時抗生剤使用を避けることも可能だが幾分か症状程度が重くなることも受け入れてもらわなければならない


Ibuprofen versus fosfomycin for uncomplicated urinary tract infection in women: randomised controlled trial
Ildikó Gágyor  , et. al.
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h6544 (Published 23 December 2015)


18−65歳女性、典型的UTI、リスク要素無し・合併症無し
42のドイツのGP

ランダム化
fosfomycin 3 g (n=246; 243 analysed)
ibuprofen 3×400 mg (n=248; 241 analysed)
×3日間

症状持続・悪化・再発なら抗生剤処方


プライマリエンドポイント:全経過における抗生剤治療 (for UTI or 他理由)数 :第0−28日と、第0−7日の症状burden


症状スコアは、排尿困難、回数/切迫性、下腹部痛


イブプロフェン群の248名の女性では有意に抗生剤使用経過少なく、症状の総burden、腎盂炎回数多い


重大事象4つあり病院受診で、1例はトライアル薬剤関連
非合併症UTI患者の全女性というより、軽症・中等症症状を有する女性で適応は検討されるべきでその際も注意が必要



2013年6月20日木曜日

反復尿路感染・閉経後女性:エストロゲン補充2週間で尿路感染防御的に働く・・・機序は抗菌ペプチド発現増加・細胞接合強化作用

短期的エストロゲン治療で、尿上皮細胞性変化をもたらし、尿路感染防御的になる

エストロゲン補充2週間で、抗菌ペプチドの発現増加により、防御メカニズムとして働く。反復尿路感染閉経後女性では、2週間程度のエストロゲン補充は、合理性があるのかもしれない。


Estrogen Supports Urothelial Defense Mechanisms
Sci Transl Med 19 June 2013:  Vol. 5, Issue 190, p. 190ra80 
Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3005574

疫学的にもエストロゲンが尿路感染に病因的に働く、しかし、その基礎づけメカニズムは不明。閉経後のエストロゲン補充にて再発感染リスク減少が知られている。

エストロゲンが宿主・病原体相互作用へ影響を与え、尿路感染病態形成後の経過に関わる可能性を検討。

閉経前・閉経後女性からの尿路上皮細胞をエストロゲン補充前と2週間後検討、さらに、大腸菌尿路感染マウス感染モデルでのエストラジオールの影響を検討。

ヒト尿路上皮cell line2つで、エストロゲンによる細胞上皮防御メカニズム同定。エストロゲンは抗菌ペプチドの発現を誘導し、尿路上皮の抗菌能を促進し、細菌増殖を制限する。
加えて、エストロゲンは、細胞・細胞相互蛋白の発現・再配列を促進し、感染中の上皮細胞の過度な損失を防御する。

これら2つの作用で、細菌の尿路上皮深部層到達を防御し、感染再発の貯蔵元としての働きを防止する。

この研究により、閉経後女性へのエストラジオールのベネフィットメカニズムの一部が示された。反復尿路感染閉経後女性でのエストロゲン投与を支持する知見である。


2013年6月14日金曜日

CDC Prevention Epicenters Program: カテーテル抜去後抗生剤投与ベネフィット、薬剤耐性懸念は残る

絶対的減少(ARR)・NNTは5.8%、17ってことなので、絶対的評価としては微妙
だが、相対的減少率は半減程度の可能性とのことで、患者ベネフィットを認める

薬剤耐性の問題まで考えれば・・・ますます悩ましい

 2012年11月までのシステマティックレビューとメタアナリシス
 7つの対照化トライアルは、カテーテル抜去後有症状尿路感染をエンドポイントとして、6つはランダム化対照化トライアル(出版5つ、要約のみ1つ)、1つの非ランダム化対照化介入研究。7つの研究中5つは手術症例。
 研究は、抗菌予防のタイプ・期間及び観察期間についてheterogeneityあり

全体的に診れば、抗生剤予防は患者ベネフィットと相関し、介入群・対照群のリスク絶対減少差は5.8%、相対リスクは、0.45( 95% 信頼区間 0.28 - 0.72)
尿路感染に関するNNTは17(12-30)


Antibiotic prophylaxis for urinary tract infections after removal of urinary catheter: meta-analysis
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3147 (Published 11 June 2013)
the CDC Prevention Epicenters Program

2013年4月19日金曜日

REDUCE:デュタステリド 無症候性前立腺肥大への効果 発症予防効果認められるものの・・・


新しいタイプの前立腺肥大症治療薬である5α還元酵素阻害薬のデュタステリド(アボルブカプセル0.5mg
http://medical.radionikkei.jp/medical/suzuken/final/091015html/


サイズの大小やサイズ減少エビデンスでなく、4年時点での前立腺肥大症状出現比率を主要アウトカム

症状予防効果はNNTとして 7 (観察期間 4年間)

現時点での薬価 205.9円/カプセル、故に、4年間 30万円一人の前立腺肥大症状を防ぐために 240万円の医療費を使うこととなる

Effect of dutasteride on clinical progression of benign prostatic hyperplasia in asymptomatic men with enlarged prostate: a post hoc analysis of the REDUCE study
BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f2109 (Published 15 April 2013)
Cite this as: BMJ 2013;346:f2109

1617名
前立腺サイズ 40ml超
ベースラインのIPSS<8未満
割り付け: プラシーボ 825 vs デュタステリド 792
前立腺肥大症状発症: プラシーボ 297(36%)   vs デュタステリド 167 (21%)
(P < 0.001)
相対リスク減少率( RRR) 41%
絶対的リスク減少率(ARR) 15% : NNT 7
急性尿滞留、前立腺肥大手術男性: 6.0% vs 3.8%
共役要素補正多変量回帰解析にて、デュタステリドは、有症状前立腺肥大症発症減少、オッズ比 0.47(95% CI, 0.37-0.59, p < 0.001)
初回イベントまでの期間解析によるハザード比 0.673 p < 0.001
性的副作用は多く、以前の報告通り


薬剤開発・販売状況を俯瞰すれば、一次予防に意義を見いだす薬剤、生活改善薬剤が多くなった。生命や生活機能能力に直接関わる疾患の一次予防として意義が大きいはずのスタチン、降圧剤などもそうなのだろうが、過活動性膀胱、過敏性腸症候群関連などの薬剤などから高薬価の慢性便秘症薬、さらなる依存症きっかけ作りや転倒・認知異常発症リスクをあげる不眠関連薬剤など・・・こういう薬剤に、皆が負担しあってる公的保険を制限無く使用して良いのか?疑問を持ち始めてる。つきつめれば、米国型の無保険となってしまうのも怖いが・・・
TPP弊害の一つになると思うが、米国グローバル企業が日本政府を訴えることができる制度により、医療費における薬剤負担は無制限に 拡大していくと思う。
冒頭薬剤などもその要素があるのでは・・・

noteへ実験的移行

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