高血圧：prescribing cascade: カルシウム拮抗剤第1選択時注意を

住民ベースコホート41,086名の高血圧症高齢者で、新規カルシウム遮断剤（CCB)処方は有意にループ系利尿剤処方率増加をもたらす

---

序文から

Adverse drug events (ADEs) (eg, CCB-induced edema) that are misinterpreted as new medical conditions and can be associated with subsequent prescription of a potentially unnecessary drug therapy have been described as prescribing　cascades.

prescribing cascadeとは、医療状態を誤認し不要薬剤処方と関連する可能性のある事態で、カルシウム遮断剤(CCB)による末梢性浮腫を利尿剤で対応しようとして降圧利尿剤を追加する状態

CCBは末梢性浮腫を2−25％程生じ、最も使用されることの多いアムロジピンが多く、nonDHP　CCBや新規lipophilic DHP CCBで生じやすい

Evaluation of a Common Prescribing Cascade of Calcium Channel Blockers and Diuretics in Older Adults With Hypertension
Rachel D. Savage, et al.
JAMA Intern Med. Published online February 24, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2019.7087
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2761272

高血圧高齢者(66歳以上)
CCB 6,6494名新規41,086名 vs 他の降圧薬　66,494 、薬物療法無し 231,439名

指標日(調剤日など）で、平均年齢 74.5(SD, 6.9)歳で、女性 191 685 (56.5%) 
CCB新規調剤された場合90日でのループ利尿座位調剤累積頻度は対照群2群より高率　(1.4% vs 0.7% and 0.5%,P＜ .001)

補正後CCB新規調剤者では、ループ系利尿剤調剤率はACE阻害剤、ARBに比較して多い
(HR, 1.68; 95% CI, 1.38-2.05 指標日30日 [days 1-30]; 2.26; 95% CI, 1.76-2.92 その後30日 [days 31-60]; 2.40; 95% CI, 1.84-3.13 3ヶ月フォローアップ [days 61-90])

---

浮腫を気にするような人には最初から他薬剤選択をする。特に、立ち仕事や座位長時間女性では・・・という配慮があればescape少なくなると思うけど（知らんけど

サイアザイド系利尿剤少量使用なら、糖尿病発症リスク増加しない

多施設・非盲検・プラグマティック・ランダム化対照トライアル（エンドポイント評価ブライド化）


Cardiovascular medicine
A randomised controlled trial for the evaluation of risk for type 2 diabetes in hypertensive patients receiving thiazide diuretics: Diuretics In the Management of Essential hypertension (DIME) study
Shinichiro Ueda, et. al.
BMJ Open 2014;4:e004576 doi:10.1136/bmjopen-2013-004576 

利尿剤　ヒドロクロロサイアザイド　12.5mg/日、あるいは同等（利尿剤） 　vs　サイアザイド系利尿剤未使用


プライマリアウトカムは、新規発症2型糖尿病（WHO、日本糖尿病学会クライテリア)


糖尿病発症は、利尿剤群　25（4.6％）　vs　非利尿剤群　29（4.9％）
ハザード比　0.93；　93％CI、　0.55 to  1.58 p=0.800

---

合剤の標準使用利尿薬HCTZはクロルタリドンより左室・死亡率増加　：これでも合剤使いますか？ 2011年 12月 06日

2型糖尿病腎症も、塩分制限、利尿剤、RAAS系遮断薬剤の効果を増強し、併用がさらに効果的

非糖尿病性腎症において、食事性塩分制限や利尿剤投与は、RAAS blockade増加させる。2型糖尿病腎症・residual アルブミン尿患者へのRAAS blockadeに、塩分制限、ヒドロクロロサイアザイド利尿剤を加えることによる影響検討

多施設二重盲験プラシーボ対照交差ランダム治験

Effects of sodium restriction and hydrochlorothiazide on RAAS blockade efficacy in diabetic nephropathy: a randomised clinical trial
Arjan J Kwakernaak,et. al.
The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 5 March 2014

