2022年5月19日木曜日

糖尿病:尿細管IL-1βによる塩感受性亢進

Tubular IL-1β Induces Salt Sensitivity in Diabetes by Activating Renal Macrophages

Luciana C. Veiras,  et al.

Circulation, Originally published16 May 2022

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.320239

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.121.320239


【背景】慢性的な腎臓の炎症は、食塩感受性高血圧を含むいくつかの高血圧の主要な促進因子であることが広く認識されている。糖尿病では、IL(インターロイキン)-6が上皮性ナトリウムチャネルの調節異常を介し食塩感受性を誘導する。しかし、この炎症過程の起源や、糖尿病における上皮ナトリウムチャネルの異常制御と食塩感受性をもたらす分子事象は、ほとんど分かっていない。

【方法と結果】糖尿病性腎臓病に伴う腎臓の炎症の分子的・細胞的要因と、これらの炎症成分がどのように相互作用してdb/dbマウスの食塩感受性を発達させるかを調べるために、in vitroとin vivoの両方のアプローチを用いた。34週齢のdb/dbマウスは、非糖尿病db/+マウスと比較して、尿細管におけるIL-1βのレベルが有意に高いことが示された。腎尿細管におけるIL-1βの特異的な抑制により、db/dbマウスの食塩感受性は抑制された。野生型マウスの尿細管上皮細胞は、高グルコース環境に曝されると、有意にIL-1βを放出する。尿細管上皮細胞と骨髄由来マクロファージの共培養により、尿細管上皮細胞由来のIL-1βがマクロファージの炎症性表現型へのpolarizationを促進し、IL-6の分泌をもたらすことが明らかになった。IL-1受容体1型ノックアウトマウスの骨髄を糖尿病db/dbマウスに移植したところ、野生型骨髄を移植したdb/dbマウスに比べ、耐塩性があり、腎炎症も少なく、上皮性ナトリウムチャンネルの発現や活性も低いことが示された。

【結論】腎尿細管上皮細胞由来のIL-1βは、腎マクロファージを炎症性表現型に偏向させ、腎IL-6の蓄積により食塩感受性を促進する。尿細管でのIL-1β合成が抑制された場合、あるいは免疫細胞がIL-1R1を欠損したdb/dbマウスでは、マクロファージの極性化が抑制され、食塩感受性高血圧が生じないことが示された。




SOOTHE:P2X3標的薬剤BLU-5937 味覚障害副作用少なく効果あり(第2相治験)

BLU-5937(BLU-5937 - BELLUS Health Inc.)

サンフランシスコ - 難治性の慢性咳の治療薬としていわゆるP2X3受容体を標的とする薬物は、SOOTHEと呼ばれる第II相試験で良好な有効性と比較的少数の有害作用を示した、と研究者はここで述べた - 結果は市場に出回っていないクラスの他の薬剤よりも良く見えた。英国マンチェスター大学のJaclyn Smith、MBChB、PhDによると、BLU-5937と呼ばれる新規薬物を1日2回50または200mgの用量で投与された患者は、4週間の治療後にプラセボ群よりもそれぞれ34.4%および34.2パーセントポイント(いずれもP≤0.005)増加した咳頻度の減少を経験した。

12.5mgの1日2回の投与は、プラセボと比較して21.1ポイントの減少をもたらし、統計的有意性には及ばなかった、とスミスはATSで報告


28日目の咳の頻度におけるベースラインからの絶対的な減少は以下の通りであった:

  • プラセボ: 28.0%
  • 12.5 ミリグラム: 43.2%
  • 50 ミリグラム: 52.8%
  • 200 ミリグラム: 52.6%

同様に重要なことに、BLU-5937を投与された186人の患者のうち、慢性的な咳で試験された他のP2X3アンタゴニストの見通しを暗くした副作用である、何らかの味覚障害を経験したのはわずか10人であった。SOOTHEでは、味覚の部分的または完全な喪失を経験した参加者はおらず、食品の味覚の変化のみを経験した。

Gefapixant(ゲーファピキサント:リフヌア)と呼ばれる別のP2X3アンタゴニストを用いた第III相試験では、参加者の約10%がある程度味覚を失い、別の20%が他のタイプの障害を経験した。その開発者であるMerck & Co.は、この薬のFDA承認を求めたが、今年初めに却下された。メルクは、安全性は問題ではないと述べたが、当局が製品の承認を拒否した理由は明らかにしなかった。これらの試験の有効性データは、SOOTHEの試験ほど印象的ではなく、咳の頻度の減少はプラセボを20%ポイント未満上回った。

さらに、適度な有効性を示し、味覚障害のやや低い割合を示す別のP2X3阻害剤であるeliapixantは、いくつかの試験参加者が中等度から重度の肝毒性を発症した後、今年2月に開発から撤退した。

https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ats/98782


noteへ実験的移行

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