新しいクラスの降圧剤:アルドステロン合成選択的阻害剤 Baxdrostat

Selective inhibition of aldosterone synthase、抵抗性高血圧の治療薬として長い間待ち望まれていた新しいクラスの薬剤を開発し、試験に成功した最初の例

このような薬の開発には、薬の標的であるアルドステロンを作る酵素と、必須ステロイドホルモンであるコルチゾールを作る別の酵素を一致させることが障害となっていた

Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension

Mason W. Freeman, M.D.,et al. for the BrigHTN Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213169

背景 アルドステロン合成酵素はアルドステロンの合成を制御しており、数十年にわたり高血圧治療の薬理学的標的となっている。コルチゾール合成はアルドステロン合成酵素と 93％の配列類似性を持つ別の酵素によって触媒されるため、アルドステロン合成酵素の選択的 阻害が不可欠であるが、その達成は困難である。前臨床試験および第1相試験において、バクストロスタットは100：1の酵素阻害選択性を示し、バクストロスタットはいくつかの用量で血漿アルドステロン濃度を低下させるが、コルチゾール濃度は低下させない。

方法 この多施設共同プラセボ対照試験では、血圧130/80mmHg以上の治療抵抗性高血圧症で、利尿剤を含む少なくとも3種類の降圧剤の安定投与を受けている患者を、バクストロスタット（0.5mg、1mg、2mg）1日1回12週間投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けた。主要評価項目は、プラセボ群と比較した各バクスドロスタット群のベースラインから12週目までの収縮期血圧の変化であった。

結果 合計248名の患者が試験を完了した。 

収縮期血圧の用量依存的な変化は、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ-20.3mmHg、-17.5mmHg、-12.1mmHg、-9.4mmHgが観察された。 

2-mg群とプラセボ群の収縮期血圧の変化の差は-11.0mmHg（95％信頼区間［CI］、-16.4～-5.5；P＜0.001）、1-mg群とプラセボ群のこの変化の差は-8.1mmHg（95％CI、-13.5～-2.8；P＜0.003） 

試験中に死亡はなく，治験責任医師によりバクストロスタットに起因するとされた重篤な有害事象はなく，副腎皮質機能不全の例もなかった． 

バクスドロスタットに関連した6.0mmol/L以上のカリウム値の上昇が2人の患者で発生したが、これらの上昇は、薬剤の中止と再投与の後に再発することはなかった。

結論 バクストロスタットを投与された治療抵抗性高血圧患者は、用量に関連した血圧の減少を示した。 (Funded by CinCor Pharma; BrigHTN ClinicalTrials.gov number, NCT04519658. opens in new tab.)

 

体重増加気味の成人：運動は脳とくに辺縁系のインスリン感受性保護的に働く

Exercise restores brain insulin sensitivity in sedentary adults who are overweight and obese. 

Kullmann, S., et al. (2022) 

JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.161498.

https://insight.jci.org/articles/view/161498

被験者：BMI　27.5〜45.5の21〜59歳の女性14名と男性7名。

8週間のモニター付き持久力トレーニングの前後で、機能的磁気共鳴画像法（MRI）を用いて、脳内のインスリン感受性測定

運動プログラムにより、脳内のインスリン作用が健康体重の人と同レベルまで改善。

運動介入により、特に空腹感や満腹感の感知、意欲や報酬、感情と運動行動の相互作用に関与する脳領域のインスリン刺激活性が向上

脳のインスリン感受性が改善されると、代謝に良い影響を与え、空腹感が減少し、不健康な内臓脂肪が減少

(A）運動介入前から介入後にかけて脳血流が増加した被殻のクラスターを示す画像。カラーマップはT値に対応する（P < 0.001表示補正なし）。(B-D）箱ひげ図は、インスリン点鼻前と後の右被殻の絶対脳血流の変化を示す（ΔCBF＝fMRI-2-fMRI-1）。(B）過体重および肥満者（n = 18、PFWE < 0.05）における8週間の運動介入前後。CとDは、比較群となる既発表のデータセットに基づく。運動介入を行わない8週間の前後、プラセボ経口摂取後（n = 19）（50）（C）、および健康体重（n = 17）および過体重/肥満（n = 17）の個人における1時点の断面図（13）（D）。プロット中，枠は第1，第3四分位値（25，75パーセンタイル），枠内の線は中央値，上下のひげは1.5×四分位範囲を示す。CBF、脳血流。*pfwe < 0.05 svc.

