１型糖尿病：アミリン＋即効型インスリン“人工膵臓”：第２世代

1型糖尿病に関しては、GLP-1の有効性トライアルの報告もある

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  American Diabetes AssociationSource Reference: Dandona P, et al "Liraglutide as an Additional Treatment to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus–A 52-Week Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Clinical Trial" ADA 2018; Abstract 3-LB.

2重盲検46名のトライアル

そして、ケトアシドーシスが怖そうなsotagliflozin治療

American Diabetes AssociationSource Reference: Buse J, et al "212-OR - Fifty-Two-Week Efficacy and Safety of Sotagliflozin, a Dual SGLT1 and SGLT2 Inhibitor, as Adjunct Therapy to Insulin in Adults with Type 1 Diabetes (inTandem1)" ADA 2018; Abstract 212-OR.

安全性を示してはいるが・・・


そして、第2世代人工膵臓の話・・・
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CGMとインスリンポンプを組み合わせた“人工膵臓”
アミリンと即効型インスリンの2つのホルモンを組み合わせの人工膵臓により1型糖尿病の食後血糖を改善


Insulin-plus-Pramlintide Artificial Pancreas in Type 1 Diabetes—Randomized Controlled Trial
https://plan.core-apps.com/tristar_ada18/abstract/807d2f9885450670bb994661e3654056




12名の1型糖尿病で　以下比較
i) dual-hormone, rapid insulin and amylin (Pramlintide), artificial pancreas (DAP)
ii) regular insulin (Humulin R) and amylin artificial pancreas (R-DAP)
iii) rapid insulin-alone artificial pancreas (AP) 


インスリンとアミリンはbasal-bolus法にて同時投与、新しいどうよアルゴリズム、固定比率6μg/u、合剤疑似的

24時間に3回受診してもらい、3食及び夜食を摂ってもらう。
closed-loop研究に先立ち、アミリンを2週間東予市、basal比率とcarb比率を最適化する

Table 1. Comparisons between AP, DAP, and R-DAP (mean±SD)

Outcome	AP	DAP	R-DAP	P-value DAP vs. AP	P-value R-DAP vs. AP
Time spent between 3.9 and 10.0 mmol/L during 24-hour study period (%)	71 ± 19	85 ± 10	72 ± 16	0.03	0.86
Mean glucose level during 24-hour study period (mmol/L)	8.2 ± 1.3	7.4 ± 1.1	7.7 ± 0.8	0.07	0.38
Coefficient of variance during 24-hour study period (%)	34 ± 11	25 ± 6	35 ± 8	0.01	0.65
Time spent between 3.9 and 10.0 mmol/L during daytime period (%)	58 ± 26	78 ± 16	66 ± 21	0.02	0.58
Mean glucose level during daytime period (mmol/L)	9.1 ± 1.9	7.8 ± 1.5	8.4 ± 1.5	0.02	0.34
Time spent between 3.9 and 7.8 mmol/L during overnight period (%)	77 ± 20	71 ± 29	65 ± 19	0.47	0.16
Mean glucose level during overnight period (mmol/L)	6.6 ± 0.9	6.8 ± 0.9	6.6 ± 1.2	0.51	0.87

24時間研究にて、DAPではAPに比べ目標レンジ [3.9-10.0 mmol/L] 時間増加 72%→85%(p=0.03)
血糖変動(CV)減少 34% → 25%(P=0.01)するも、低血糖リスク増加せず　 (P=NS)

きびしい目標レンジ [3.9-7.8 mmol/L]到達比率は、DAP、APとも同様　77%, 71%, P=NS

中等度吐気　DAP 　2例  vs AP 0

日中・夜間においてAP比較のR-DAPのベネフィット相関認めず

速効インスリン＋アミリン固定比率によるdual-hormone人工膵臓システムは、インスリン単独第１世代に比較して血糖コントロール改善し血糖変動を減少

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https://www.prnewswire.com/news-releases/dual-hormone-artificial-pancreas-with-insulin-and-pramlintide-significantly-improves-glucose-levels-compared-to-insulin-only-artificial-pancreas-300671183.html

ついにまともな早期膵がんバイオマーカー出現？

といっても、単一じゃなく３つのマーカーくみあわせなのだが・・・尿中LYVE-1、REG1A、TFF1

膵管腺癌（PDAC)の非侵襲的バイオマーカーは現時点で現実的なもの存在しない。早期PDAC同定可能な尿検査による候補報告


Identification of a Three-Biomarker Panel in Urine for Early Detection of Pancreatic Adenocarcinoma
Tomasz P. Radon, et. al.
Clin Cancer Res August 1, 2015 21; 3512

