2019年8月30日金曜日

重度治療抵抗喘息(STRA)児:肺内2型自然リンパ球とステロイド反応

全身性ステロイド投与でないと効果が乏しい重度治療抵抗喘息(STRA)症例

STRAでは、アドヒアランスや修正可能環境要因などによる難治性喘息と異なり、IL-17+ ILCsやTH17細胞増加は見られなかった。

逆に言えば、このIL-17+ ILCsやTH17細胞増加があれば、ICSなど徹底すれば良くなる症例って事?



severe therapy-resistant asthma (STRA)の子供は治療最大化してもコントロール不要で、ベーシックな治療導入困難なコントロールpoorなdifficult asthma(DA)も治療困難である。前者STRAでは最大量の治療・アドヒアランス・アレルゲン・喫煙暴露などの修正可能な要素補正など行っても尚持続的にコントロール不良で喘息児の2%程存在。後者のDAは最大処方治療にかかわらず維持療法遵守できてないためで修正要素が明確な症例。
これら2つは概念的に異なり、気道の分子学的phenotypeとして、ILCsの役割やDA例、STRA例でのその反応性は未だ不明であった。

STRAは単一の疾患群ではなく、その基礎的メカニズム不明。type 2 T-ヘルパー-介在疾患と従来考えられていたが、非-Th2メカニズムが特に重症例で関与が示唆されている。IL-33は小児STRAで増加、. ILCはlymphoid lineageとしてはrareなpopulationであり、主に粘膜表面に存在し、Th subtypeの機能のmirrorである。存在はアレルギー疾患を示唆し、喀痰・BAL中に重症喘息成人・小児で存在。さらにTh17経路は成人の、非-type-2重症喘息の関与として提案されている。IL-17は小児STRA末梢血単核球細胞(PBMCs)由来でステロイドでin vitro 刺激を受けるが、IL-17+ILCsとIL-17の重要性は不明。

最大量のステロイド治療に関わらず、肺内IL-33は増加しているので、downstream effector cell、type 2 ILCはステロイドに関わらず維持し、STRAの病態生理を介するのではないか、そして、difficult asthmaの方では低下するのではないかという仮説。


気道(誘発喀痰)と末梢血のCD4+ T細胞とILCsを比較


気道好酸球、type 2 Tヘルパー(Th2)細胞およびILC2は、DAおよび疾患対照と比較してSTRA患者で有意に高値だが、IL-17 +リンパ系細胞は類似していた。 ILC2およびTh2細胞は、筋肉内トリアムシノロン後のin vivoおよびステロイドでのin vitroで有意に減少した。




さらに、ステロイド抵抗性IL-17 +細胞および好酸球の持続性にもかかわらず、全身ステロイド投与後の喘息発作および症状は減少した。

小児のSTRAとDAには、気道の分子表現型が異なり、STRAはtype 2 T細胞の上昇を特徴としている。 維持的吸入ステロイドでは反応しないが、全身性コルチコステロイドで、持続的増加IL-17 +リンパ系細胞にかかわらず、症状制御の改善と機能的ILC2の減少をもたらす


Airway innate lymphoid cells (ILCs) and T-cells are steroid sensitive in vivo, after high-dose systemic steroids. Induced sputum frequency of ILCs (LinnegCD45+) and CD4+ T-cells (CD4+CD3+) expressing a,c) CRTH2 or b,d) interleukin (IL)-13. e) i) IL-13, ii) IL-4 and iii) IL-5 levels in sputum supernatant. n≥3. Mann–Whitney U-test. *: p<0 .05.="" span="">



気道 LinnegCD45+CRTH2+とLinnegCD45+IL-13+ ILCsのSTRA小児への関与をDAと比較し提示された、ステロイドのこれら細胞への効果はSTRAで見られた。
全身ステロイド後の typ 2 ILCsとT-細胞の減少は急性増悪減少と症状改善を示す

Pulmonary type-2 innate lymphoid cells in paediatric severe asthma: phenotype and response to steroids
Prasad Nagakumar, Franz Puttur, Lisa G. Gregory, Laura Denney, Louise Fleming, Andrew Bush, Clare M. Lloyd, Sejal Saglani
European Respiratory Journal 2019 54: 1801809;
DOI: 10.1183/13993003.01809-2018
https://erj.ersjournals.com/content/54/2/1801809