(A）画像は、運動介入前から介入後にかけて、デフォルトモードネットワークの前内側前頭前野（黄色の領域）への機能的結合が増加した右海馬のクラスター（青色）（PFWE < 0.05 SVC）。赤から黄色のカラーマップは、fMRI-1における群平均のデフォルトモードネットワークに対応する（t検定、PFWE < 0.05）。(B）箱ひげ図は、8週間の運動介入前後の右海馬と内側前頭前野の機能的結合性の変化（fMRI-2 - fMRI-1）を示す（n = 21; PFWE < 0.05）。(C）8週間の運動介入後の脳内インスリン作用の変化と認知機能との関連。y軸は運動介入前から介入後までのインスリン作用の変化（ΔFCpost-8week-ΔFCpre）、x軸はTMT B scoreを秒単位で表示したもの。

(A）y軸は、運動介入前から運動介入後までのインスリン経鼻剤に対する右被蓋血流量の変化（ΔCBFpost-8-week - ΔCBFpre）を表示する。x軸は、インスリン経鼻投与に対する空腹感評価の変化（ΔVASpost-8-week - ΔVASpre）を示す。(B）8週間の運動介入前と運動介入後における内臓脂肪組織のfold変化。(C）骨格筋線維の最大結合骨格筋ミトコンドリア呼吸の8週間の運動介入前から介入後までのfold変化。CBF, 脳血流; VAS, 視覚的アナログスケール。

ケトン食:急性炎症反応に有害だが、病原体除去には有益

ポートランド州立大学の研究者による新しい研究は、飽和脂肪のみを多く含む食事を食べると、マウスの免疫系を再プログラムし、感染と戦うことができるが、敗血症を含む全身性炎症状態の影響を受けやすくなるということを報告。ケトジェニックまたは「ケト」ダイエットは、減量やてんかん発作の制御に使用される人気のある高脂肪ダイエットです。この研究は、マウスが飽和脂肪を多く含むケトン食療法を食べると、免疫系に大きな影響を与える可能性があることを示している。炎症性サイトカインの存在は、パルミチン酸が炎症を引き起こすことによって免疫系に影響を与えている可能性があることを示唆していましたが、それよりも複雑で興味深い。オリーブオイルを含む多くの植物ベースの油に含まれる多価不飽和脂肪であるオレイン酸は、細胞内でストレス応答を開始し、敗血症を引き起こす過炎症反応に関与する可能性のある脂肪物質であるセラミドの合成をブロックする可能性がある。

解説：https://medicalxpress.com/news/2022-11-diet-high-saturated-fat-reprogram.html

Enriched dietary saturated fatty acids induce trained immunity via ceramide production that enhances severity of endotoxemia and clearance of infection

Amy L Seufert, et al.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

https://elifesciences.org/articles/76744　Oct 20, 2022　 https://doi.org/10.7554/eLife.76744

trained immunityとは、一次的な微生物または無菌刺激によって誘導される自然免疫記憶反応で、単球やマクロファージを二次的な病原性暴露に対して感作し、感染や炎症疾患に対する宿主応答を再プログラミングする。食餌性脂肪酸などの栄養成分は炎症刺激として働くことができるが、自然免疫記憶の文脈で一次刺激として働くことができるかどうかは不明である。

飽和脂肪酸（SFA）のみを濃縮した飼料（ケトジェニックダイエット：KD）を与えたマウスでは、食事によるマイクロバイオームや血糖の調節とは無関係に、全身性リポ多糖（LPS）に対する炎症反応が亢進し、死亡率が上昇することを見いだした。

KDが造血幹細胞（HSC）コンパートメントの組成を媒介し、KDを与えたマウスの骨髄由来のマクロファージは、ベースラインの炎症に変化はなかったが、二次炎症チャレンジに対する反応が亢進していることを見出した。リピドミクスにより、KDマウス血清中の遊離パルミチン酸（PA）およびPA関連脂質の増加が確認された。

生理的に適切な濃度のパルミチン酸で前処理すると、マクロファージが再プログラムされ、LPSによる二次的なチャレンジに対して高炎症性応答を引き起こすことを見出した。この反応はセラミドの合成に依存し、セラミド合成酵素阻害剤で処理すると可逆的であることがわかった。In vivoでは、全身性LPSに対する急性炎症反応の間、全身性PAが炎症と死亡率を増加させ、この表現型はPA曝露後7日間まで可逆的でないことを見いだした。

PA処理はエンドトキシン血症の結果には有害であるが、PA曝露はRag1-/-マウスのCandida albicansのクリアランスを促進することを見いだした。さらに、細胞内セラミドを減少させる一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸（OA）が、LPSで処理したマクロファージで示されたPA誘導性の高炎症反応を逆転させ、LPSエンドトキシン刺激の重症度と死亡率を減少させることを示し、SFA依存性の生体内での内毒素血症の重症化抑制の可塑性を強調した。

これらの結果は、食餌性SFA、特にPAが、急性炎症反応時には有害であるが、病原体の除去には有益な長寿命の自然免疫記憶の誘導に関与していることを示す初めてのデータである。