微量アルブミン・マクロアルブミン・前年6 mL/min未満のCCr 30 mL/min以上、


ナトリウム制限とヒドロクロロサイアザイド(50mg/日）+ACE阻害剤(lisinopril 40mg/日）のアルブミン尿への効果（プライマリエンドポイント）


4治療期間（6週間）中、ヒドロクロロサイアザイド(50mg/日）vs プラシーボ投与
通常のナトリウム食とnatoriumuseigenn(目標　50 mmol Na+/日）
 randam順で6週間治療群はそれぞれ行われる
2名患者ブロックでランダム化


 89名の登録患者中、45名。
ナトリウム制限・ヒドロクロロサイアザイドは共に、治療シークエンスに関係なくアルブミン尿減少。
ベースライン治療による残存的幾何平均アルブミン尿は711mg/日(95 % CI, 485 - 1043)。



 ナトリウム制限n(393 mg /日 [258—599], p=0·0002)、ヒドロクロロサイアザイド(434 mg per day [306—618], p=0·0003)ともに有意減少。
併用がもっとも大きい効果(305 mg/day [203—461], p<0 p="">

---

ヒドロクロロサイアザイドの低カリウム血症、耐糖能への影響、尿酸への影響をスペアするほどの価値があるのかは、まだ分からないが、塩分制限と加え、腎症への効果は認められる。

【糖代謝異常患者】利尿剤とスタチン：新規糖尿病発症と関連

糖代謝異常を有する対象者で、ベースラインでβ遮断剤、利尿剤、スタチン、カルシウム拮抗剤 naiveの患者(5640、6346、6146、6294)

新規糖尿病発症（全例で標準血糖値、血糖値増加例で12週後耐糖能検査）

周辺構造モデルで、因果効果を考察

カルシウム拮抗剤を中間対照と仮定した比較

結論は従来からのものと一致し、糖代謝異常対象者に対して、やはり利尿剤とスタチンは新規糖尿病発症リスク増加する。β遮断剤には、カルシウム拮抗剤に比較し、その影響は認めない。

Role of diuretics, β blockers, and statins in increasing the risk of diabetes in patients with impaired glucose tolerance: reanalysis of data from the NAVIGATOR study
BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f6745 (Published 9 December 2013)
Cite this as: BMJ 2013;347:f6745

フォローアップ期間中央値5年
エータ遮断剤開始　915（16.2％）、利尿剤　1316（20.7％）、スタチン　1353（22.0％）、CCB　1171(18.6%)

ベースライン特性・寄与要素に関わる時間補正後
利尿剤とスタチンは、両方、新規発症糖尿病と関連（ハザード比 1.23, 95% 信頼区間, 1.06 to 1.44、 1.32, 1.14 to 1.48)

β blockerと calcium channel blockerは新規発症糖尿病と関連せず　(1.10, 0.92 to 1.31　、0.95, 0.79 to 1.13)

---

より糖尿病リスクのある状態には、やはり、利尿剤・スタチン投与のリスクベネフィットの厳格な考察が必要であろう。



marginal structural model　：　周辺構造モデル

Marginal Structural Models and Causal Inference in Epidemiology

http://www.epiresearch.org/playlists/files/Robins_EPI_2000_11_550.pdf
観察研究データから因果律推定する、causal modelの一つで、経過時間中同時交絡要素や介在要素の存在下での時間依存的暴露でcausal effectを明確にするモデル

【RALES】スピロノラクトン：アフリカ系アメリカ人は高カリウム血症となりにくい ・・・ 日本で治験結果をそのまま適用しちゃまずい

アメリカの治験では、多くのアフリカ系アメリカ人(AA)が対象となっている。

アフリカ系アメリカ人は、低カリウム血症ことが多く、高カリウム血症とはなりにくい、これは人種間の糖質コルチコステロイド反応性違いによるものと思われる。

非アフリカ系の人はやはりスピロノラクトンの高カリウム血症などカリウム変化により以上に気を遣うべきだ。


Race Influences the Safety and Efficacy of Spironolactone in Severe Heart Failure
Orly Vardeny, Pharm, et. al.
for the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) Investigators

Circulation: Heart Failure. 2013; 6: 970-976

研究期間中のK濃度の推移

低カリウム血症（<3 .5="" 5.5="" p="">