ビレーズトリエアロスフィア第3相:COPD中等度・重症急性増悪減少効果 vs ICS/LABA & LABA/LAMA

この薬品名、ビレーズトリ・エアロスフィアという区分でないとわかりにくい

KRONOS、ETHOSトライアルで 3剤配合吸入剤が、他の2剤配合吸入細工に比べ、肺機能改善効果、急性増悪改善効果を認めたということになった。

「Trelegy Ellipta」の日本語表記が「テリルジー」というのもわかりにくいが・・・

3剤併合吸入剤は、名前が難しい・・・



Breztri Aerosphere

アストラゼネカのCOPD治療配合剤ビレーズトリエアロスフィア、世界に先駆け日本で製造販売承認を取得
https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2019/2019061902.html

第3相 KRONOSトライアル:
AstraZeneca reports top-line Phase III KRONOS trial results for PT010 triple combination therapy in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/astrazeneca-reports-top-line-phase-iii-kronos-trial-results-for-pt010-triple-combination-therapy-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-26102018.html

Primary endpoints for the Europe/Canada statistical analysis approach were

  • FEV1 curve from 0–4 h (AUC ) for BGF MDI versus BFF MDI and BGF MDI versus BUD/FORM DPI over 24 weeks;
  •  0–4 change from baseline in morning pre-dose trough FEV1 for BGF MDI versus GFF MDI 
  • non-inferiority of BFF MDI versus BUD/FORM DPI (margin of –50 mL from lower bound of 95% CI) over 24 weeks


https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2018/2018013001.html





ETHOSトライアル:

Breztri Aerosphere (budesonide/glycopyrronium/formoterol fumarate 320/14.4/9.6mcg) の量で、Bevespi Aerosphere (glycopyrronium/formoterol fumarate 14.4/9.6mcg):LAMA/LABA 及び PT009 (budesonide/formoterol fumarate 320/9.6mcg):ICS/LABA比較し、中等度・重症急性増悪、有意減少



Breztri Aerosphere Phase III ETHOS trial met its primary endpoint in chronic obstructive pulmonary disease
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/breztri-aerosphere-phase-iii-ethos-trial-met-its-primary-endpoint-in-chronic-obstructive-pulmonary-disease-28082019.html



dual combination therapyと比べ、triple-combination therapyにおいて統計学的に有意な中等以上急性増悪減少効果を示した




研究デザイン:https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(19)30267-7/fulltext



FeNO、喀痰好酸球数、末梢血好酸球との関連性を知りたい







Trelegy Elliptaに関しては、IMPACT試験、FULFILトライアルなど


Lipson DA et al. Once-Daily Single Inhaler Triple Versus Dual Therapy in Patients with COPD. New England Journal of Medicine. 2018.

Lipson DA et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Resp Crit Care Med. 2017.



NSLT:間質性所見と肺癌

National Lung Cancer Trial (NSLT) からの解析

“間質性所見”の定義: evidence of reticular/reticulonodular opacities, honeycombing, fibrosis, or scarring were classified as having interstitial lung abnormalities. :網状/網状結節陰影、蜂巣肺、線維化、scarring



Interstitial Lung Abnormalities and Lung Cancer Risk in the National Lung Screening Trial
Stacey-Ann Whittaker Brown, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.06.041
CHEST  in Press
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(19)31448-5/pdf


LDCT 25,041名の一次解析中 20.2%間質性所見

間質性所見被験者の肺癌発生リスク IRR 1.61, 95% CI: 1.30-1.99
補正解析だと  IRR: 1.33, 95% CI: 1.07-1.65

肺癌特異的死亡率も同様にリスク比高い


同様所見が胸部レントゲン解析でも認められる





手持ちの呼吸器系洋書でもscarという表現多く使われ、lung cancer scarやCOPDなどの項目の気管支拡張周辺scarなどでも使われ、曖昧になりそうな表現である

:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4387425/



noteへ実験的移行

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