 LYVE-1、　REG1A、　TFF1を候補バイオマーカーとして選別。

健康対照者　87、　PDAC　192の尿試料を検討比較

AUC/ROCの結果トレーニング試験（データの70％）で0.89 [95% 信頼区間 (CI), 0.84–0.94]、確認試験（データ30％）で0.92 (95% CI, 0.86–0.98)

PDAC　Stage　I-II　（n=71）の正常対照比較で、AUCは、トレーニング試験　0.90 (95% CI, 0.84–0.96) 、 確認試験　0.93 (95% CI, 0.84–1.00)

この候補バイオマーカーに血中CA19-9を加えると、AUCは　　 0.97 (95% CI, 0.94–0.99) から0.99 (95% CI, 0.97–1.00, P = 0.04)へ増加するが、健康対照尿と比較してStage I-IIA PDAC比較では改善せず

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もうひとつは、同じくPDACの組織内マーカーの予後因子

 GSK3β 発現は、膵管腺癌（PDAC)の予後と強い相関あり、Stage（T)、N因子、腫瘍マージン、CA-19-9と独立した因子である。



Glycogen Synthase Kinase 3β predicts survival in adenocarcinoma of the pancreas
Edgar Ben-Josef, et. al.
Clinical Cancer Research 
Published OnlineFirst August 3, 2015; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0789

進行膵臓がん：ab-paclitaxel・gemcitabine併用第３相治験にて改善効果

転移性膵臓がんへのab-paclitaxel （アルブミン結合パクリタキセル：アブラキサン）　＋ gemcitabine （ジェムザール）併用、第３相治験

ab-paclitaxel＋gemcibabine:431 vs gemcitabine 430の比較


Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine
Daniel D. Von Hoff, et. al.
N Engl. J. Med. October 16, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1304369

生存期間中央値は、８．５ヶ月　vs　６．７ヶ月
（ハザード比　0.72; 95% 信頼区間, 0.62 - 0.83; p < 0.001 )

１年後生存率　３５％ vs ２２％
２年後生存率　９％　vs　４％

無進行生存会館中央値比較は、　５．５ヶ月　vs　３．７ヶ月
（ハザード比　0.69； 95% CI, 0.58 - 0.82  ; p < 0.001)

独立判定者による奏功率は　２３％　vs　７％　（ P < 0.001)
grade 3 副作用再頻度イベントは、白血球減少で、　３８％　vs　２７％
疲労　１７％　vs　７％、神経障害　１７％　vs　１％

有熱性白血球減少は　３％　vs　１％

併用群では、grade 3以上の神経障害のgrade 1以下への改善期間中央値は２９日間

IgG4-Related Disease：IgG4関連疾患

IgG4関連疾患　スペクトラム



IgG4-Related Disease
John H. Stone, M.D., M.P.H., Yoh Zen, M.D., Ph.D., and Vikram Deshpande, M.D.
N Engl J Med 2012; 366:539-551February 9, 2012

• Mikulicz's syndrome (唾液、涙腺関連疾患）
• Kuttner's tumor (下顎腺腫瘍関連）
• Riedel thyroiditis
• Eosinophilic angiocentric fibrossi (眼窩・上気道関連）
• Multifocal fibrosclerosis (主に眼窩、甲状腺、後腹膜、縦隔、他組織・他臓器）
• Inflammatory pseudotumor (眼窩、肺、腎臓、他臓器）
• Mediastinal fibrosis
• Retroperitoneal fibrosis(Ormond's disease)
• Periaortitis and periarteritis
• Inflammatory aortic aneurysm
• Idiopathic hypcomplentemic tubulointerstitial nephritis with extensive tubulointerstitial deposits

 IgG4関連疾患は、"tumefactive lesion"(腫瘍様病変)を特徴とする、fibroinflammatory conditionとして認識されてきた。

IgG4-陽性形質細胞、 花筵状の錯綜構造を示す炎症巣（storiform fibrosis）、しばしば観察されるがすべてではない所見として血中IgG4濃度増加


2003年まで全身性疾患としては認識されてなかった。”自己免疫性膵炎”として膵外病変として認識された疾患。

2001年には血中IgG4増加とリンクされ、膵組織で、IgG4陽性形質細胞を大量に見いだし、2つの疾患に病理組織学的に分類 （Am J Surg Pathol. 2011 Jan;35(1):26-35.）
・　type 1：　IgG4-related disease
・　type 2：　type 1と臨床的オーバーラップはあるが、明確な病理的特徴を有する




IgG4-related disease は、バーチャルな全臓器疾患として記載；胆汁樹、唾液腺、眼窩後方組織、腎臓、肺、リンパ節、髄膜、大動脈、乳腺、前立腺、甲状腺、心外膜、皮膚臓器。

組織病理的特徴は、全器官横断的に類似。多臓器に同様の病理的特徴が存在するというのはサルコイドーシスとanalogous。